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Data da revisão.
Solifenacina Succinate Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Solifenacin Succinate Tablets
Nome inglês: Solifenacin Succinate Tablets
Hanyu Pinyin: Huposuan Suolinaxin Pian
Ingredientes
Nome químico: Succinato de Solifenacina
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-yl(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato monosuccinato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H26N2O2-C4H6O4
Peso molecular: 480,55
Imóveis
Este produto é uma pastilha redonda com revestimento de filme amarelo claro, que aparece branca após a remoção do revestimento de filme.
Indicações
Para o tratamento da incontinência urinária e/ou frequência e urgência urinária em pacientes com bexiga hiperactiva.
Especificação
5mg
Dosagem e Administração
A dose recomendada deste produto é de um comprimido (5mg) uma vez por dia, ou dois comprimidos (10mg) uma vez por dia, se necessário. Este produto deve ser tomado com água, antes ou depois de uma refeição.
Pacientes com disfunção renal
Em pacientes com disfunção renal ligeira a moderada (clearance de creatinina > 30 ml/min) não é necessário nenhum ajuste da dose. Os doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina ≤ 30 ml/min) devem ser administrados com cautela em doses não superiores a 5 mg diários.
Pacientes com disfunção hepática
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática ligeira. Os pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9) devem ser doseados com precaução numa dose que não exceda 5mg uma vez por dia.
Potentes inibidores de citocromo P450 3A4
Quando administrado concomitantemente com cetoconazol ou doses terapêuticas de outros inibidores potentes do CYP3A4 tais como ritonavir, nelfinavir e itraconazol, a dose máxima deste produto não deve exceder 5 mg.
Reacções adversas]
Devido aos efeitos farmacológicos da solifenacina, este produto pode causar efeitos secundários anticolinérgicos, que são geralmente leves a moderados e a sua frequência é dependente da dose.
A reacção adversa mais comum notificada foi a boca seca, que ocorreu em 11% dos doentes tratados com 5mg uma vez por dia, 22% com 10mg uma vez por dia e 4% com placebo. O grau de boca seca era geralmente suave e ocasionalmente os pacientes necessitavam de interrupção do tratamento. Em geral, a adesão à terapia medicamentosa foi muito elevada (aproximadamente 99%) e aproximadamente 90% dos pacientes tratados com este produto completaram o estudo de 12 semanas.
A classificação de órgãos do sistema MedDRA é comum
≥1/10 comum
≥1/100,<1/10 raro
≥1/1,000, <1/100 raro
≥1/10,000, <1/1000 muito raro
<1/10.000, desconhecido
(não especulativo a partir dos dados disponíveis) Doenças infecciosas e infecciosas Infecções do tracto urinário, cistite Perturbações do sistema imunitário Reacções alérgicas* Perturbações metabólicas e nutricionais Diminuição do apetite*, hipercalemia* Perturbações psiquiátricas Alucinações*, estados confusos* Delírio* Perturbações neurológicas Sonolência, perturbações do paladar Tonturas*, dores de cabeça* Perturbações oculares Visão turva Olhos secos Glaucoma* Perturbações cardíacas Taquicardia ventricular com torção da ponta* ECG QT Intervalos prolongados*, fibrilação atrial*, palpitações*, taquicardia* Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Secura nasal Dificuldades vocais* Perturbações gastrintestinais Boca seca Obstipação intestinal, náuseas, dispepsia, dor abdominal Doença de refluxo gastro-esofágico, garganta seca Obstrução cólica, impacção fecal, vómitos* Obstrução intestinal*, desconforto abdominal* Perturbações hepatobiliares Perturbações hepáticas*, testes de função hepática anormal* Perturbações de pele e tecido subcutâneo Pele pruriginosa seca*. Erupção*, eritema multiforme*, urticária*, angioedema*, dermatite esfoliante*, distúrbios do tecido conjuntivo e músculo-esquelético*, distúrbios renais e urinários Dificuldade em urinar, retenção urinária, insuficiência renal*, distúrbios sistémicos e reacções no local de administração Fadiga, edema periférico*, reacções adversas pós-comercialização observadas.
Contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em doentes com retenção urinária, doença gastrointestinal grave (incluindo megacólon tóxico), miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito, ou em doentes em risco de
Pacientes com hipersensibilidade ao ingrediente activo ou excipientes do produto.
Pacientes submetidos a hemodiálise.
Pacientes com disfunções hepáticas graves.
Pacientes com disfunção renal grave ou disfunção hepática moderada que utilizam inibidores potentes de CYP3A4, tais como o cetoconazol.
[Cuidado].
Outras causas de frequência urinária (insuficiência cardíaca ou doença renal) devem ser identificadas antes do tratamento com este produto. Se uma infecção do tracto urinário estiver presente, deve ser iniciada uma terapia antimicrobiana apropriada.
Deve ser utilizado com precaução em doentes com
obstrução clinicamente significativa do tracto urinário inferior com risco de retenção urinária.
doença gastrointestinal obstrutiva.
Em risco de diminuição da motilidade gastrointestinal.
Disfunção renal grave (depuração de creatinina ≤ 30 ml/min; ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]) nestes doentes em doses não superiores a 5 mg uma vez por dia.
Disfunção hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9; ver [Dosagem] e [Farmacocinética]) em doentes aos quais é administrada uma dose de não mais de 5 mg uma vez por dia.
Utilização concomitante de um potente inibidor de citocromo P450 3A4 como o cetoconazol; ver [DOSAGEM] e [INTERACÇÕES DE DROGAS].
Hérnia hiatal esofágica/ refluxo gastro-esofágico e/ou administração contínua de medicamentos que podem causar ou exacerbar a esofagite (por exemplo, compostos difosfonados).
Perturbações autonómicas.
Foram observados intervalos prolongados de QT e taquicardia ventricular de ponta rotativa em doentes com factores de risco (por exemplo, síndrome de QT longo pré-existente e hipocalemia).
A segurança e eficácia do fármaco em pacientes com sobreactividade de detrusores neurogénicos não foram estabelecidas.
Não deve ser utilizado em doentes com rara intolerância hereditária à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose.
O angioedema com obstrução das vias aéreas foi relatado em alguns pacientes após a utilização deste produto. Se o angioedema se desenvolver, o produto deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas e/ou tratamentos adequados.
Foram relatadas reacções anafiláticas em alguns doentes após o uso de succinato de solifenacina. Nos doentes que desenvolvem reacções anafiláticas, o succinato de solifenacina deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas e/ou tratamentos adequados.
A eficácia máxima deste produto pode ser determinada logo 4 semanas após a administração.
Efeitos na condução e funcionamento de máquinas: Tal como outros medicamentos anticolinérgicos, a solifenacina pode causar visão turva, sonolência e fadiga (raros) (ver [REACÇÕES ADVERSAS]) e pode ter um efeito negativo na condução e funcionamento de máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre o uso de Solifenacina nas mulheres durante a gravidez. Estudos com animais não demonstraram efeitos nocivos directos sobre a fertilidade, desenvolvimento embrionário/fetal ou parto. O risco potencial para os seres humanos é desconhecido e deve ter-se cuidado ao prescrever às mulheres durante a gravidez.
Lactação
Não existem dados sobre a secreção de solifenacina no leite humano. A solifenacina e/ou os seus metabolitos foram detectados no leite dos ratos, causando uma paragem de desenvolvimento dose-dependente em recém-nascidos. Por conseguinte, deve ser evitado em mulheres lactantes.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia do medicamento em crianças não foram estabelecidas. Por conseguinte, este produto não deve ser utilizado em crianças.
[Uso geriátrico].
Não é necessário qualquer ajuste de dose com base na idade. Um estudo multidose deste produto em voluntários idosos (65-80 anos) e uma análise farmacocinética da população num estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, não mostrou alterações clinicamente significativas na farmacocinética da succinato de solifenacina devido à idade. Em estudos clínicos controlados por placebo, houve pouca diferença geral na segurança entre pacientes mais velhos e mais novos a quem foi administrada succinato de solifenacina 5 mg ou 10 mg durante 4 semanas a 12 semanas.
Interacções medicamentosas]
Interacções farmacológicas: A combinação com outros medicamentos com propriedades anticolinérgicas pode causar efeitos terapêuticos e efeitos secundários mais pronunciados. Deve ser permitido um intervalo de aproximadamente uma semana antes de interromper o tratamento com outros medicamentos anticolinérgicos. O uso concomitante de agonistas colinérgicos pode reduzir a eficácia da solifenacina.
A solifenacina reduz os efeitos de drogas que estimulam a motilidade gastrointestinal como a metoclopramida e o cisapride.
Interacções farmacocinéticas: Estudos in vitro demonstraram que a solifenacina não inibe a CYP 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 dos micrómomos humanos do fígado em concentrações terapêuticas e, portanto, é pouco provável que a solifenacina afecte a eliminação de fármacos metabolizados por estas isoenzimas de CYP.
Efeito de outros medicamentos na farmacocinética da solifenacina: A solifenacina é metabolizada pelo CYP3A4. A administração concomitante do potente inibidor de CYP3A4 cetoconazol 200 mg/dia aumentou a solifenacina AUC duas vezes; o aumento da dose de cetoconazol para 400 mg/dia aumentou a solifenacina AUC três vezes. Portanto, a dose máxima deste produto deve ser limitada a 5 mg ao administrar concomitantemente cetoconazol ou doses terapêuticas de outros inibidores potentes do CYP3A4 tais como ritonavir, nelfinavir e itraconazol (ver [Dosagem]).
O tratamento concomitante com solifenacina e potentes inibidores de CYP3A4 está contra-indicado em doentes com disfunção renal grave ou disfunção hepática moderada.
O papel da indução enzimática na farmacocinética da solifenacina e dos seus metabolitos e o papel dos substratos de alta afinidade CYP3A4 na exposição à solifenacina não foram estudados. Como a solifenacina é metabolizada pelo CYP3A4, podem ocorrer interacções farmacocinéticas com outros substratos de CYP3A4 de alta afinidade (por exemplo, verapamil, diltiazem) e indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina).
Efeito da solifenacina sobre a farmacocinética de outros medicamentos
Contraceptivos orais: Não foi demonstrada interacção farmacocinética de Solifenacina com a administração oral concomitante de contraceptivos (etinilestradiol/levonorgestrel) com a administração oral deste produto.
Warfarin: A farmacocinética de R-warfarin ou S-warfarin e o seu efeito no tempo de protrombina não são alterados quando este produto é administrado por via oral.
Digoxina: Nenhum efeito sobre a farmacocinética da digoxina foi demonstrado quando este produto foi administrado oralmente.
[Overdose de drogas].
Sintomas: A overdose de succinato de solifenacina pode resultar em efeitos anticolinérgicos graves. A dose mais elevada de succinato de solifenacina tomada ocasionalmente por um único doente foi de 280 mg durante um período de 5 horas, resultando em alteração do estado mental, mas não necessitando de hospitalização.
Tratamento: Se ocorrer uma overdose de succinato de solifenacina, o paciente deve ser tratado com carvão activado. A lavagem gástrica no prazo de 1 hora é eficaz, mas não induz o vómito.
Quanto a outros sintomas anticolinérgicos, eles podem ser tratados da seguinte forma.
Efeitos anticolinérgicos centrais graves tais como alucinações ou euforia significativa: tratar com toxaprina ou carbachol.
convulsões ou euforia significativa: tratamento com benzodiazepinas
insuficiência respiratória: tratamento com respiração artificial
taquicardia: tratamento com beta-bloqueadores
retenção urinária: cateterização.
pupilas dilatadas: gotas oftálmicas com tricoteceno e/ou colocar o doente em repouso numa sala escura.
Tal como com outros anticolinérgicos, devem ser tomados cuidados adicionais em caso de overdose em doentes com prolongamento conhecido do intervalo QT (por exemplo, hipocalemia, bradicardia e tomar medicamentos que prolonguem o intervalo QT), em doentes com doença cardíaca pré-existente (isquemia miocárdica, arritmias, insuficiência cardíaca congestiva).
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos: A solifenacina é um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos e é mais selectiva para a bexiga do que as glândulas salivares. Os receptores muscarínicos M3 desempenham um papel importante numa série de funções que são principalmente mediadas por colinérgicos, incluindo a contracção do músculo liso da bexiga e a estimulação da secreção salivar. O succinato de solifenacina inibe a sobreactividade do músculo detrusor ao bloquear os receptores M3 muscarínicos no músculo liso da bexiga, aliviando assim os sintomas de incontinência de urgência, urgência e frequência que acompanham o distúrbio hiperactivo da bexiga.
Estudos toxicológicos: Dados pré-clínicos de segurança obtidos a partir de estudos farmacológicos convencionais de segurança, estudos de toxicidade por dosagem repetida, estudos de genotoxicidade, estudos de fertilidade, estudos de desenvolvimento embrionário, estudos de carcinogenicidade e estudos de toxicidade reprodutiva não indicam nenhum risco específico para a utilização de solifenacina em seres humanos. Em estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de solifenacina a fêmeas lactantes causou uma redução dose-dependente da sobrevivência pós-natal, reduziu o peso das crias e abrandou o desenvolvimento fisiológico a níveis clinicamente relevantes. Verificaram-se aumentos de mortalidade relacionados com a dose em cachorros dados após o 10º dia ou o 21º dia de vida em doses que atingiriam efeitos farmacológicos, com maior mortalidade em ambos os grupos do que em ratos adultos, mas não se observou toxicidade significativa no crescimento. A exposição ao plasma era mais elevada em ratos jovens do que em ratos adultos quando administrada a partir do 10º dia após o nascimento, e a exposição sistémica era comparável à dos ratos adultos quando administrada a partir do 21º dia após o nascimento. O significado clínico do aumento da mortalidade em ratos jovens não é conhecido.
Farmacocinética
Características gerais
Absorção: Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de solifenacina é atingida após 3 a 8 horas, sendo tmax independente da dose administrada. Entre 5 e 40 mg de doses, Cmax e área sob a curva (AUC) aumentam em proporção à dose administrada. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 90%.
A alimentação não afecta a Cmax e a AUC da solifenacina.
Distribuição: O volume aparente da distribuição de solifenacina após administração intravenosa é de aproximadamente 600 L. A solifenacina está largamente ligada a proteínas plasmáticas (aproximadamente 98%), principalmente a glicoproteínas alfa-1-ácidas.
Metabolismo: a solifenacina é amplamente metabolizada no fígado, sendo a principal enzima metabolizadora o citocromo P450 3A4 (CYP3A4). No entanto, existe outra via metabólica que pode ajudar no metabolismo da solifenacina. A depuração sistémica da solifenacina é de aproximadamente 9,5 L por hora, com uma meia-vida terminal de aproximadamente 45-68 horas. Além da solifenacina, um metabolito farmacologicamente activo (4R-hydroxy solifenacin) e três metabolitos inactivos (conjugado de ácido N-glucosídico, solifenacina N-óxido e 4R-hydroxy solifenacin-N-óxido) podem ser detectados no plasma após administração oral.
Excreção: Após uma dose única de solifenacina 14C 10 mg, foi detectada cerca de 70% de radioactividade na urina e cerca de 23% nas fezes no prazo de 26 dias. Aproximadamente 11% da radioactividade recuperada na urina provinha do pró-fármaco inalterado, aproximadamente 18% provinha de metabolitos N-oxidados, 9% provinha de metabolitos 4R-hidroxi-N-oxidados e 8% provinha de metabolitos 4R-hidroxi-N-oxidados (metabolitos activos).
Razão de dose: a farmacocinética foi linear ao longo da gama de doses terapêuticas.
Características do paciente
Idade: Não é necessário ajustar a dose de acordo com a idade. Estudos realizados na população idosa mostraram que a exposição à solifenacina, expressa como AUC, em indivíduos idosos saudáveis (65-80 anos de idade) após a administração de succinato de solifenacina (5 mg e 10 mg uma vez por dia) era semelhante à de indivíduos jovens saudáveis (55 anos de idade ou menos). Na população idosa, isto foi demonstrado por uma taxa de absorção média ligeiramente mais lenta de tmax e uma meia-vida terminal aproximadamente 20% mais longa. Estas diferenças modestas não foram consideradas como clinicamente significativas.
A farmacocinética da solifenacina em crianças e adolescentes ainda não foi estabelecida.
Género: A farmacocinética da solifenacina não é influenciada pelo género.
Raça: A farmacocinética da solifenacina não é influenciada pela raça.
Disfunção renal: A AUC e Cmax de solifenacina em pacientes com disfunção renal ligeira a moderada não foram significativamente diferentes em comparação com voluntários saudáveis. Em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina ≤30 ml/min), a exposição à solifenacina aumentou significativamente em comparação com os controlos, como evidenciado por um aumento do Cmax de aproximadamente 30%, um aumento da AUC de mais de 100% e um aumento do t1/2 de mais de 60%. Foi observada uma relação estatisticamente significativa entre a depuração de creatinina e a depuração de solifenacina.
A farmacocinética da solifenacina em doentes submetidos a hemodiálise não foi estudada.
Disfunção hepática: Em pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9), Cmax não foi afectado, AUC foi aumentado em 60% e t1/2 foi duplicado. A farmacocinética da solifenacina em doentes com disfunções hepáticas graves não foi estudada.
Storage】Sealed e armazenado à temperatura ambiente (10~30℃).
Package】Polytrifluoroethylene/Polyvinyl chloride solid pharmaceutical laminated hard tablets/pharmaceutical aluminium foil, 10 tablets/plate/box.
Caducidade date】 24 meses
Padrão de Execução
Aprovação number】
[Licenciado em Marketing de Medicamentos
Nome: Hangzhou Huadong Pharmaceutical Group Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co.
Endereço registado: No.15 Shuangfeng Road, Cidade de Fotang, Cidade de Yiwu, Província de Zhejiang
Código Postal: 322002
Contacto: 0579-89948265
Fax: 0579-89948300
Inquiry：0571-88056711
Endereço Web: http://www.huayipharm.com
Fabricante
Nome da empresa: Hangzhou Huadong Pharmaceutical Group Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No.15 Shuangfeng Road, Fotang Town, Yiwu City
Código Postal: 322002
Contact：0579-89948265
Fax: 0579-89948300
Inquiry：0571-88056711
Endereço Web: http://www.huayipharm.com