Instruções de Simvastatin Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico.
Nome da droga
Nome genérico: Simvastatin Tablets
Nome comercial: Kybixin
Nome em inglês: Simvastatin Tablets
Hanyu Pinyin：Xinfatating Pian
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é a sinvastatina.
Nome químico: Ácido 2,2-dimetilbutírico (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-dimetil-1-naftalenil]etil]tetra-hidro-4-hidroxi-2H-pirano-2-ona-8-éster.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula Molecular: C25H38O5
Peso molecular: 418,57
【Properties】.
Este produto é um comprimido revestido com película oval rosa, que aparece branco ou esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indicações
Hiperlipidemia
Para pacientes com hipercolesterolemia primária incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hiperlipidemia ou hiperlipidemia mista, quando o controlo dietético e outros tratamentos não farmacológicos não são satisfatórios, em combinação com o controlo dietético, este produto pode ser utilizado para reduzir o colesterol total elevado, colesterol LDL, apolipoproteína B e triglicéridos, e para aumentar o colesterol HDL, reduzindo assim o colesterol LDL HDL/HDL colesterol e relação colesterol total/HDL colesterol.
Em pacientes com hipercolesterolemia familiar pura, pode ser usado em combinação com controlo dietético e terapias não dietéticas para reduzir o colesterol total elevado, colesterol LDL e Apo B.
Coronariopatia
Em pacientes com doença arterial coronária combinada com hipercolesterolemia, este produto é indicado para:
Reduzir o risco de morte.
Redução do risco de morte e enfarte do miocárdio não fatal na doença arterial coronária.
para reduzir o risco de AVC e isquemia cerebral transitória
redução do risco de procedimentos de revascularização cardíaca (cirurgia de revascularização do miocárdio e angioplastia coronária transluminal percutânea)
Atrasar a progressão da aterosclerose coronária, incluindo a redução da formação de novas lesões e bloqueios totais.
Pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Em adolescentes de 10 a 17 anos (pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, em combinação com o controlo dietético, este produto pode ser utilizado para reduzir o colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos e apolipoproteína B.
Especificação
20mg
Dosagem]
Os pacientes devem receber uma dieta padrão para reduzir o colesterol antes do tratamento com este produto e continuar a mantê-lo durante o curso do tratamento.
A gama de dose recomendada é de 5 a 40 mg por dia, tomados como dose única à noite. A dose utilizada deve ser ajustada individualmente de acordo com o nível basal de colesterol LDL, os objectivos terapêuticos recomendados e a resposta do paciente. Os ajustamentos das doses devem ser feitos com 4 semanas ou mais de intervalo.
A dose inicial recomendada é de 10mg ou 20mg por dia, tomada como dose única à noite. Para pacientes que estão em alto risco de ocorrência de CHD devido a um histórico de doença coronária, diabetes, doença vascular periférica, acidente vascular cerebral ou outra doença cerebrovascular, a dose inicial recomendada é de 20 a 40 mg/dia. Para pacientes que requerem apenas uma redução moderada no colesterol LDL, a dose inicial é de 10 mg.
—- Limitar a utilização de doses de 80 mg/dia
Devido ao risco acrescido de causar miopatia incluindo rabdomiólise (especialmente no primeiro ano de utilização), a dose de 80 mg deste produto é limitada aos pacientes que o utilizam há muito tempo (≥ 1 ano) e que toleraram a dose sem desenvolver miopatia. Em pacientes que tenham usado e tolerado 80 mg, se for necessária uma combinação de drogas em interacção e a droga estiver contra-indicada ou a combinação for limitadora de dose, o produto deve ser mudado para outra estatina com um menor potencial de interacção com a droga. Os doentes que não atinjam os objectivos de colesterol LDL com uma dose de 40 mg/dia não devem receber uma dose mais elevada, mas sim ser transferidos para outra terapia mais eficaz.
—- Combinação de outras drogas
Administração concomitante de verapamil, diltiazem ou dronedarona: a dose deste produto não deve exceder 10 mg/dia.
Administração concomitante de amiodarona, amlodipina, ranolazina ou drogas contendo elbasvir, grazoprevir: a dose deste produto não deve exceder 20 mg/dia.
—- Hipercolesterolemia familiar Purex
Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a dose recomendada deste produto é de 40mg/dia como dose única à noite para pacientes com hipercolesterolemia familiar congénita pura. Este produto pode ser usado em combinação com outras terapias de redução de lípidos (por exemplo, troca de plasma LDL) ou sozinho quando estes métodos não estão disponíveis.
A dose deste produto não deve exceder 40 mg/dia quando a lomitapida é tomada ao mesmo tempo.
—- Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ligeira a moderada, uma vez que o produto não é excretado significativamente através dos rins. Contudo, deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e a dose inicial em tais doentes deve ser de 5 mg por dia e monitorizada de perto.
—- Pacientes pediátricos (10-17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica
Em doentes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica com idades compreendidas entre 10 e 17 anos, a dose inicial recomendada deste produto é de 10 mg por dia, administrada como dose única à noite. A gama de dose recomendada é de 10 a 40 mg por dia, com uma dose máxima recomendada de 40 mg por dia. A dose utilizada deve ser ajustada individualmente de acordo com os objectivos terapêuticos recomendados.
—- doentes chineses em doses regulatórias de niacina ou medicamentos que contêm niacina
Os pacientes chineses correm um risco acrescido de miopatia quando combinam sinvastatina 40mg/dia com doses reguladas de niacina ou medicamentos contendo niacina, pelo que se deve ter cuidado ao combinar sinvastatina em doses superiores a 20mg com doses reguladas de niacina ou medicamentos contendo niacina em pacientes chineses. Como o risco de miopatia depende da dose, os doentes chineses não devem combinar uma dose de 80 mg de sinvastatina com uma dose reguladora de niacina ou drogas que contenham niacina. A razão para o aumento do risco de miopatia em doentes chineses não é clara. Não se sabe se a combinação conduz a um risco acrescido de miopatia em doentes de outras origens asiáticas.
[Reacções adversas].
Os comprimidos de sinvastatina eram geralmente bem tolerados, sendo a maioria das reacções adversas suaves e transitórias. Menos de 2% dos doentes em estudos clínicos controlados interromperam os comprimidos de sinvastatina devido a reacções adversas.
Em estudos clínicos controlados antes da comercialização, as reacções adversas consideradas pelos investigadores como relacionadas com drogas (classificadas como prováveis, prováveis ou definitivas) e que ocorreram com uma incidência de ≥1% foram dor abdominal, obstipação e flatulência; as reacções adversas com uma incidência de 0,5 a 0,9% foram fadiga e fraqueza e dor de cabeça.
Os relatos de miopatia são raros. Ver Cautela, Miopatia/Rabdomiólise.
No estudo HPS, um total de 20.536 pacientes receberam comprimidos de sinvastatina 40 mg diários (n=10.269) ou placebo (n=10.267) durante um período médio de observação de 5 anos, com um perfil de segurança semelhante entre os dois grupos. Este grande ensaio apenas registou o número de reacções adversas graves e de retiradas do estudo devido a efeitos secundários. A proporção de retiradas devido a reacções adversas foi semelhante entre os dois grupos (4,8% no grupo simvastatin e 5,1% com placebo). A incidência de miopatia no grupo simvastatina foi inferior a 0,1%. A proporção de transaminases elevadas (mais de 3 vezes o limite superior do normal em testes repetidos) foi de 0,21% (n=21) e 0,09% (n=9) nos grupos simvastatin e placebo, respectivamente.
No Nordic Simvastatin Survival Study (4S), 4444 pacientes receberam comprimidos de simvastatina 20 a 40 mg diários (n=2221) ou placebo (n=2223) com um tempo médio de seguimento de 5,4 anos, com segurança e tolerabilidade semelhantes entre os dois grupos.
Foram relatadas as seguintes reacções adversas em estudos clínicos não controlados ou aplicações pós-comercialização: náuseas, diarreia, erupções cutâneas, dispepsia, prurido, alopecia, tonturas, cãibras musculares, mialgia, pancreatite, anomalias sensoriais, neuropatia periférica, insónia, depressão, vómitos, anemia, disfunção eréctil e doença pulmonar intersticial. Raramente ocorre rabdomiólise e hepatite/jaundice, e muito raramente ocorre insuficiência hepática fatal e não fatal.
A miopatia necrosante imune (IMNM) (uma miopatia auto-imune) associada ao uso de estatina tem sido relatada raramente e caracteriza-se por fraqueza muscular proximal e elevada creatina quinase sérica (os sintomas persistem após a descontinuação da estatina); biopsia muscular mostra miopatia necrosante sem inflamação significativa; melhoria com agentes imunossupressores (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise).
Raramente foram relatadas síndromes marcadas de reacções alérgicas incluindo um ou mais dos seguintes sintomas: reacções anafiláticas, edema anafiláctico, edema angioneurotico, síndrome tipo lúpus, polimialgia reumática, miosite cutânea, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento da taxa de sedimentação eritrocitária (ESR), artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, ruborização, dispneia, e mal-estar.
Experiência pós-comercialização: Foram relatados relatos raros de deficiências cognitivas na vigilância pós-comercialização estrangeira de estatinas, manifestando-se como perda de memória, perda de memória, e confusão, que são na sua maioria reacções reversíveis, não graves, que geralmente recuperam após a descontinuação do medicamento.
Descobertas laboratoriais
Raramente foram relatados aumentos significativos e persistentes de transaminases de soro. Foram relatadas elevações em fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase. As anomalias nos testes de função hepática são leves e transitórias. Foram relatadas elevações na creatina quinase sérica (CK) com origem no músculo esquelético (ver PRECAUÇÕES).
Reacções hiperglicémicas, tolerância anormal à glucose, níveis elevados de hemoglobina glicosilada, novos diabetes de início, deterioração do controlo glicémico foram relatados na vigilância pós-comercialização das estatinas, e foram relatadas reacções hipoglicémicas com algumas estatinas.
Para a sinvastatina, foram relatados elevados níveis de hemoglobina glicosilada e glicemia em jejum.
Pacientes pediátricos (dos 10 aos 17 anos de idade)
Num estudo que incluiu pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 10 e os 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n=175), a segurança e tolerabilidade do grupo de tratamento com sinvastatina foi geralmente semelhante à do grupo de tratamento com placebo (ver PRECAUÇÕES; Dosagem pediátrica).
[Contra-indicações].
— Pessoas hipersensíveis a qualquer um dos ingredientes deste produto
.
—Pessoas com doença hepática activa ou elevação persistente inexplicada de transaminases de soro.
— Mulheres grávidas e lactantes (ver Precauções, Utilização em Mulheres Grávidas e Lactantes)
—Em combinação com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease do VIH, poprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona ou drogas contendo cobicistato) (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise e Interacções medicamentosas).
— Em combinação com gemfibezil, ciclosporina ou danazol (ver PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and Drug Interactions).
[Cuidado].
Miopatia/rabdomiólise
A sinvastatina pode ocasionalmente causar miopatia, que se manifesta como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, e é acompanhada por um aumento da creatina cinase (CK) de mais de 10 vezes o limite superior do normal. A miopatia forma por vezes rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e as fatalidades como resultado são raras. O risco de miopatia aumenta com níveis elevados de inibidores de HMG-CoA redutase no plasma (ou seja, concentrações elevadas de sinvastatina e ácido sinvastatina no sangue), possivelmente em parte porque as drogas em interacção interferem com o metabolismo da sinvastatina e/ou vias de transporte (ver Interacções de Drogas). Os factores previsíveis que causam miopatia incluem a velhice (≥65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo descontrolado e insuficiência renal.
O risco de miopatia/rhabdomyolysis está relacionado com a dose. Numa base de dados de ensaios clínicos, 41.413 pacientes foram tratados com sinvastatina. O período médio de seguimento de 24.747 (aproximadamente 60%) destes estudos foi de pelo menos 4 anos e a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,03%, 0,08% e 0,61% para 20, 40 e 80 mg/dia, respectivamente. Nestes ensaios, os pacientes foram cuidadosamente monitorizados e certas interacções medicamentosas foram excluídas.
Num ensaio clínico que registou 12.064 doentes com histórico de enfarte do miocárdio e um seguimento médio de 6,7 anos, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 1,0% em doentes que receberam simvastatina 80 mg/dia em comparação com 0,02% em doentes que receberam 20 mg/dia. A incidência de rabdomiólise foi de aproximadamente 0,4% nos doentes que receberam simvastatina 80 mg/dia, em comparação com 0% nos doentes que receberam 20 mg/dia. Em aproximadamente metade dos casos de rabdomiólise, esta ocorreu durante o 1º ano de tratamento. Em cada ano subsequente de tratamento, a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,1%.
Os doentes que recebem simvastatina 80 mg têm um risco mais elevado de miopatia em comparação com os doentes que recebem outra terapia baseada em estatinas com efeitos semelhantes de redução do LDL-C.
Todos os doentes que estejam a iniciar a terapia de sinvastatina, ou que estejam a aumentar a sua dose de sinvastatina, devem ser avisados do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e aconselhados a comunicar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza muscular. Se a miopatia for diagnosticada ou suspeita, a sinvastatina deve ser descontinuada imediatamente. A presença destes sintomas e um nível de CK superior a 10 vezes o limite superior do normal indica o desenvolvimento de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e CK elevado podem ser aliviados quando o paciente interrompe imediatamente o tratamento (ver Reacções adversas). A medição regular de CK pode ser considerada em doentes que estejam a iniciar a terapia de sinvastatina ou que estejam em doses crescentes. tal monitorização não previne necessariamente a miopatia.
A maioria dos pacientes que desenvolvem rabdomiólise durante a sinvastatina tem um historial médico complexo. Estas histórias incluem insuficiência renal – geralmente devido à diabetes a longo prazo. Tais pacientes deveriam ser acompanhados mais de perto. A terapia Simvastatin pode ser suspensa durante alguns dias antes da cirurgia principal electiva e em caso de qualquer doença médica ou cirúrgica grave.
Num ensaio clínico em que pacientes com elevado risco de doença cardiovascular foram tratados com 40 mg/dia de sinvastatina (seguimento médio de 3,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em pacientes não chineses (n=7367) em comparação com 0,24% em pacientes chineses (n=5468). No entanto, este ensaio clínico avaliou apenas pacientes de origem chinesa na população asiática e, por conseguinte, deve ser exercida cautela ao prescrever simvastatina a pacientes de origem asiática, devendo ser utilizada a dose mais baixa necessária.
Interacções medicamentosas
O risco de miopatia/rhabdomyolysis pode ser aumentado pela combinação de sinvastatina com
Drogas para as quais a combinação está contra-indicada
Inibidores fortes do CYP3A4: A combinação de drogas listadas nas instruções como tendo um forte efeito inibidor sobre o CYP3A4 em doses terapêuticas (por exemplo itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, poprivir, telarevir, nefazodona ou drogas contendo cobicistato) está contra-indicada. Se o tratamento com um forte inibidor de CYP3A4 for inevitavelmente necessário a curto prazo, suspender a terapia de sinvastatina durante a duração deste tratamento (ver Contra-indicações; Interacções medicamentosas)
.
Gemfibezil, ciclosporina ou danazol: a combinação de sinvastatina com estes medicamentos está contra-indicada (ver Contra-indicações; Interacções medicamentosas).
Outros medicamentos
Ácido fusídico: tratamento concomitante com sinvastatina em doentes tratados com ácido fusídico pode aumentar o risco de miopatia/rhabdomyolysis
(ver Interacções medicamentosas, Outras interacções medicamentosas, Farmacocinética). A combinação de ácido fusídico não é recomendada durante a terapia de sinvastatina. Para os pacientes que requerem ácido fusídico sistémico, é necessário considerar a descontinuação da sinvastatina durante toda a duração da administração do ácido fusídico. Em casos excepcionais em que a utilização sistémica do ácido fusídico precisa de ser prolongada, por exemplo para tratar uma infecção grave, a necessidade de combinar a sinvastatina com o ácido fusídico deve ser analisada especificamente para cada paciente e considerada sob rigoroso controlo médico.
Outros betabloqueadores: Deve ter-se cuidado ao prescrever outros betabloqueadores que não o gemfibezil e a sinvastatina juntos, pois ambos podem causar miopatia quando usados sozinhos. O risco de miopatia é aumentado quando os dois são combinados. Os benefícios da utilização devem ser cuidadosamente ponderados em função dos riscos.
Amiodarona, amlodipina ou ranolazina: A dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes que tomam amiodarona, amlodipina ou ranolazina em combinação.
Verapamil, diltiazem ou Dronedarone: Em doentes com verapamil, diltiazem ou Dronedarone combinados, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia.
Lomitapida: Em doentes com HoFH a tomar tanto lomitapida como sinvastatina, a dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg por dia (ver Interacções de Drogas, Outras Interacções de Drogas).
Inibidores intermédios do CYP3A4: Os doentes em drogas listadas nas instruções como inibidores moderados do CYP3A4 estão em risco acrescido de miopatia quando combinados com sinvastatina, especialmente em doses mais elevadas. O ajuste da dose de sinvastatina é necessário quando a sinvastatina é combinada com um inibidor moderadamente potente de CYP3A4.
Inibidores de proteínas de resistência ao cancro da mama (BCRP): A combinação de inibidores de BCRP (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) pode levar a um aumento do risco de miopatia devido ao aumento dos níveis sanguíneos de sinvastatina e, portanto, é necessário ajustar a dose de sinvastatina.
Não há estudos de sinvastatina em combinação com elbasvir e grazoprevir; a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg/dia em pacientes que tomam elbasvir ou grazoprevir em combinação (ver Interacções medicamentosas, Outras interacções medicamentosas).
Niacina (≥1 g/dia): foram observados casos de miopatia/rabdomiólise na combinação de simvastatina com doses reguladoras de lípidos (³1 g/dia) de niacina. Num ensaio clínico (seguimento médio de 3,9 anos) de doentes com elevado risco de doença cardiovascular com níveis bem controlados de LDL-C tratados com 40 mg/dia de sinvastatina com ou sem 10 mg de ezetimibe, os resultados não mostraram nenhum benefício aumentado nos resultados cardiovasculares com a adição de uma dose reguladora de lípidos (≥1 g/dia) de niacina. Portanto, ao combinar sinvastatina com niacina, os benefícios da combinação devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos seus riscos potenciais. Além disso, neste ensaio, a incidência de miopatia em doentes de origem chinesa tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimibe simvastatin 10/40 mg foi de aproximadamente 0,24%, em comparação com 1,24% em doentes de origem chinesa tratados com sinvastatina 40 mg ou ezetimibe simvastatin 10/40 mg em combinação com niacina laropiprante de libertação prolongada 2 g/40 mg. Contudo, este ensaio clínico avaliou apenas pacientes de origem chinesa na população asiática e, como a incidência de miopatia foi maior em pacientes de origem chinesa do que em pacientes não chineses, a utilização deste produto em combinação com doses reguladoras de lipídios (≥1 g/dia) de niacina não é recomendada na população asiática (ver Drug Interactions, Other Drug Interactions).
Deficiência hepática
A elevação persistente de transaminases séricas (3 vezes acima do limite superior do normal) foi observada em aproximadamente 1% dos doentes adultos tratados com sinvastatina em estudos clínicos. Após a interrupção ou descontinuação destes pacientes, os níveis de transaminase diminuem geralmente lentamente até aos níveis de pré-tratamento. Estas transaminases elevadas não eram acompanhadas de icterícia ou outros sinais ou sintomas, não havia sinais de alergia e uma proporção destes doentes tinha testes de função hepática anormais e/ou consumia grandes quantidades de álcool antes do tratamento com sinvastatina.
No Nordic Simvastatin Survival Study, o número de pacientes com mais de uma elevação de transaminase acima de três vezes o limite superior do normal durante todo o período de estudo não foi significativamente diferente entre os grupos simvastatin e placebo [14 (0,7%):12 (0,6%)]. A frequência de elevações únicas de SGPT (ALT) até 3 vezes o limite superior do normal no grupo simvastatin foi significativamente maior no primeiro ano do estudo (20:8,p=0,023), mas deixou de ser significativa depois disso. Elevações nas transaminases levaram à descontinuação em 8 pacientes no grupo tratado com simvastatina (n=2221) e 5 pacientes no grupo placebo (n=2223). 1986 pacientes tratados com simvastatina no estudo 4S tiveram testes de função hepática normal (LFT) na linha de base e apenas 8 (0,4%) tiveram transaminases consecutivas que excederam 3 vezes o limite superior de transaminases normais e/ou descontinuadas devido a transaminases elevadas ao longo de 5,4 anos (período mediano de seguimento). as transaminases foram descontinuadas devido a elevadas aminotransferências. A dose inicial de sinvastatina foi de 20 mg em todos os pacientes deste estudo, dos quais 37% foram ajustados para 40 mg durante o curso do tratamento.
Nos 2 estudos clínicos controlados incluindo 1105 pacientes, a incidência de elevações persistentes relacionadas com drogas percebidas nas transaminases hepáticas durante 6 meses foi de 0,7% e 1,8% nos grupos de dose de 40mg e 80mg respectivamente.
No estudo HPS, 20.536 pacientes foram aleatoriamente atribuídos para tomar sinvastatina 40mg por dia ou placebo e a incidência de elevações de transaminase acima de 3 vezes o limite superior do normal foi de 0,21% e 0,09% nos grupos simvastatina e placebo, respectivamente.
Recomenda-se a realização de testes de função hepática antes do início do tratamento e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Deve prestar-se especial atenção aos doentes que apresentam elevadas aminotransferências séricas, para os quais devem ser feitas medições de repetição imediata e a frequência dos testes de função hepática deve ser aumentada posteriormente. Se os níveis de aminotransferase mostrarem uma tendência crescente, especialmente se aumentarem para 3 vezes o limite superior do normal e não diminuírem, a droga deve ser descontinuada. Deve-se notar que a alanina-aminotransferase pode ser de origem muscular e portanto a alanina-aminotransferase com creatina quinase elevada pode indicar miopatia (ver precauções, Miopatia/Rabdomiólise).
Tem havido muito poucos relatórios pós-comercialização de insuficiência hepática fatal e não fatal em pacientes tratados com estatinas, incluindo este produto. Se ocorrer lesão hepática grave com sinais clínicos e/ou hiperbilirrubinemia, ou icterícia durante o tratamento com este produto, interromper imediatamente o mesmo. Se não for identificado qualquer agente causador, não voltar a aplicar o produto.
Usar com precaução em pacientes que consomem grandes quantidades de álcool e/ou têm antecedentes de doenças hepáticas. A sinvastatina está contra-indicada em doentes com doença hepática activa ou transaminases elevadas de origem desconhecida.
Tal como com outros agentes lipídicos, foram relatadas elevações moderadas (menos de 3 vezes o limite superior do normal) em transaminases de soro após tratamento com sinvastatina. Estas alterações aparecem logo após o início da terapia de sinvastatina mas são frequentemente temporárias, não estão associadas a quaisquer sintomas e não requerem a interrupção da terapia.
Exame oftalmológico
A incidência de turvação das lentes aumenta com a idade, mesmo na ausência de qualquer terapia medicamentosa. Estudos clínicos a longo prazo demonstraram que a sinvastatina não tem efeitos adversos sobre as lentes humanas.
Para mulheres grávidas e lactantes
Mulheres grávidas
Este produto está contra-indicado em mulheres durante a gravidez.
Não existem dados de segurança sobre a utilização da sinvastatina nas mulheres durante a gravidez. Os ensaios clínicos controlados de sinvastatina não foram realizados em mulheres grávidas. Os defeitos congénitos devidos à utilização de HMG-CoA durante a gravidez também têm sido relatados raramente. Contudo, numa análise retrospectiva de aproximadamente 200 pacientes que tinham utilizado sinvastatina ou outros inibidores de HMG-CoA estreitamente relacionados durante o primeiro trimestre de gravidez, verificou-se que a incidência de defeitos congénitos era semelhante à da população em geral. O número de pacientes nesta retrospectiva conseguiu excluir estatisticamente que a incidência de defeitos congénitos não foi superior a 2,5 vezes ou superior à ocorrência geral.
Embora não haja provas claras de que a utilização da sinvastatina em mulheres grávidas resulte num aumento da incidência de defeitos congénitos, a sinvastatina reduz os níveis fetais de mevalonato (um precursor da biossíntese do colesterol). A aterosclerose é um processo crónico, pelo que a descontinuação dos fármacos que reduzem os lípidos durante a gravidez tem pouco impacto no resultado a longo prazo do tratamento da hipercolesterolemia primária. Este produto está portanto contra-indicado em mulheres durante a gravidez, em mulheres que se preparam para engravidar ou que podem engravidar. A utilização deste produto deve ser suspensa durante a gravidez (ver contra-indicações).
Mulheres que estão a amamentar
Não se sabe se a sinvastatina e os seus metabolitos são segregados através do leite humano, uma vez que muitos medicamentos são segregados através do leite humano e podem causar efeitos adversos graves, as mulheres que tomam este produto não devem amamentar (ver Contra-indicações).
Utilização em crianças
A segurança e eficácia da sinvastatina em doentes dos 10 aos 17 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi avaliada num ensaio controlado em rapazes e raparigas adolescentes (pelo menos 1 ano após a menarca). Os eventos adversos nos doentes do grupo tratado com sinvastatina foram globalmente semelhantes aos do grupo placebo. Estudos com doses superiores a 40 mg não foram realizados nesta população. Neste estudo controlado limitado, não foram encontrados efeitos significativos da sinvastatina no crescimento ou maturação sexual em homens ou mulheres adolescentes ou na duração do ciclo menstrual em mulheres adolescentes (ver DOSAGE; ADVERSE REACTIONS).
São recomendados métodos contraceptivos apropriados para o tratamento da sinvastatina em mulheres adolescentes (ver Contra-indicações; Precauções; Utilização em mulheres grávidas e lactantes). O Simvastatin não foi estudado em doentes com menos de 10 anos de idade e em raparigas antes do início da menstruação.
[Dosagem geriátrica].
Em estudos clínicos controlados de sinvastatina em doentes idosos (> 65 anos de idade), o efeito da redução do colesterol total e LDL foi semelhante aos resultados noutras populações, e não houve aumento significativo na incidência global de reacções adversas e testes laboratoriais anormais. Contudo, num ensaio clínico em que os pacientes foram tratados com 80 mg/dia de sinvastatina, o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, era relativamente maior nos pacientes com 65 anos de idade e mais velhos do que naqueles com menos de 65 anos de idade.
[Interacções medicamentosas].
Os mecanismos múltiplos podem dar origem a potenciais interacções com os inibidores de HMG Co-A redutase. As drogas ou produtos herbais que inibem certas enzimas (por exemplo CYP3A4) e/ou proteínas transportadoras (por exemplo OATP1B) podem aumentar os níveis sanguíneos de sinvastatina e ácido de sinvastatina, levando a um aumento do risco de miopatia/rabdomiólise.
Verificar a informação de prescrição de todos os medicamentos co-administrados para mais informações sobre potenciais interacções com a sinvastatina e/ou alterações nas enzimas, mecanismos de transporte, e ajustes de dosagem e regime.
Contra-indicações de drogas
As combinações dos seguintes medicamentos estão contra-indicadas.
CYP3A4 inibidores fortes.
A sinvastatina é metabolizada por CYP3A4 mas não tem actividade inibitória de CYP3A4; por conseguinte, não afecta as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Os potenciais inibidores de CYP3A4 (abaixo) aumentam o risco de miopatia, reduzindo a eliminação da sinvastatina. As combinações de drogas listadas nas instruções como tendo um forte efeito inibidor sobre o CYP3A4 (por exemplo itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, poprivir, telarevir, nefazodona ou drogas contendo cobicistato) são proibidas (ver Contra-indicações; Precauções, Miopatia/Rhabdomyolysis).
Gemfibezil, ciclosporina ou danazol: a combinação com sinvastatina está contra-indicada (ver Contraindicações; Precauções, Miopatia/Rhabdomyolysis).
Outras interacções medicamentosas
Outros betabloqueadores: As combinações de betabloqueadores que não o gemfibezil aumentam o risco de miopatia; os benefícios devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos quando utilizados em combinação.
Amiodarona: O risco de miopatia/rhabdomyolysis pode ser aumentado quando a amiodarona é combinada com a sinvastatina
(ver Dosagem; Precauções, Miopatia/Rabdomiólise).
Bloqueadores dos canais de cálcio: O risco de miopatia/ rabdomiólise pode ser aumentado com a combinação de verapamil, diltiazem ou amlodipina e sinvastatina (ver Dosagem; Precauções; Miopatia/Rabdomiólise).
Lomitapida: O risco de miopatia/rabdomiólise pode ser aumentado em doentes com a combinação de lomitapida e sinvastatina (Dosagem; Precauções, Interacções medicamentosas).
Inibidores de acção intermédia do CYP3A4: Os doentes em drogas listadas nas instruções como tendo um efeito inibidor moderado no CYP3A4 podem estar em maior risco de desenvolver miopatia com a combinação de sinvastatina, especialmente em doses mais elevadas.
Inibidores proteicos do transportador OATP1B1: O ácido sinvastatina é um substrato da proteína do transportador OATP1B1. Quando combinado com inibidores de proteínas transportadoras OATP1B1, pode causar aumento das concentrações plasmáticas de ácido sinvastatinoso e aumentar o risco de miopatia.
Inibidores de Proteína de Resistência ao Cancro da Mama (BCRP): A sinvastatina é um substrato do transportador de efluxo BCRP e a combinação de inibidores BCRP (por exemplo, elbasvir e grazoprevir) resultará num aumento das concentrações plasmáticas de sinvastatina, aumentando assim o risco de miopatia. O ajustamento da dose de sinvastatina é necessário em pacientes que estão a co-administrar sinvastatina com elbasvir ou grazoprevir (ver Dosagem; Precauções, Outras Drogas).
Niacina (≥1 g/dia): foram observados casos de miopatia/ rabdomiólise na combinação de simvastatina com doses reguladoras de lipídios de niacina (≥1 g/dia) (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise).
Ácido fusídico: A administração combinada de ácido fusídico pode aumentar o risco de miopatia/ rabdomiólise (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise; Farmacocinética).
Colchicina.
A combinação de colchicina e sinvastatina foi relatada como causadora de miopatia e rabdomiólise em doentes com insuficiência renal. Recomenda-se um acompanhamento clínico rigoroso para os pacientes que são co-administrados com estes medicamentos.
Outras interacções
O sumo de toranja contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de drogas metabolizadas pelo CYP3A4. O efeito do consumo regular (250 ml num copo por dia) é pequeno (aumento de 13% na actividade inibidora da HMG-CoA redutase plasmática, medida pela área sob a curva concentração-tempo) e não clinicamente significativo. Contudo, quantidades maiores aumentam significativamente a actividade inibidora da HMG-CoA redutase plasmática e, portanto, o sumo de toranja deve ser evitado durante o tratamento com sinvastatina (ver precauções, miopatia/rhabdomyolysis).
Derivados cumarínicos
Num estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis e outro doente com hipercolesterolemia, a administração diária de 20 a 40 mg de sinvastatina aumentou moderadamente o efeito anticoagulante dos anticoagulantes à base de cumarina, medido pela Relação Internacional Normalizada (INR) do tempo de protrombina, de 1,7 a 1,8 segundos na linha de base no grupo de voluntários saudáveis e de 2,6 a 3,4 segundos. Para os doentes com anticoagulantes cumarina, o seu tempo de protrombina deve ser medido antes da utilização de sinvastatina e frequentemente no início do tratamento para garantir que não há alteração significativa no tempo de protrombina. Uma vez registado um tempo estável de protrombina, os pacientes devem ser aconselhados a monitorizar regularmente o seu tempo de protrombina enquanto tomam anticoagulantes à base de cumarina. Estes passos devem ser repetidos se a dose de sinvastatina for ajustada ou se a droga for descontinuada. Em doentes que não tomam anticoagulantes à base de cumarina, as hemorragias ou alterações no tempo de protrombina não estão associadas à administração de sinvastatina.
Digoxin
Um estudo concluiu que a administração concomitante de digoxina e sinvastatina resultou num ligeiro aumento dos níveis sanguíneos de digoxina. Os níveis sanguíneos de digoxina devem ser monitorizados quando a digoxina e a sinvastatina são utilizadas em conjunto.
Overdose]
Foram relatadas algumas overdoses; a dose máxima foi de 3,6 g. Todos os doentes recuperaram sem sequelas. A overdose é geralmente gerida por medidas convencionais.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
A sinvastatina é um pró-fármaco que é hidrolisado à forma activa de ácido beta-hidroxi, ácido sinvastatina, após administração. Simvastatin é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, que actua como enzima limitadora da taxa de biossíntese do colesterol e catalisa a conversão do HMG-CoA em mevalonato. A sinvastatina diminui as concentrações plasmáticas de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e triglicéridos (TG) e aumenta as concentrações plasmáticas de colesterol de alta densidade (HDL-C).
Estudos toxicológicos
Toxicidade do Sistema Nervoso Central (SNC): Simvastatina 180 mg/kg/dia (aproximadamente 12 vezes ou mais a dose humana de 80 mg/dia baseada na extrapolação do nível de exposição) dada oralmente aos cães durante 14 semanas mostrou degeneração do nervo óptico.
Um efeito dose dependente de 60mg/kg/dia (aproximadamente 30 vezes ou mais a dose humana máxima recomendada com base na actividade inibitória total da enzima) de um fármaco quimicamente semelhante à sinvastatina foi visto em cães administrado oralmente como degeneração do nervo óptico (degeneração walleriana de fibras de retinal-queratócitos (nervos)). A sinvastatina 180 mg/kg/dia administrada oralmente aos cães durante 14 semanas mostrou degeneração semelhante à da Wallerian e coloração das células ganglionares da retina na cóclea vestibular (orelha), que produziu níveis médios de fármacos plasmáticos semelhantes aos de 60 mg/kg/dia.
Lesão vascular do SNC: Simvastatina administrada oralmente a cães em doses até 360 mg/kg/dia (aproximadamente 14 vezes ou mais de 80 mg/dia em humanos com base nos níveis de exposição) foi associada a hemorragia perivascular e edema, infiltração de células mononucleares no espaço perivascular, deposição de fibrina no espaço perivascular e necrose de pequenos vasos, e lesões vasculares semelhantes no SNC foram observadas com drogas semelhantes.
Simvastatina 50 e 100 mg/kg/dia (aproximadamente 22 e 25 vezes a de 80 mg/dia em humanos, respectivamente, com base na extrapolação dos níveis de exposição) foi administrada oralmente a ratos fêmeas durante 2 anos, e 90 mg/kg/dia (19 vezes) durante 3 meses e 50 mg/kg/dia (5 vezes) durante 2 anos em cães, e foram observadas cataratas em animais.
Genotoxicidade.
A simvastatina teve resultados negativos no teste de mutagenicidade microbiana (Ames) para activação metabólica no fígado de ratos ou ratos com ou sem simvastatina, no teste de danos genéticos em hepatócitos de ratos, no teste de mutação avançada de células de mamíferos V-79 e no teste de aberração cromossómica de células CHO, e no teste in vivo de micronúcleo em ratos.
Toxicidade reprodutiva.
Foi observada uma redução da fertilidade em ratos machos aos quais foram administradas doses orais repetidas de sinvastatina 25 mg/kg durante 34 semanas (aproximadamente 4 vezes a dose de 80 mg/dia em humanos com base em níveis de exposição extrapolados), mas num teste de toxicidade subsequente de 11 semanas em ratos machos aos quais foram administradas doses repetidas de sinvastatina 25 mg/kg, não foi observada nenhuma diminuição significativa da fertilidade até um ciclo completo do esperma, incluindo a maturação epidídima, e nenhum teste testicular significativo As alterações histopatológicas não eram evidentes, mas a degeneração dos túbulos germinais (necrose e perda de células epiteliais germinais) foi observada a 180 mg/kg (extrapolada a partir de níveis de exposição, aproximadamente 22 vezes superior aos de 80 mg/dia nos humanos). Em cães, a administração repetida de sinvastatina a 10 mg/kg (aproximadamente o dobro do nível de exposição de 80 mg/dia em humanos) foi associada à atrofia testicular, redução da espermatogénese, degeneração de espermatócitos e formação de células gigantes, cuja relevância clínica não é clara.
Não foram observadas anomalias significativas no crescimento e desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos grávidos a 25 mg/kg e 10 mg/kg (aproximadamente 3 vezes a exposição humana), respectivamente, mas outras estatinas estruturalmente semelhantes foram observadas em ratos e coelhos com malformações do músculo esquelético da progenitura. Em ratos dados 60 mg/kg/dia do metabolito hidroxilado activo da sinvastatina oral, diminuíram o peso corporal materno, aumentaram a absorção embrionária e aumentaram as malformações do músculo esquelético. Testes posteriores semelhantes mostraram que a reabsorção embrionária e deformações musculares esqueléticas ocorreram apenas em roedores e foram associadas à toxicidade materna (danos anormais com perda de peso).
Carcinogenicidade.
Em ratos que receberam simvastatina 25, 100 e 400 mg/kg/dia por via oral durante 72 semanas, os níveis médios de drogas plasmáticas foram aproximadamente 1, 4 e 8 vezes a dose humana de 80 mg/dia de exposição, respectivamente, e a incidência de carcinoma hepatocelular foi modelada para ser elevada nas fêmeas de dose elevada e nos machos de dose média e elevada, com uma incidência máxima de 90% nos machos, e adenomas hepáticos nas fêmeas nos grupos de dose média e elevada A incidência de adenomas no fígado foi aumentada nos grupos de dose média e alta, e a incidência de adenomas na glândula Harder (glândula ocular roedora) foi aumentada no grupo de dose alta, sem evidência de efeitos tumourigénicos no grupo de 25 mg/kg. Num estudo independente de 92 semanas de carcinogenicidade em ratos, não foram observadas provas de efeitos tumourigénicos no grupo dos 25 mg/kg (aproximadamente equivalente a 80 mg/dia em humanos, com base em níveis de exposição extrapolados).
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos, a incidência de adenomas de células foliculares da tiróide foi significativamente aumentada nas fêmeas do grupo de dose de 25 mg/kg a um nível de exposição aproximadamente 11 vezes superior à dose humana de 80 mg/dia de exposição.
Num outro teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular foi aumentada nos grupos de dose 50 e 100 mg/kg (em fêmeas em ambos os grupos de dose e em machos no grupo de dose elevada), a incidência de adenoma de células foliculares da tiróide foi significativamente aumentada em machos e fêmeas em ambos os grupos de dose, e a incidência de carcinoma de células foliculares da tiróide foi aumentada em fêmeas no grupo de dose 100 mg/kg. A incidência crescente de tumores da tiróide foi semelhante à de outros medicamentos da classe das estatinas, sendo aproximadamente 7 e 15 vezes (homens) e 22 e 25 vezes (mulheres) o nível de exposição ao plasma de 80 mg/dia em humanos, respectivamente.
Farmacocinética]
A sinvastatina é altamente selectiva para o fígado após administração oral e a sua concentração no fígado é significativamente mais elevada do que noutros tecidos não alvo. A maioria da sinvastatina sofre uma absorção extensiva na primeira passagem no fígado, actuando principalmente no fígado e subsequentemente excretada através da bílis. Apenas menos de 5% da dose do ingrediente activo sinvastatina é encontrada na periferia, e 95% desta está ligada a proteínas plasmáticas.
Um ensaio farmacocinético mostrou que a administração concomitante de diltiazem resultou num aumento de 2,7 vezes na exposição ao ácido sinvastatina, presumivelmente causado pela inibição de CYP3A4 (ver PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Um ensaio farmacocinético mostrou que a administração concomitante de amlodipina resultou num aumento de 1,6 vezes na exposição ao ácido sinvastatina (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise).
Um ensaio farmacocinético mostrou que 2 g de niacina de dose única de libertação prolongada em combinação com sinvastatina 20 mg resultaram num aumento da AUC de sinvastatina e ácido sinvastatina e na Cmax de concentrações plasmáticas de ácido sinvastatina (ver PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise).
A via metabólica hepática específica do ácido fusídico é desconhecida, mas suspeita-se de uma interacção entre o ácido fusídico e os inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados por CYP3A4 (ver PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Armazenamento]
Selar e armazenar abaixo dos 30°C.
Embalagem
Policloreto de vinilo/polietileno/policloreto de vinilideno pastilhas duras laminadas farmacêuticas sólidas, folha de alumínio farmacêutico, 7 pastilhas x 1 placa/caixa, 14 pastilhas x 1 placa/caixa, 14 pastilhas x 2 placas/caixa.
[Data de expiração].
24 meses
【Execution Standard】.
【Approval Number】
Estado Quasi-Zi H20000009
Fabricante
Nome da Empresa: Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 800 East Xinchang Avenue, Yulin Street, Xinchang County, Província de Zhejiang
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