Alguns factores ambientais têm um papel claro no desencadeamento de doenças auto-imunes. Por exemplo, a procainamida pode causar a síndrome do lúpus em indivíduos geneticamente susceptíveis, e quando o medicamento é descontinuado, os sintomas desaparecem. Algumas outras doenças auto-imunes induzidas por medicamentos incluem anemia hemolítica e púrpura trombocitopénica. A investigação sobre o papel dos metais nas doenças auto-imunes tem sido conduzida principalmente em laboratório e em animais. Tipicamente, os metais inibem a proliferação e activação das células imunitárias, embora existam excepções, tais como mercúrio, ouro e prata, que induzem a proliferação de linfócitos e respostas auto-imunes. A síndrome do lúpus ocorre em ratos que são geneticamente susceptíveis à administração de mercúrio, ouro ou prata. No entanto, os mecanismos da doença auto-imune que ocorrem após a exposição a diferentes metais são diferentes. É possível que a resposta imunitária anormal seja devida a uma deficiência de uma substância. Por exemplo, a deficiência de selénio foi associada à tiroidite auto-imune e à cardiomiopatia, e quando alguns pacientes foram suplementados com selénio houve uma melhoria dos sintomas. Alguns estudos epidemiológicos sugerem que certos factores estão associados à doença, tais como iodo e tiroidite dietética, sílica e escleroderma e lúpus eritematoso. Os bifenilos policlorados têm sido associados ao escleroderma e ao lúpus eritematoso. No entanto, há poucas provas de tricloroetileno. Outros, tais como dioxinas, pesticidas e estrogénios, ainda necessitam de mais provas. Outros, como a luz UV e infecções são também importantes factores causais.