A patogénese dos adenomas da hipófise tem sido discutida há muito tempo de duas formas diferentes: (1) defeitos na própria glândula hipófise e (2) disfunção hipotalâmica. No primeiro caso, as células da hipófise são hiperfuncionais e formam adenomas puramente em resultado de factores locais, esperando-se que a remoção precoce dos microadenomas conduza à cura. No segundo caso, os adenomas hipofisários formam-se devido a lesões hipofisárias desencadeadas por disfunção hipotalâmica, pelo que os adenomas hipofisários são apenas uma fase da disfunção endócrina no hipotálamo. Portanto, a ressecção de adenomas hipofisários só pode tratar os sintomas, mas não a causa raiz, e deve ser complementada com radioterapia ou tratamento medicamentoso no hipotálamo após a cirurgia, e é fácil de recorrer. A natureza clonal dos tumores hipofisários tem sido debatida há muito tempo. Os tumores monoclonais são causados por mutações no núcleo de uma única célula, resultando na inativação do oncogene ou do gene supressor de tumores (tumo r suppso rgene). Os tumores policlonais, por outro lado, resultam de estímulos exógenos (factores de crescimento, prohormonas hipotalâmicas, etc.) que levam à proliferação de um grupo de células. Nos últimos anos, o rápido progresso da biologia molecular, da biologia celular, da genética, da imunologia e de outras disciplinas promoveu o rápido desenvolvimento da endocrinologia, estão a surgir novos conceitos, foram actualizados conceitos antigos e a patogénese dos adenomas da hipófise tem sido gradualmente elucidada. O papel da mutação genética no desenvolvimento de adenomas hipofisários Mutação de proto-oncogene e adenomas hipofisários: mutação do gene GsA A família da proteína G é um grupo de proteínas de ligação ao trifosfato de guanosina (GTP), que é um elo importante na transmissão de informações do recetor para o efetor. São conhecidas mais de 30 proteínas G que formam uma superfamília. De acordo com a sua massa molecular relativa (M r), são classificadas em dois grupos principais: grandes proteínas G [M r] e grandes proteínas G [M r]. As grandes proteínas G [M r (80-90) × 103 ] são heterotrímeros compostos por subunidades A, B e C e estão estreitamente relacionadas com a transmissão de informações hormonais. As pequenas proteínas G [M r (20-25) × 103] são apenas uma cadeia polipeptídica, equivalente à subunidade A das grandes proteínas G, e são geralmente referidas como grandes proteínas G heterotriméricas. As proteínas G podem ser classificadas em quatro grupos de acordo com a subunidade A, Gs, Gi, Gq e G12, das quais as proteínas G excitatórias (proteínas G estimulantes (ácido estimulocíclico), GsA) estão intimamente relacionadas com o efector da adenilato ciclase (adenilato ciclase, ACA), que está acoplado às proteínas G. A proteína G excitatória (st im u lato ryGA, GsA) exerce um efeito excitatório no seu efector acoplado, a adenilato ciclase (AC), enquanto a proteína G inibitória (inh ib ito2ry GA, GiA) exerce um efeito inibitório na AC. Foram clonados os cDNAs de 21 subunidades A, incluindo GsA e GiA. As proteínas G são activas quando ligadas ao GTP e inactivas quando o GTP é hidrolisado em GDP. Em alguns tumores endócrinos, as mutações nas proteínas G, em que a gsA mutante inibe a hidrólise do GTP, conduzem a uma ativação persistente da subunidade GsA. Por exemplo, em cerca de 40% das células tumorais dos adenomas da hormona de crescimento (GH) da hipófise, as mutações no gene gsA estão presentes na posição 201 A rg, que muda de CGT (A rg) para TGT (Cys) ou de CGT(A rg) para CA T (H is), seguida da posição 227 Glu, que muda de Glu para A rg ou de Glu para Leu. rg é necessária para a atividade da GTPase. Por conseguinte, a mutação de A rg na posição 201 de GsA fará com que GsA perca a sua atividade de GTPase e mantenha a proteína G no estado ativado (GsAGTP), o que activará AC e aumentará o conteúdo de cAM P das células tumorais, fazendo com que as células tumorais segreguem uma grande quantidade de GH através da via cAM P ö P KA (a secreção de GH é dependente de cAM P) e promovam a sua proliferação celular. Até à data, embora não seja certo que as mutações na gsA possam causar adenomas da hipófise, foi indiretamente demonstrado em modelos animais transgénicos que a ativação persistente da GsA pode desempenhar um papel importante na patogénese dos adenomas da hipófise. Embora as mutações na gsA desempenhem um papel importante na patogénese dos adenomas da GH e a sua taxa de mutação seja elevada, a incidência nos adenomas da PRL hipofisária, nos adenomas da ACTH e nos adenomas da TSH é muito baixa. Isto pode dever-se ao facto de as hormonas libertadoras hipotalâmicas que regulam a secreção destas hormonas não actuarem através da GsA, mas sim através de outros tipos de proteínas G. Por exemplo, a LHRH actua através da proteína Gq11 e a TRH actua através da via GqöPKC. As mutações no gene GsA que ocorrem precocemente no desenvolvimento resultam na síndrome M cCune2A lb right t, que está associada a uma variedade de tecidos, tais como displasias osteofibrosas múltiplas, puberdade precoce autoimune, cromossoma café-au-lait, nódulos auto-imunes da tiroide ou das supra-renais e uma predisposição para desenvolver adenomas hipofisários de GH. Adenomas de GH da glândula pituitária. Se a mutação g sA ocorrer tardiamente no desenvolvimento, afecta apenas alguns tecidos, como a tiroide ou os nódulos hipofisários.1 1.2 R como oncogene Ras é também uma GTPase. Existem três proto-oncogenes ras homólogos, H2ras, K2ras e N2ras, conhecidos como proteínas monoméricas P21ras, que pertencem à família das pequenas proteínas G e têm atividade de GTPase. Mutações missense em dois locais específicos 12ö13 e 61 do gene ras transformaram-no num oncogene. Esta mutação é frequente em certos carcinomas, como por exemplo em 30% dos tumores da tiroide. No entanto, até à data, é rara nos adenomas hipofisários e só pode ser utilizada como marcador biológico para tumores hipofisários altamente agressivos4 ]. Gene transformador do tumor da hipófise (p itu itary tumo r2t ran sfo rm inggene (p ttg ) Este gene é constituído por 199 aminoácidos e é um gene transformador de tumores que induz a formação de tumores. Foi descoberto pela primeira vez por Pei e Melm ed em 1997. No entanto, o p ttg não é expresso na glândula pituitária normal. Pensa-se atualmente que o p ttg é um marcador biológico da agressividade dos adenomas hipofisários. Recentemente, foi clonado outro gene da família p ttg, o p ttg 2, a partir de tecidos de adenoma da hipófise, e a sua função ainda não foi elucidada.1,2 Oncogenes e adenomas da hipófise Os oncogenes são um dos mecanismos de proteção mais importantes contra a tumorigénese, e a sua bioatividade intacta é eficaz na prevenção da tumorigénese. Gene do adenoma endócrino múltiplo de tipo 1 (m u lt ip le endocrineneop lasia2É ,m en2É ) Este é o gene de uma doença autossómica dominante. Os doentes desenvolvem simultaneamente tumores endócrinos das paratiróides, da pituitária anterior, das células das ilhotas pancreáticas, bem como da tiroide e das glândulas supra-renais. Descobriu-se recentemente que o gene m en2É está localizado no braço longo do cromossoma 11, região 13 (11q13). Cerca de 20% dos adenomas hipofisários esporádicos apresentam uma deleção em heterozigotia na região 11q13, o que sugere que a inativação do oncogene na região 11q13 pode ser responsável pelo desenvolvimento de tumores endócrinos hereditários e esporádicos associados ao m en2É. Em 1997, Chandrasekharappa et al. clonaram o gene m en2É, que foi designado gene m en in. O gene m en in foi descrito como sendo o fator iniciador da maioria dos adenomas hipofisários de origem monoclonal. O gene do retinoblastoma (ret inob lastom a, rb) O gene R b é uma importante proteína reguladora do ciclo celular. A inativação dos dois alelos de rb no cromossoma 13q14 produz tumores RB. Estudos imuno-histoquímicos revelaram uma expressão significativa da proteína Rb nos adenomas ACTH benignos, mas não nos adenomas ACTH malignos e nas suas metástases, o que sugere que o gene rb pode desempenhar um papel importante na transição dos adenomas ACTH hipofisários benignos para os malignos. Gene do fator de ligação à purina (nm 23) Nos adenomas hipofisários invasivos, a expressão da isoforma H2 do gene nm 23 está acentuadamente reduzida e está associada à infiltração do tumor no seio cavernoso, o que sugere que o gene pode ser outro oncogene implicado na tumorigénese hipofisária. 1.3 Inibidor da cinesina dependente da ciclina (CDK) O oncogene p 16 CDK (cyclin2dependen t k k) é um oncogene que se exprime no ciclo celular da hipófise e na metástase dos adenomas de ACTH. O complexo quinase dependente da ciclina2 (CDK) desempenha um papel fundamental na regulação do ciclo celular. p 16 é um repressor específico da CDK4. p 16 está localizado no cromossoma humano 9p 21 e é constituído por três exões e dois intrões. A proteína p 16, o produto funcional do gene p 16, compete com a ciclina na ligação à CDK4, impedindo a fosforilação da proteína Rb. O produto funcional do gene p 16, a proteína P16, compete com a ciclina na ligação à CDK4 e impede a fosforilação da proteína Rb, impedindo assim que a célula entre na fase S a partir da fase G1 e inibindo o crescimento da célula. Existem muitos mecanismos que levam à perda do produto funcional do gene p 16, como a deleção, a mutação, a metilação e as variações na regulação transcricional e translacional do gene p 16. Quando o oncogene p16 é metilado, não pode sintetizar a oncoproteína e exercer efeitos oncogénicos através da transcrição e tradução normais, e as células podem sofrer uma proliferação monoclonal e formar tumores. O adenoma da hipófise é um tumor comum de origem monoclonal. Nos últimos anos, foi provado que a incidência de metilação da ilha CPG do gene p 16 em adenomas hipofisários é tão alta quanto 70% ～ 80%, sugerindo que a inativação da metilação do gene p 16 desempenha um papel importante no desenvolvimento de adenomas hipofisários. Oncogene p 27 P 27 é outro inibidor de CDK, que pode inibir a progressão do ciclo celular, mas nenhuma mutação do gene p 27 foi encontrada em adenomas hipofisários até agora. Factores de transcrição e adenomas hipofisários Os factores de transcrição podem ser classificados em quatro grupos principais, de acordo com as suas estruturas: (1) factores de transcrição helix2loop 2helix, como P it21öGHF21 (P it21); (2) proteínas de dedo de zinco, como os receptores de estrogénio e outras hormonas esteróides; (3) factores de transcrição helix2loop 2helix, como o oncogene c2my c; (4) estruturas de fecho de leucina, como o oncogene c2my c; (5) o oncogene c2my c; e (6) o gene p 27, que é um repressor CDK. (4) Proteínas estruturais com fecho de leucina, como o oncogene c2f os. Nos adenomas hipofisários de PRL, adenomas de GH e adenomas anaplásicos, há expressão do recetor de estrogénio (ER), e o ER pode regular a expressão do gene c2f os. c2my c é expresso em adenomas hipofisários e tecidos hipofisários normais, mas o seu significado na tumorigénese não é claro. O gene marcador de tumores neuroendócrinos IA 21, um fator de transcrição com estrutura de dedo de zinco, é expresso em alguns tumores endócrinos, como os adenomas da hipófise, mas não em tecidos normais, o que sugere que pode estar relacionado com o desenvolvimento de tumores endócrinos. Em condições normais, a hormona libertadora da hormona do crescimento (GHRH) segregada pelo hipotálamo promove a secreção de GH pelas células hipofisárias de GH, enquanto o fator inibidor da hormona do crescimento (GHIF) segregado pelo hipotálamo e o mediador do crescimento (somatom edina (SM)) ou o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) segregado pelo fígado promovem a secreção de GH pelas células hipofisárias de GH. A secreção de GH é inibida pelo fator inibidor da hormona do crescimento (GHIF) segregado pelo hipotálamo e pela somatodina (SM) ou pelo fator de crescimento semelhante à insulina 1 (in su lino id grow th fac2to r21, IGF21) segregado pelo fígado. Os receptores de TRH são expressos em todos os tipos de adenomas hipofisários, pelo que a administração de TRH a doentes com adenomas de GH e adenomas não funcionais provoca a secreção de GH e das subunidades A e B das hormonas glicoproteicas. O fator de crescimento epidérmico (EGF) é expresso na maioria dos adenomas hipofisários, o que sugere que o EGF pode desempenhar um papel nos adenomas hipofisários invasivos através do recetor EGF. Factores de crescimento e adenomas da hipófise Pensa-se atualmente que os factores de crescimento não são os factores desencadeantes originais no desenvolvimento de adenomas da hipófise, mas podem desempenhar um papel importante nas células transformadas dos adenomas da hipófise. O fator de crescimento de fibroblastos básico 2 (basic fibroblast lastgrowth facto r22, bFGF22) bFGF22 estimula a secreção de PRL em células normais da pituitária e de adenoma da pituitária. O tecido do adenoma hipofisário humano expressa bFGF22, mas não foi encontrado nenhum efeito promotor de citocinese do bFGF in vivo. Embora o bFGF22 seja abundantemente expresso nas células hipofisárias de ratinhos transgénicos, não forma adenomas hipofisários. 4.2 Fator de crescimento transformador (fator de crescimento transformador 2A, TGF2A) O TGF2A é uma proteína secretora semelhante a um péptido, composta por 50 aminoácidos. O TGF2A é uma proteína secretora peptídica de 50 aminoácidos que promove a mitose quando se liga ao recetor EGF na membrana celular. O TGF2A é expresso nas células PRL hipofisárias normais e nos adenomas hipofisários. A elevada expressão de TGF2A nos tecidos hipofisários de ratinhos transgénicos TGF2A induziu a proliferação de células PRL hipofisárias, o que acabou por levar à formação de adenomas PRL, sugerindo que o TGF2A pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do adenoma PRL. Glicopeptídeo (galan in ) O glicopeptídeo é uma hormona hipofisária, que tem regulação parácrina e autócrina de algumas hormonas hipofisárias. Os estrogénios induzem a expressão da galanina. Nos adenomas de PRL hipofisários induzidos por estrogénio, a expressão de grelina é significativamente elevada. A expressão e a secreção de glicopeptídeos e de GH aumentaram significativamente nas células hipofisárias de GH de ratinhos transgénicos com GH RH humano. A hormona libertadora de hormona adrenocorticotrópica (CRH) pode promover a secreção de glicopeptídeo, e a cultura in vitro também provou que a CRH promove a secreção de glicopeptídeo em células de adenoma de ACTH, mas a CRH não promove a secreção de glicopeptídeo em seres humanos normais. No entanto, a CRH não promove a secreção de glicopeptídeo em seres humanos normais. A expressão e a secreção de glicopeptídeo na glândula pituitária de ratos foram significativamente aumentadas após a administração de estrogénio, mas a formação de adenomas de PRL não ocorreu necessariamente. Isto sugere que os peptídeos relacionados com o glucagon não desempenham um papel ativo no desenvolvimento de adenomas da hipófise, mas sim um papel importante na promoção da expansão monoclonal de células transformadas de adenoma da hipófise.