A perturbação do tique (TD) é uma perturbação psico-comportamental crónica comum na infância e pode ser classificada clinicamente em três tipos: perturbação transitória do tique, perturbação crónica do tique motor ou vocal (TC) e perturbação combinada do tique vocal e multi-motor (síndrome de Tourette (TS), da qual a TS é a mais típica. O TS é o mais típico. A causa e patogénese da TD em crianças ainda não é totalmente compreendida, mas a maioria dos estudiosos acredita que a doença pode ser o resultado de uma combinação de factores, incluindo factores genéticos, biológicos, psicológicos e ambientais, interagindo durante o crescimento e desenvolvimento das crianças. 1. factores genéticos Um grande número de estudos demonstrou que a TS é uma doença neuropsiquiátrica com uma predisposição genética óbvia. Acredita-se geralmente que a TS é herdada de uma forma autossómica incompleta, dominante ou poligénica, e é uma desordem genética com traços complexos controlados por múltiplos genes de microefeitos. É mais comum nos homens do que nas mulheres, com uma elevada taxa de epistasia masculina (quase 100%) e uma taxa mais baixa de epistasia feminina (70%). 1.1 Estudos familiares e de gémeos Estudos clínicos revelaram que o TS tem um padrão claro de “agregação” familiar. A prevalência de TS e CT entre parentes de TS de primeiro grau é 10%-100% e 7%-22% respectivamente, significativamente mais elevada do que na população em geral. A prevalência de outras perturbações psiquiátricas, tais como a perturbação obsessivo-compulsiva (TDAH) e a perturbação do défice de atenção e hiperactividade (TDAH) foi também significativamente mais elevada entre os familiares com TSD. Os resultados clínicos mostram que a maioria das pessoas com DT têm co-morbilidade com uma variedade de perturbações psiquiátricas, sendo que apenas 10-15% têm TS simples. Mais de 50% das TS têm co-morbilidade com perturbações psiquiátricas como o TOC e o TDAH, muito maior do que a população em geral, sugerindo que pode haver uma base genética comum entre as duas. Os estudos com gémeos monozigóticos revelaram que a taxa de concordância homozigótica para TS é de 75% a 9O%, atingindo 100% quando o diagnóstico é alargado a todas as formas de tiques, enquanto a taxa de concordância homozigótica para gémeos dizigóticos é de apenas 8% a 23%. 1.2 Estudos cromossómicos Recentemente, o Tic Disorders International Consortium of Genetics (TSAICG) realizou uma grande amostra de análise da ligação genética TS com 238 famílias nucleares, 18 famílias eram um multiplex, e 2040 indivíduos. Os resultados constataram que os cromossomas 2p23.2, 1p, 3p, 5p e 6p estavam ligados através de múltiplas gerações, tendo cada família um sinal de ligação positiva no cromossoma 2. Outro estudo encontrou heterogeneidade genética nos cromossomas 2p, 4q34-35, 5q-35, 7q22-q31, 8q13-q22, l1q23, 13q3l, 17q25, e l8q22 em crianças com TS. Embora a análise da ligação genética tenha identificado algumas regiões cromossómicas ligadas à TS e a algumas aberrações cromossómicas, ainda falta investigar mais aprofundadamente a falta de duplicação entre estas ligações e a possível associação de genes de susceptibilidade com a TS nestas regiões. Muitos genes relacionados com a dopamina e os sistemas 5-hidroxitriptriptaminérgicos têm sido candidatos à TD, tais como a família de receptores de dopamina (DRD1-DRD5), a proteína transportadora de dopamina (DAT), os genes noradrenérgicos (ADRA2a, ADRA2C), a proteína transportadora de norepinefrina ( NET), tirosina-β-hidroxilase, catecol-O-metiltransferase (COMT), monoamina oxidase (MAO), dopamina-β-hidroxilase, e família de receptores de 5-hidroxitriptamina. Estudos demonstraram que os polimorfismos no DRD4 e MAOA podem aumentar o risco de TS, e que os polimorfismos Dde I no gene DAT e os polimorfismos no receptor de 5-hidroxitriptamina HTR2C (C-759T, G-697C) estão associados ao TS. Recentemente, a proteína 3 associada ao SAP90/PSD95 (SAPAP3/DLGAP3), uma proteína de ligação pós-ganglionar, tem sido relatada como sendo significativamente altamente expressa em gânglios glutamato-ganglionares estriados e é considerada como um novo gene candidato à TS. Os genes do membro da família de proteínas SLIT e NTRK 1 (SLITRKI) no cromossoma 13 foram reportados como possíveis genes causadores de TS e foram agora excluídos. Não foram encontrados resultados positivos para outros genes candidatos a neurotransmissores. Além disso, estudos de alguns genes relacionados com o desenvolvimento neurológico, tais como o factor neurotrófico derivado do cérebro, a proteína do tipo peptidase-2 mitocondrial, e a família genética das neuroliginas não encontraram uma associação com a TS. Embora tenham sido feitos alguns progressos nos estudos genéticos de TD, o modo de herança de TD ainda não está claro e não existe um gene causal claro, pelo que é necessária mais investigação. 2, factores neurobioquímicos O desenvolvimento da desordem de carraças pode envolver vários sistemas neurais e diferentes neurotransmissores, incluindo dopaminérgicos centrais, noradrenérgicos, 5-hidroxitriptaminérgicos, ¡-aminobutíricos, sistemas de ácido opiáceos, etc. Se uma ou algumas ligações nestas redes neurais ficarem danificadas, o equilíbrio dos neurotransmissores é perturbado, e ocorre uma disfunção neurológica. 2.1, Dopamina Central (DA) Muitos estudos sugerem que a disfunção do sistema DA cortical nos gânglios basais e no sistema límbico do cérebro pode ser a principal patogénese da TS. Tem sido sugerido que a doença se deve a uma excessiva actividade striatal DA ou hipersensibilidade pós-sináptica do receptor DA. Verificou-se que a quantidade do principal metabolito DA, ácido homovanílico (HAV), é reduzida no líquido cefalorraquidiano de crianças com TS, e que os antagonistas DA haloperidol e permetrina podem suprimir os tremores; enquanto as drogas que aumentam a actividade central da DA, tais como ritalina, anfetamina e cocaína, podem agravar os sintomas de tremores, sugerindo que os tremores podem estar relacionados com anormalidades no sistema DA. Alguns estudiosos descobriram que os pacientes com TS têm taxas de ligação DA mais baixas no córtex motor, giro cingulado anterior e tálamo dorsomedial do que os controlos normais. Verificou-se que a proteína transportadora de monoamina 2, que tem a função de transportar DA no cérebro das crianças com TS, tem um sinal anormalmente melhorado no estriato, o que fornece fortes provas para a teoria da disfunção DA na TS. No entanto, alguns casos clínicos de TS não respondem aos antipsicóticos, enquanto os estimulantes centrais melhoram os sintomas, desafiando a teoria da hiperactividade do sistema DA central da causa da TD. 2.2 A hiperfunção do sistema adrenérgico noradrenérgico (NE) também desempenha um papel importante na patogénese da TS. Verificou-se clinicamente que os agonistas receptores de NE colistina e guanfacina aliviam os sintomas de TS, e estes medicamentos reduzem a libertação central de NE enquanto diminuem a actividade do sistema dopaminérgico. Verificou-se que os sintomas de carraças pioram em situações stressantes e que os níveis de 3-metilamino-4-hidroxifenilglicol (MHPG), um metabolito de NE, estão aumentados no líquido cefalorraquidiano, e que a anilina imipramina, uma droga que reduz o NE central, melhora os sintomas de carraças. 2.3. 5-Hidroxitriptamina (5-HT) Tem sido sugerido que a hipofunção da 5-HT está também associada ao TS. A patogénese do TOC está relacionada com a hipofunção do sistema 5-hidroxitriptriptaminérgico, e a TS é frequentemente co-mórbida com o TOC, pelo que se assume que a patogénese da TS e do TOC é semelhante. Além disso, também foi relatado que a patogénese da TD está relacionada com a disfunção do ácido g-aminobutírico (GABA), enkefalinas, aminoácidos excitatórios e hormonas sexuais. 3. factores neuroanatómicos Nos últimos anos, com a ajuda de métodos de imagem avançados, muitos estudos descobriram que muitas crianças com DT têm defeitos de desenvolvimento e anomalias anatómicas no sistema nervoso central, com lesões principalmente nos gânglios basais, no córtex frontal e no sistema límbico. 3.1 Anormalidades anatómicas Muitas crianças com TD apresentam anomalias dos gânglios basais. As lesões dos gânglios basais podem contribuir para a patogénese da TD e podem também ser a base patológica e anatómica para o desenvolvimento de muitas outras perturbações psiquiátricas, tais como o TOC e o TDAH. A estimulação eléctrica do tecido cerebral profundo, como o tálamo e o pálido em crianças com TS demonstrou ter algum efeito terapêutico, sugerindo a presença de lesões dos gânglios basais. Estudos de ressonância magnética (MR) mostraram uma diminuição do tamanho do núcleo caudado e do pálido em crianças com TS, um aumento do número total de neurónios no pálido mas uma diminuição do número de neurónios fora do pálido e no núcleo caudado, e uma diminuição do número de neurónios positivos para proteína de ligação microclara no pálido. Plessen et al. descobriram que as crianças com TS tinham menores volumes cerebrais totais do que as crianças normais, corticais pré-frontais e parietais relativamente mais pequenas, e maior assimetria (esquerda>direita) na porção de matéria cinzenta normal dos lóbulos frontais, com um aumento da componente de matéria branca no lóbulo frontal direito e menor volume de matéria branca no lóbulo frontal esquerdo profundo. Miller et al. encontraram anomalias no corpo caloso, hipocampo e tálamo em crianças com TS. 3.2 Anormalidades funcionais Estudos de imagem funcionais mostraram uma redução da actividade neuronal basal dos gânglios e um aumento da actividade pré-frontal, parietal e do lóbulo temporal na TS. As tomografias por emissão de positrões (PET) mostraram taxas significativamente mais elevadas de metabolismo da glucose nos gânglios basais bilaterais, no córtex frontal e nos lobos temporais em pacientes com TS em comparação com o grupo normal. Um estudo utilizando SPECT descobriu que os valores de perfusão do sangue cerebral no núcleo caudado esquerdo, giro cingulado, cerebelo direito e áreas pré-frontais dorsolaterais esquerdas eram significativamente mais baixos em crianças com TS do que nos controlos, e que a gravidade dos sintomas de contracção vocal estava positivamente correlacionada com o fluxo sanguíneo nas áreas cerebelo médio, dorsolateral direito pré-frontal e dorsolateral esquerdo pré-frontal. Marsh et al. mostraram que a actividade do córtex pré-frontal ventral, médio diminuiu gradualmente, a actividade funcional do córtex pré-frontal inferior direito aumentou gradualmente e a actividade do córtex pré-frontal inferior direito aumentou gradualmente com a idade em controlos normais, mas este padrão não foi encontrado no grupo de doentes com TS. o desempenho mais fraco na tarefa Stroop em crianças com TS foi associado a um desempenho mais fraco nas áreas estribais frontais (incluindo o córtex pré-frontal inferior, giro frontal médio, dorsal O desempenho mais fraco das crianças com TS na tarefa Stroop foi associado ao aumento da actividade nas áreas estribais frontais (incluindo o córtex pré-frontal inferior, giro frontal médio, córtex pré-frontal dorsal, núcleo accumbens e tálamo). Utilizando as imagens de difusão tensorial (DTI), Li Xuli et al. encontraram fracções de anisotropia reduzidas (FA) no pálido esquerdo e tálamo bilateral, e aumentaram os coeficientes de difusão aparente (ADC) no núcleo caudado, núcleo acumbente e tálamo bilateralmente em crianças com TS, sugerindo que existem anormalidades microestruturais nos gânglios basais das crianças com TS, que se correlacionam com a gravidade dos sintomas em pacientes com TS. Os resultados deste estudo não são inteiramente consistentes, uma vez que os métodos de estudo não são idênticos entre os estudiosos. No entanto, os actuais estudos neuroanatómicos e funcionais de TD sugerem que a patogénese da TS está associada a anomalias nos gânglios basais e no córtex pré-frontal, com lesões centradas nos gânglios basais e anomalias na estrutura e função do circuito cortico-basal-ganglia-talamo-cortical (CSTC). Alguns estudiosos acreditam que as anomalias comportamentais-motoras do TS estão relacionadas com perturbações da via amígdala-estriatal, e que as vocalizações involuntárias podem estar relacionadas com descargas irregulares no giro cingulado, nos gânglios basais e no tronco cerebral. 4, factores psicossociais Nos últimos anos, a relação entre os factores psicossociais e a DT tem recebido uma atenção crescente, e os factores psicossociais desempenham um papel importante no desenvolvimento da DT. 4.1 Os estudos sobre factores de personalidade revelaram que as crianças com DT têm vários graus de anomalias de personalidade, na sua maioria dos tipos de personalidade evitadora e impulsiva, e uma elevada incidência de problemas de comportamento. O inquérito Eysenck Personality Inventory (EPQ) mostra que as crianças com TD têm altas pontuações de neurotismo e psicótico T e baixas pontuações de mascaramento T, indicando que as crianças com TD têm pouco auto-controlo, irritabilidade, ansiedade, depressão e baixa maturidade psicológica. Tendem a reagir exageradamente a estímulos externos e são propensos a fazer coisas arriscadas e inovadoras. As características de personalidade, como mediadores de morbilidade, podem ter um papel no aparecimento da TD e podem ser factores de risco para o seu desenvolvimento. 4.2, estado emocional As pessoas descobriram que o trauma (familiar, social), stress mental excessivo (por exemplo, pressão académica, tarefas de trabalho, etc.), mudanças de humor, fadiga e excitação (por exemplo, actividade física extenuante, longas horas de jogos de computador ou de ver televisão, etc.), e medo excessivo podem desencadear ou agravar os tiques. 4.3 Eventos da vida Alguns estudos têm demonstrado que a presença de outros em redor, recebendo educação, e as conversas relacionadas com tiques têm todos um impacto no desempenho da TD. Entre as diferentes actividades educacionais, os tiques ocorrem com maior frequência durante as tarefas em sala de aula, com menor frequência durante as actividades laboratoriais, e com maior frequência quando se lêem materiais simples do que quando se lêem materiais complexos. os doentes com DT também respondem de forma diferente ao ambiente da linguagem externa, e a frequência dos sintomas vocais aumenta quando os doentes com DT são expostos a conversas relacionadas com a DT. 4.4. ambiente familiar Nos últimos anos, as investigações descobriram que a ocorrência de TD está também associada a um ambiente pobre. 1. ambiente familiar pobre, como desarmonia, conflito, baixa recreação, baixa intimidade, baixa comunicação emocional, divórcio parental, morte de familiares, etc. 2. educação familiar pobre, como excesso de disciplina, picuinhas excessivas, dureza, rejeição elevada, muita negatividade, interferência excessiva e exigências que excedem os níveis reais, etc. 3. ambiente escolar pobre Os sintomas dos tiques podem por vezes ser exacerbados por exames e perguntas em sala de aula, tais como professores demasiado exigentes e rigorosos, ridicularização por colegas de turma, e discussões com colegas de turma. O mecanismo exacto do papel dos factores psicossociais e ambientais na DT não é claro. Pode causar tiques ao afectar os sistemas neuroquímico e neuroendócrino, aumentando o nível de hormonas relacionadas com o stress no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e no líquido céfalo-raquidiano, e aumentando a excitabilidade do córtex motor. 5, factores neuroimunes Nos últimos anos, tem havido um número crescente de estudos sobre a relação entre factores imunitários e TS, e tem sido relatado que cerca de 20% a 35% do início da TD está relacionado com danos auto-imunes após a infecção, dos quais cerca de l0% está relacionado com a infecção por estreptococos beta-hemolíticos (GABHS) do Grupo A. Foi relatada infecção estreptocócica que causa perturbações neuropsiquiátricas autoimunes (PANDAS) associadas, que podem estar associadas a disfunção neurológica central mediada por anticorpos anti-neuronais, e é considerada um subtipo distinto de TD. Verificou-se que crianças com TD aumentaram significativamente os títulos de anticorpos anti-estreptocócicos Ml2 e M19 nos seus soros, e que a proteína M estreptocócica, um importante factor de virulência no GABHS, pode cruzar imunologicamente com determinantes antigénicos do tecido humano, incluindo tecido cerebral, resultando num aumento da actividade da tirosina hidroxilase e num aumento da libertação de dopamina das sinapses neuronais. Verificou-se que os anticorpos anti-estreptocócicos e anti-gânglios basais (ABGA) estão elevados nos soros de doentes com TS, e se este soro for administrado à extremidade ventral do estriato de ratos experimentais, há um aumento significativo do estereótipo oral nos ratos, sugerindo ainda uma correlação entre TS e disfunção do sistema imunitário. Contudo, quase todas as pessoas têm um historial de infecção por GABHS, mas mais de 95% não desenvolvem sintomas de contracção, sugerindo que existe também um factor predisponente na patogénese da TD no próprio hospedeiro. Foi descoberto que a disfunção imunitária celular também pode estar associada a uma predisposição para o TD em algumas crianças, com uma diminuição significativa das células CD4+, rácio CD4+/CD8+ e células NK positivas, um aumento significativo das células CD8+ e uma diminuição das células NK em crianças com TD em comparação com os controlos normais, sugerindo uma disfunção imunitária baseada na disfunção imunitária celular em crianças com TD. Isto sugere ainda que a infecção e a disfunção imunitária podem ser factores influentes no desenvolvimento da TD. Estudos clínicos descobriram que os pacientes com infecções frequentes das vias respiratórias superiores, dores de garganta e amigdalite crónica são propensos a contrair-se, e as crianças com TD têm frequentemente um historial de infecções bacterianas ou virais 4-6 semanas antes do início da doença. Também tem sido relatado que espiroquetas, micoplasma, Helicobacter pylori, citomegalovírus, herpesvírus e infecções por VIH podem causar TS. A relação entre factores infecciosos e contracções não é clara. É possível que vários agentes patogénicos causem danos às estruturas neurais correspondentes (por exemplo, gânglios basais e CSTC) através de ataque directo ou reacções intermunicipais, causando assim contracções. 6. outros factores 6.1. anormalidades perinatais Os estudos descobriram que existem mais anormalidades perinatais em pacientes com DT, pelo que se pensa que os factores perinatais podem também estar envolvidos no desenvolvimento da DT. Por exemplo, prematuridade, nascimentos de gémeos, reacções graves nos primeiros três meses de gravidez, factores maternos (mau humor, tabagismo, consumo de álcool, consumo de café, exposição a campos magnéticos de muito baixa frequência, etc.), doenças fetais ou neonatais (asfixia intra-uterina, infecção intra-uterina, enrolamento do cordão umbilical, asfixia neonatal, baixo peso à nascença, encefalopatia hipóxico-isquémica neonatal e hemorragia intracraniana, etc.), estes factores tendem a conduzir a danos cerebrais fetais ou neonatais e são factores de risco para o desenvolvimento de TD factores. 6.2 Dieta O início e a exacerbação da TS foi também clinicamente considerado como estando relacionado com a dieta. Existe uma correlação positiva entre o consumo de alimentos contendo cafeína, açúcar refinado e edulcorantes e o agravamento do TD. Tem sido relatado que o consumo de corantes, aditivos e bebidas pode também agravar os sintomas de carraças, e é possível que alguns dos ingredientes destes alimentos, quando digeridos e absorvidos, possam interagir com os sistemas dopaminérgico e 5-hidroxitriptaminérgico, levando a um desequilíbrio no equilíbrio dos neurotransmissores no cérebro. O consumo frequente de fast food e de alimentos inchados ocidentais também tem sido relatado como estando associado a sintomas de tic, e pode estar relacionado com os elevados níveis de chumbo nestes alimentos. Contudo, acredita-se geralmente que os factores dietéticos desempenham um papel menor na etiologia da TD, mas têm alguma influência na severidade dos tiques. 6.3 Medicamentos Foi relatada a aplicação a longo prazo, em doses elevadas, de drogas antipsicóticas ou estimulantes centrais para causar TD, incluindo clozapina, estimulantes (Ritalina, anfetaminas, pemolina), drogas anti-epilépticas (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina), etc. Também foi relatado o uso de andrógenos, aminofilina, cocaína, morfina, etc., para causar contracções. Vários tipos de envenenamento (por exemplo, envenenamento por vespas, envenenamento por tributo, envenenamento por monóxido de carbono, etc.) também podem causar contracções. 6.4. outras crianças com TD têm uma taxa de anormalidade EEG de 12,5% a 66% e uma taxa de anormalidade AEEG de até 50%, na sua maioria com manifestações não específicas. Muitas crianças com DT têm um historial de convulsões febris, traumatismo craniano ou lesão da coluna cervical. Níveis elevados de chumbo no sangue e deficiência de zinco ou ferro também foram relatados como sendo associados ao TD.