Imatinib Mesylate Tablets Instruções

Data de aprovação: 06 de Novembro de 2007 Data de revisão: 15 de Maio de 2008 24 de Janeiro de 2009 15 de Maio de 2009 16 de Abril de 2010 07 de Maio de 2010 10 de Dezembro de 2010
23 de Outubro de 2012
09 Jan 2013
15 Jan 2014
25 de Julho de 2014
18 de Setembro de 2014
13 Fev 2015
05 de Julho, 2016
18 de Julho, 2016
21 de Dezembro de 2016
Ano
Mês
Data
 Imatinib Mesylate Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
 Nome da droga
Nome genérico: Imatinib Mesylate Tablets
Nome comercial: Glivec® (Glivec®)
Nome em inglês: Imatinib Mesylate Tablets
Hanyu Pinyin：Jiahuangsuan Yimatini Pian

 Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é o Mesilato de Imatinib.
Nome químico: 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridil)-2-pirimidinil]amino]fenil]-benzamida metanossulfonato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C29H31N7O-CH4SO3
Peso molecular: 589,7
 Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película biconvexa amarelo-escuro a amarelo acastanhado.

 Indicações]
Para o tratamento da leucemia mielóide crónica positiva de Cromossoma Filadélfia (Ph+ CML) na fase crónica, acelerada ou aguda.
Para o tratamento de pacientes adultos com tumores malignos gastrointestinais malignos inconectáveis e/ou metastáticos (GIST).
Quimioterapia combinada para o tratamento de doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda positiva de Filadélfia (Ph+ ALL) recentemente diagnosticada.
Para o tratamento de doentes adultos com leucemia linfoblástica aguda de Filadélfia recidivante ou refractária (Ph+ ALL).
A informação sobre segurança e eficácia para as seguintes indicações foi obtida principalmente a partir de dados de estudos estrangeiros, com dados limitados da população chinesa.
Para o tratamento de pacientes adultos com síndrome eosinofílica (HES) e/ou leucemia eosinofílica crónica (CEL) com FIP1L1-PDGFRα fusion kinase.
Para o tratamento de pacientes adultos com síndromes mielodisplásicas/doenças mieloproliferativas (MDS/MPD) com rearranjo do gene do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR).
Para o tratamento de pacientes adultos com hiperplasia mastocitária sistémica agressiva (ASM) sem mutação do gene D816V c-Kit ou mutação desconhecida do gene c-Kit.
Para o tratamento de dermatofibrossarcoma não previsível, recorrente ou metastático (DFSP).
Para o tratamento adjuvante de pacientes adultos em risco significativo de recorrência após ressecção cirúrgica do Kit (CD117) – GIST positivo. Os doentes com risco muito baixo e baixo de recorrência não devem receber esta terapia adjuvante.

 Especificação
0.1g
 Dosagem]
O tratamento deve ser administrado por um médico experiente no tratamento de pacientes com doenças malignas.
O mesilato de imatinibe deve ser tomado com uma refeição e um grande copo de água para minimizar o risco de distúrbios gastrointestinais.
Os adultos recebem geralmente 400mg ou 600mg uma vez por dia, bem como uma dose diária de 800mg, ou seja, 400mg duas vezes por dia (de manhã e à noite). As crianças e adolescentes tomam uma vez por dia ou em duas doses divididas (de manhã e à noite).
Os pacientes (incluindo crianças) que não conseguem engolir comprimidos podem dispersá-los em água sem gás ou sumo de maçã (aproximadamente 50 ml para comprimidos de 100 mg e 200 ml para 400 mg). A suspensão deve ser agitada e os comprimidos devem ser tomados logo que se tenham desintegrado completamente.
O tratamento com este produto deve continuar enquanto o paciente continuar a beneficiar.
 Dose terapêutica para pacientes com Ph+ CML
 Adultos
A dose recomendada de Mesilato de Imatinib é de 400mg/dia para pacientes na fase crónica e 600mg/dia para pacientes nas fases aguda e acelerada.
Para tratamento de primeira linha de doentes com CML com WBC>50,000/µl, a experiência de tratamento é limitada aos doentes previamente tratados com hidroxiureia. O início deste tratamento pode requerer a adição de uma terapia de mesilato imatinibe.
Na ausência de reacções adversas graves aos medicamentos e se a hematologia o permitir, a dose aumenta de 400mg/dia para 600mg/dia ou de 600mg/dia para 800mg/dia se a progressão da doença tiver ocorrido em qualquer altura, se não tiver sido alcançada uma resposta hematológica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento, se não tiver sido alcançada uma resposta citogenética após 12 meses de tratamento e se a resposta hematológica e/ou hematológica não tiver sido alcançada reaparece a resposta citogenética.
 Crianças e adolescentes com mais de 3 anos de idade
Os dados clínicos em doentes pediátricos são limitados tanto a nível nacional como internacional e a eficácia e segurança dos doentes pediátricos deve ser acompanhada de perto e a dose ajustada, se necessário.
As informações sobre a segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes com mais de 3 anos de idade baseiam-se em dados de estudos clínicos ultramarinos.
A dose diária recomendada para pacientes pediátricos baseia-se em doses para adultos de 340 mg/m2 na fase crónica e 340 mg/m2 nas fases acelerada e aguda (dose total não superior a 600 mg/dia) e a dose calculada deve geralmente ser ajustada para cima ou para baixo até aos 100 mg completos, e para cima ou para baixo até aos 50 mg completos para crianças com menos de 12 anos de idade.
Não há experiência com tratamento em crianças com menos de 3 anos de idade.
 Dose terapêutica para pacientes com Ph+ALL
A dose recomendada para pacientes adultos é de 600 mg/dia.
A dose recomendada para pacientes pediátricos é de 340 mg/m2 por dia (dose total que não deve exceder 600 mg/dia).
 Dose para pacientes com GIST
A dose recomendada de Mesilato de Imatinib para pacientes com GIST maligno não previsível e/ou metastásico é de 400 mg/dia.
Na ausência de uma resposta satisfatória ao tratamento, pode ser considerado um aumento da dose de 400 mg/dia para 600 mg/dia ou 800 mg/dia se não houver reacções adversas graves aos medicamentos.
Nos doentes com GIST, o mesilato imatinibe deve ser continuado, a menos que a doença progrida.
A dose recomendada para terapia adjuvante em pacientes adultos após ressecção completa de GIST é de 400mg/dia. A duração da dosagem de imatinibe em estudos clínicos foi de 3 anos. A duração recomendada do tratamento é de pelo menos 36 meses. A duração óptima da terapia adjuvante com imatinibe não é conhecida.
 Dosagem para pacientes com HES/CEL
A dose recomendada deste produto para o tratamento HES/CEL baseia-se principalmente em doses relatadas em estudos estrangeiros.
Para HES/CEL com presença comprovada de FIP1L1-PDGFR-α kinase de fusão, a dose inicial recomendada é de 100 mg/dia. O aumento da dose de 100mg/dia para 400mg/dia pode ser considerado se a remissão adequada não for confirmada por testes apropriados após o tratamento e se não ocorrerem efeitos adversos.
 Dosagem para doentes com MAPE
A dose recomendada deste produto para o tratamento da MAPE baseia-se principalmente em doses relatadas em estudos estrangeiros.
A dose recomendada de mesilato de imatinibe para o tratamento de pacientes adultos com ASM sem a mutação D816V c-Kit é de 400 mg/dia. Se o estado de mutação do c-Kit de um paciente com MES for desconhecido ou indetectável, o mesilato imatinib 400 mg/dia deve ser considerado quando a remissão satisfatória não for alcançada com outras terapias.
A dose inicial recomendada de mesilato de imatinibe para pacientes com MES com eosinofilia (um distúrbio hematológico clonal associado à FIP1L1-PDGFR-α fusão cinase) é de 100 mg/dia. Um aumento da dose de 100 mg para 400 mg pode ser considerado se a remissão adequada não for confirmada por testes apropriados após o tratamento e não ocorrerem acontecimentos adversos.
 Dosagem para doentes com MDS/MPD
A dose recomendada deste produto para o tratamento de MDS/MPD é baseada em doses relatadas em estudos estrangeiros.
A dose recomendada de mesilato de imatinibe para adultos com síndrome hipereosinófila e MDS/MPD atípico com PDGFR-α ou -β rearranjos do gene é de 400 mg/dia.
 Dose terapêutica para pacientes com DFSP
A dose recomendada para o tratamento do DFSP é baseada em doses relatadas em estudos estrangeiros.
A dose recomendada de mesilato de imatinibe para o tratamento de pacientes adultos com DFSP é de 400 mg/dia. A dose pode ser aumentada para 800 mg/dia, se necessário.
 Ajuste da dose após reacções adversas
Se uma reacção adversa grave não hematológica (por exemplo, retenção grave de líquidos) ocorrer durante o tratamento com mesilato de imatinibe, o medicamento deve ser descontinuado até que a reacção adversa se resolva e depois a dose deve ser ajustada de acordo com a gravidade dessa reacção adversa.
 Ajuste da dose em caso de hepatotoxicidade grave
Se a bilirrubina for elevada > 3 vezes o limite superior da gama normal ou as transaminases forem elevadas > 5 vezes o limite superior da gama normal, é aconselhável descontinuar o mesilato imatinib até que os indicadores acima sejam reduzidos para menos de 1,5 ou 2,5 vezes o limite superior da gama normal, respectivamente.
Subsequentemente, o tratamento com mesilato de Imatinib pode ser continuado após uma redução da dose. A dose diária deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg, ou de 600 mg para 400 mg ou de 800 mg para 600 mg em adultos; de 260 mg/m2 para 200 mg/m2 ou de 340 mg/m2 para 260 mg/m2 em crianças e adolescentes.
 Ajuste da dose em neutropenia ou trombocitopenia
Ph+ CML acelerado ou fase aguda, Ph+ ALL (dose inicial 600 mg/dia, ou 340 mg/m2/dia em crianças e adolescentes): se estiverem presentes neutropenia e trombocitopenia graves (neutrófilos <0,5 x 109/L e/ou plaquetas <10 x 109/L), deve ser determinado se a hemocitopenia está relacionada com leucemia (aspiração ou biopsia de medula óssea). Se a hemocitopenia não for causada por leucemia, a dose recomendada é reduzida para 400 mg/dia ou 260 mg/m2/dia em crianças e adolescentes. Se a hemocitopenia persistir durante 2 semanas, a dose é ainda reduzida para 300 mg/dia ou 200 mg/m2/dia em crianças e adolescentes e deve ser descontinuada se a hemocitopenia persistir durante 4 semanas até aos neutrófilos ≥ 1 x 109/L e plaquetas ≥ 20 x 109/L. Reutilização a uma dose de 300 mg/dia; ou 200 mg/m2/dia em crianças e adolescentes.
Pacientes com fase crónica CML e GIST (dose inicial 400 mg/dia ou 260 mg/m2/dia em crianças e adolescentes): a dosagem deve ser interrompida quando os neutrófilos são <1,0 x 109/L e/ou as plaquetas são <50 x 109/L e deve ser retomada apenas quando os neutrófilos são ≥1,5 x 109/L e as plaquetas são ≥75 x 109/L. O tratamento pode ser retomado com uma dose de 400 mg/dia ou 260 mg/m2/dia em crianças e adolescentes. Se os valores críticos (neutrófilos <1,0 x 109/L e/ou plaquetas <50 x 109/L) reaparecerem, a dose é reduzida para 300 mg/dia ou 200 mg/m2/dia para crianças e adolescentes após uma interrupção do tratamento.
 HES/CEL (dose inicial de 100 mg/dia).
A dosagem deve ser interrompida quando o neutrofilo ANC é <1,0 x 109/L e/ou as plaquetas são <50 x 109/L e só deve ser retomada quando o neutrofilo ANC é ≥1,5 x 109/L e as plaquetas são ≥75 x 109/L. A dosagem pode ser reiniciada na dose anterior (ou seja, a dose anterior à ocorrência de um acontecimento adverso grave).
 ASM (dose inicial 100 mg/dia).
A dosagem deve ser interrompida quando o neutrofilo ANC é <1,0 x 109/L e/ou as plaquetas são <50 x 109/L e só deve ser retomada quando o neutrofilo ANC é ≥1,5 x 109/L e as plaquetas são ≥75 x 109/L. A dosagem pode ser reiniciada com a dose anterior (ou seja, a dose anterior à ocorrência de um acontecimento adverso grave).
 HES/CEL, ASM, MDS/MPD (dose inicial de 400 mg/dia).
A dosagem deve ser interrompida quando os neutrófilos <1,0 x 109/L e/ou plaquetas <50 x 109/L e só deve ser retomada nos neutrófilos ≥1,5 x 109 /L e plaquetas ≥75 x 109/L com uma dose de novo tratamento de 400 mg/dia. Se os valores críticos (neutrófilos <1,0 x 109/L e/ou plaquetas <50 x 109/L) reaparecerem, a dose de novo tratamento deve ser reduzida para 300 mg.
 DFSP (dose 800 mg/dia)
O medicamento deve ser descontinuado quando os neutrófilos <1,0 x 109/L e/ou plaquetas <50 x 109/L e só deve ser retomado quando os neutrófilos ≥1,5 x 109/L e plaquetas ≥75 x 109/L com uma dose de novo tratamento de 600 mg/dia. Se os valores críticos (neutrófilos <1,0 x 109/L e/ou plaquetas <50 x 109/L) reaparecerem, a dose de novo tratamento deve ser reduzida para 400 mg.
 Dose para pacientes com deficiência hepática
Uma dose mínima de 400 mg/dia é recomendada para as pessoas com deficiência hepática ligeira a moderada. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de uma dose de 400 mg/dia em doentes com grave insuficiência hepática (bilirrubina > 3 vezes a gama normal). O produto deve ser utilizado nestes pacientes após cuidadosa ponderação da avaliação do risco.
 Dosagem em doentes com insuficiência renal
A depuração renal do imatinibe é insignificante. Por esta razão, não se espera qualquer redução na depuração sistémica em doentes com insuficiência renal. No entanto, são ainda necessários cuidados especiais em doentes com insuficiência renal grave.
 Dosagem em doentes idosos
Não há ajustes de dose específicos para pacientes idosos.

 [Reacções adversas].
Resumo de segurança
O perfil geral de segurança do imatinib em uso clínico humano é resumido por mais de 12 anos de experiência com o imatinib. No desenvolvimento clínico, a maioria dos pacientes experimenta eventos adversos em algum momento do seu tratamento. Os eventos adversos mais frequentemente notificados (>10%) foram neutropenia, trombocitopenia, anemia, dores de cabeça, dispepsia, edema, aumento de peso, náuseas, vómitos, cãibras musculares, dores musculoesqueléticas, diarreia, erupção cutânea, fadiga e dores abdominais. A gravidade destes eventos foi ligeira a moderada e apenas 2% a 5% dos pacientes tiveram um evento adverso relacionado com drogas que resultou no término permanente do tratamento.
As diferenças de segurança entre pacientes com Ph + leucemia e tumores sólidos foram a maior incidência e gravidade da mielossupressão em pacientes com Ph + leucemia e de GI e hemorragia intra-tumoral em pacientes com GIST, e foram provavelmente devidas a factores relacionados com a doença. A mielossupressão, os eventos adversos GI, edema e erupção cutânea são comuns em ambos os grupos de doentes. Outras condições GI, tais como obstrução, perfuração e ulceração do tracto gastrointestinal, parecem ser na sua maioria reacções adversas específicas por indicação. Outros acontecimentos adversos importantes observados após exposição a imatinibe e possivelmente relacionados com a utilização deste produto incluem hepatotoxicidade, insuficiência renal aguda, hipofosfatemia, reacções adversas respiratórias graves, síndrome de lise tumoral e retardamento do crescimento em crianças.
Dependendo da gravidade destes acontecimentos adversos, pode ser necessário ajustar a dose. Em casos raros, o medicamento terá de ser descontinuado com base em reacções adversas aos medicamentos.
As reacções adversas são listadas por ordem decrescente de ocorrência utilizando as seguintes disposições: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100,< 1/10); pouco comuns (≥ 1/1000,< 1/100); raras (≥ 1/10,000,< 1/1000); muito raras (< 1/10,000), incluindo relatórios de casos. As seguintes reacções adversas são a incidência em estudos clínicos de CML e GIST
 Anomalias sistémicas
Muito comum: retenção de fluidos, edema (56%), fadiga (15%)
Comum
Comum: mal-estar, febre, calafrios, edema geral, arrepios
Incomum: dores no peito, mal-estar
Infecções e infecções
Inusitado: sepse, pneumonia1, herpes simples, herpes zoster, infecção do tracto respiratório superior, gastroenterite, nasofaringite, sinusite, celulite, gripe, infecção do tracto urinário
Raro
Ver: infecções fúngicas
Anormalidades do sangue e do sistema linfático
Muito comum: neutropenia (14%), trombocitopenia (14%) e anemia (11%)
Comum
Visto: holocitopenia, neutropenia febril
Inusitado: trombocitose, linfopenia, supressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia
Raro
visto: anemia hemolítica
Desequilíbrios metabólicos e nutricionais
Comum
visto: perda de apetite
Incomum: desidratação, hiperuricemia, hipocalemia, aumento do apetite, diminuição do apetite, gota, hipofosfatemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatraemia
Raro
visto: hipercalemia, hipomagnesemia
Anomalias mentais
Comum
visto: insónias
Incomum: depressão, ansiedade, diminuição da libido
Raro
visto: confusão
Anomalias neurológicas
Muito comum: dor de cabeça2 (11%)
Muito comum
visto: tonturas, perturbações do paladar, anomalias sensoriais, hipoestesia
Incomum: hemorragia cerebral, síncope, neuropatia periférica, sonolência, enxaqueca, perturbações da memória, ciática, síndrome das pernas inquietas, tremor
Raro
visto: aumento da pressão intracraniana, convulsões, neurite óptica
Anormalidades oculares
Comum
visto: edema das pálpebras, conjuntivite, aumento do lacrimejamento, visão turva, hemorragia conjuntival, olhos secos
Inusitado: irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia da retina, blefarite, edema macular
Raro
invulgar: papiledema do nervo óptico, glaucoma, catarata
Anomalias auriculares e vaginais
Inusitado: vertigens, tinnitus, perda de audição
Anormalidades cardíacas
Inusitado: palpitações, insuficiência cardíaca congestiva3, edema pulmonar, taquicardia
Raro
Inusitado: arritmias, fibrilação atrial, paragem cardíaca, enfarte do miocárdio, angina pectoris, derrame pericárdico
Anormalidades vasculares
Comum
visto: rubor4, hemorragia4
Inusitado: hematoma, hipertensão, hematoma subdural, hipotensão, calafrios nas extremidades, fenómeno de Raynaud
Anormalidades respiratórias, torácicas e mediastinais
Comum
visto: epistaxe, dispneia, tosse
Inusitado: efusão pleural5, dor de garganta, faringite
Raro
visto: dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar
Anormalidades do sistema digestivo
Muito comum: náuseas (51%), vómitos (25%), diarreia (25%), dispepsia (13%), dores abdominais6 (14%)
Comum
Ver: inchaço, flatulência, obstipação, refluxo gastroesofágico, boca seca, gastrite
Incomum: estomatite, úlceras da boca, hemorragia gastrointestinal7, fezes negras, ascite, úlceras gástricas, arrotos, esofagite, vómitos, labirintite, disfagia, pancreatite
Raro
Ver: colite, obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal
Anormalidades do sistema hepatobiliar
Comum
visto: enzimas hepáticas elevadas
Inusitado: icterícia, hepatite, hiperbilirrubinemia
Raro
visto: insuficiência hepática9, necrose hepática9
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo
Muito comum: edema periorbital (32%), dermatis/eczema/rash (26%)
Comum
Visto: inchaço facial, prurido, eritema, pele seca, alopecia, suores nocturnos, reacções fotoalérgicas
Incomum: erupção pustulosa, petéquias, contusões, transpiração excessiva, urticária, unhas partidas, púrpura, hiperpigmentação, hipopigmentação, psoríase, dermatite exfoliativa, erupção maculopapular, contusões fáceis, foliculite, petéquias, desbaste de cabelo
Raro
Ver: dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), edema angioneurotico, erupção bolhosa, descoloração das unhas, eritema multiforme, vasculite leucocitocítica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose eruptiva generalizada aguda (AGEP)
Anomalias do músculo esquelético, tecido conjuntivo e ossos
Muito comum: miastenia gravis, miastenia dolorosa (36%), dores musculares esqueléticas incluindo mialgia (14%), artralgia, dores ósseas8
Comum
Comum: inchaço das articulações
Inusitado: rigidez dos músculos das articulações
Raro
visto: fraqueza muscular, artrite
Anormalidades renais e do tracto urinário
Inusitado: insuficiência renal aguda, dor na zona renal, micção frequente, hematúria
Anormalidades reprodutivas e mamárias
Incomum: ginecomastia, disfunção eréctil, aumento dos seios, edema escrotal, menstruação excessiva, distúrbios menstruais, dores nos mamilos, disfunção sexual
Anomalias de exame
Muito comum: aumento de peso
Comum
Ver: perda de peso
Incomum: aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da creatinina fosfoquinase no sangue, aumento da creatinina no sangue e aumento da desidrogenase láctica
Raro
Raro: aumento da amilase sanguínea

 1 Os efeitos adversos da pneumonia são mais comuns em doentes com LMC e GIST progressivos.
2 Nos doentes com GIST, a dor de cabeça é o efeito adverso mais comum.
3 Eventos cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, que ocorrem mais frequentemente em doentes com LMC progressiva do que em doentes com a fase crónica da LMC, foram relatados numa base paciente – ano.
4 O rubor foi a reacção adversa mais frequente em doentes com GIST, enquanto que a hemorragia (hematoma, hemorragia) foi a reacção adversa mais frequente em doentes com GIST e naqueles com CML progressivo (CML-AP e CML-BC).
5 Efusões pleurais eram mais comuns em doentes com GIST e doentes com CML progressivo (CML-AP e CML-BC) do que na fase crónica de CML.
6/7 Reacções adversas de dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram mais comuns em doentes com GIST.
8 As dores músculo-esqueléticas e eventos adversos associados são mais comuns em doentes com LMC do que em doentes com GIST.
9 Foram relatados casos de morte devido a insuficiência hepática e necrose hepática.
 Terapia adjuvante para GIST
Os efeitos adversos mais frequentemente relatados são semelhantes aos relatados noutras populações de estudo clínico e incluem diarreia, fadiga, náusea, edema, hemoglobinopenia, erupção cutânea, vómitos e dor abdominal. Não foram relatadas reacções adversas recentemente identificadas na terapia adjuvante de GIST. Cinquenta e sete (17%) e 11 (3%) dos pacientes tratados com imatinib e placebo, respectivamente, foram descontinuados devido a reacções adversas. As reacções adversas mais frequentemente relatadas na descontinuação foram edema, perturbações gastrointestinais (náuseas, vómitos, inchaço e diarreia), fadiga, baixa hemoglobina e erupção cutânea.
Como estas notificações de reacções adversas são provenientes de estudos com amostras de tamanho incerto, a frequência destas reacções adversas ou a relação causal entre elas e a exposição imatinibe é incerta.
Infecção e transmissão
Desconhecido: Reactivação do vírus da hepatite B
Anomalias neurológicas
Inusitado: edema cerebral
Anormalidades oculares
Raro
Inusitado: hemorragia vítrea
Anormalidades cardíacas
Raro
visto: pericardite, tamponamento pericárdico
Anormalidades vasculares
Inusitado: trombose/embolismo
Muito raro: anafilaxia
Anomalias respiratórias, torácicas e mediastinais
Inusitado: insuficiência respiratória aguda1, doença pulmonar intersticial
Anormalidades do sistema digestivo
Inusitado: obstrução intestinal, hemorragia tumoral/ necrose tumoral, perfuração gastrointestinal2
Raro
Inusitado: diverticulite, vasodilatação do seio gástrico (GAVE)
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo
Inusitado: síndrome do pé-mão
Raro
visto: queratose liquenóide, líquen plano
Muito raro: epidermólise bullosa tóxica
Desconhecido: erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistémicos (VESTUÁRIO)
Anomalias do músculo esquelético, tecido conjuntivo e ossos
Muito comum: dores músculo-esqueléticas após a retirada da droga (incluindo dores musculares, dores terminais, artralgia, dores nos ossos, dores na coluna vertebral)
Raro
visto: necrose isquémica/necrose de bico, rabdomiólise/miopatia
Desconhecido: atraso de desenvolvimento nas crianças
Anormalidades do sistema reprodutivo
Muito raro: hemorragia do corpo lúteo/hemorragia do cisto ovariano
Tumores benignos, malignos e não especificados (incluindo quistos e pólipos)
Raro: síndrome de lise tumoral
 1 Foram notificados casos de doença avançada, infecção grave e outras comorbilidades graves causadoras de morte
2 Foram relatados casos de morte por perfuração gastrointestinal

 Descrição de algumas reacções adversas aos medicamentos
Supressão de medula óssea
A supressão da medula óssea é extremamente comum em doentes com cancro tratados com imatinibe. A mielossupressão, trombocitopenia, neutropenia e anemia são as anomalias mais frequentemente relatadas nos testes laboratoriais de grau 3 e 4. Em geral, a mielossupressão que ocorre com o tratamento imatinibular em pacientes com LMC é geralmente reversível e não resulta na interrupção ou redução da dose na maioria dos pacientes. Um pequeno número de pacientes requer a descontinuação do medicamento. Outros eventos de hemocitopenia completa, linfopenia e mielossupressão têm sido relatados.
A maior toxicidade hematológica parece ocorrer na dose mais elevada e também parece depender da fase da doença CML, com neutropenia e trombocitopenia de grau 3 ou 4 acompanhando as fases agudas e aceleradas (
44% e 63%, respectivamente) foram 4 e 6 vezes mais elevados do que nos doentes com CML CP recentemente diagnosticada (16,7% contra 8,9%, respectivamente).
Estes eventos podem geralmente ser respondidos reduzindo a dose de imatinibe ou interrompendo o tratamento de imatinibe, mas raramente requerem a descontinuação. Em doentes com tumores sólidos (
ou seja, GIST), a incidência de toxicidade hematológica é menor do que nos doentes com leucemia de Ph+, com neutropenia de grau concomitante 3/4 e trombocitopenia de aproximadamente 10% e 1%, respectivamente.
Hemorragia
A hemorragia do SNC e gastrointestinal não é incomum em doentes com LMC que têm a função da medula óssea comprometida na linha de base. No grupo de doentes com leucemia aguda de início, a hemorragia é uma das complicações reconhecidas e pode ser causada por trombocitopenia, ou menos comumente, por função anormal das plaquetas. Contudo, nem toda a hemorragia do SNC e gastrointestinal que ocorre em doentes tratados com imatinibe é devida a trombocitopenia.
A hemorragia clinicamente significativa apresenta-se mais frequentemente como hemorragia gastrointestinal e ocorre mais frequentemente em doentes com LMC avançada e em doentes com GIST metastático, onde a hemorragia pode ser parte da doença subjacente, hemorragia tumoral por hemorragia tumoral/ necrose tumoral. A frequência da hemorragia gastrointestinal observada na terapia de primeira linha com LMC e GIST adjuvante é normalmente a mais baixa. Da mesma forma, a vasodilatação gastrointestinal (GAVE) raramente é relatada durante a utilização pós-comercialização Gleevec.
 Edema e retenção de fluidos
O edema é uma toxicidade comum que ocorre em mais de 50% de todos os pacientes tratados com imatinib para todas as indicações. O edema está relacionado com a dose e a sua ocorrência parece estar relacionada com os níveis de plasma. A apresentação mais comum é o edema periorbital, sendo o edema dos membros inferiores um pouco menos comum. Normalmente não é necessário nenhum tratamento específico. Outros eventos de retenção de fluidos ocorrem mais raramente, mas alguma retenção de fluidos pode ser potencialmente severa devido à localização de locais anatómicos. O evento mais comum de retenção de líquidos é a efusão pleural, mais comumente observada em doentes com LMC avançada e GIST metastásico. Em doentes com edema e retenção de líquidos, a insuficiência cardíaca ocorre normalmente com menos frequência. Os doentes com LMC avançada têm mais probabilidades de sofrer de insuficiência cardíaca do que outros doentes, possivelmente devido ao estado médico mais fraco dos doentes com LMC avançada. A mesma tendência de insuficiência renal foi observada em doentes com edema e retenção de fluidos.
Num estudo clínico, a incidência de eventos sugestivos de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em doentes com LMC recentemente diagnosticada com imatinib versus IFN -α foi de 1,5% versus 1,1%, respectivamente. Em doentes com LMC progressiva (fase acelerada ou aguda), a frequência de eventos de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente mais elevada naqueles com idade mais elevada ou hemoglobina de base inferior a 8 g/dL. Entre os tratamentos utilizados para cada indicação, foi observada uma maior frequência de eventos CHF em doentes com LMC do que em doentes com GIST, o que pode indicar diferenças nos factores de risco relacionados com CHF para estas doenças. Além disso, no estudo EORTC de 942 pacientes com GIST não previsível ou metastático, uma análise de segurança específica actualizada publicada para eventos cardíacos concluiu que o imatinib não induziu insuficiência ventricular esquerda em pacientes com GIST, com uma incidência observada de aproximadamente 0,2%, em comparação com até 2% no grupo com doença cardíaca pré-existente.
Erupções e reacções adversas graves da pele
Foi relatada uma erupção generalizada eritematosa, maculopapular e pruriginosa, apesar do tratamento continuado. Alguns doentes podem sofrer de prurido sem erupção cutânea e por vezes com descamação epidérmica. A reexposição ao produto pode causar o ressurgimento da erupção cutânea em alguns pacientes, mas não em todos. Estas erupções são geralmente em resposta a anti-histamínicos e esteróides tópicos. Ocasionalmente, são necessários esteróides sistémicos.
Foram observadas erupções em até 1/3 dos pacientes tratados com imatinib para todas as indicações. Estas erupções estão frequentemente associadas a prurido e aparecem mais frequentemente como lesões eritematosas, maculopapulares ou epidermólise bolhosa no antebraço, tronco, face ou em todo o corpo. As biópsias de pele mostram uma reacção tóxica à droga combinada com infiltração celular mista. Embora a maioria das erupções cutâneas sejam leves e auto-limitadas, condições raras mais graves como a epidermólise tóxica Stevens-Johnson bullosa, eritema multiforme ou VESTUÁRIO podem exigir a interrupção ou interrupção do tratamento. Não surpreendentemente, a incidência de reacções cutâneas foi maior no ensaio adjuvante do GIST do que no grupo placebo.
Hepatotoxicidade
A hepatitetoxicidade pode ocorrer, é ocasionalmente grave e tem sido observada tanto pré-clínica como clinicamente.
Testes de função hepática anormal, geralmente transaminases ligeiramente elevadas, mas numa minoria de doentes com níveis elevados de bilirrubinases. Ocorrem normalmente nos primeiros dois meses de tratamento, mas também ocorreram 6 a 12 meses após o início do tratamento. Estes níveis regressam normalmente ao normal após 1-4 semanas de interrupção do tratamento.
Hipofosfataemia
Observou-se mais frequentemente fosfato sérico baixo e hipofosfatemia (até grau 3/4) nas indicações de tratamento, mas a fonte e o significado clínico desta descoberta não foram determinados. Foi demonstrado que o Imatinib inibe a diferenciação dos monócitos humanos em osteoblastos. Este declínio é acompanhado por uma redução da capacidade de reabsorção destas células também. Foi observada uma diminuição dose-dependente no RANK-L em osteoclastos na presença de imatinibe. A inibição contínua da actividade osteoclasta pode levar a uma resposta contra-reguladora, resultando num aumento dos níveis de PTH. A relevância clínica dos resultados dos estudos pré-clínicos não é clara e a relação com eventos esqueléticos adversos, tais como fracturas, não foi confirmada.
O fosfato sérico não foi rotineiramente testado em todos os estudos do programa de desenvolvimento clínico. Embora inicialmente se tenha levantado a hipótese de a hipofosfatemia poder ser dependente da dose, resultados interpretáveis do estudo TOPS fase III de 24 meses (concebido para explorar a dependência da dose dos pontos finais de segurança em doentes com LMC recém-diagnosticada) mostraram que as descidas nos níveis de fosfato sérico de grau 3/4 ou nos níveis séricos de cálcio que ocorreram em doentes que receberam 400 mg e 800 mg foram de 19,1% vs. 15,5% e 5,1% vs. 0,9%.
Obstrução gastrintestinal, perfuração ou ulceração
Foi observada ulceração gastrointestinal numa pequena proporção de doentes tratados com imatinibe para cada indicação e pode manifestar-se como irritação local numa proporção muito grande de casos. A hemorragia tumoral/necrose tumoral, obstrução e perfuração gastrointestinal parecem estar relacionadas com doenças e ocorrem apenas ou mais frequentemente em doentes com GIST. Em casos de GIST metastático, pode ocorrer necrose tumoral em resposta ao tumor e raramente resulta em perfuração. A obstrução gastrointestinal/obstrução do intestino é mais comum na população de GIST (a condição pode ser devida a obstrução tumoral em GIST metastático) e no tratamento adjuvante de aderências cirúrgicas anteriores de GI.
Síndrome de lise tumoral
É considerada provável uma relação causal entre a síndrome de lise tumoral e o tratamento imatinibular, mas alguns casos podem estar associados ao uso combinado de drogas e outros factores de risco independentes.
Retardamento do crescimento em crianças
O imatinibe pode afectar a estatura nas crianças, particularmente nas crianças pré-púberes. Embora haja informação limitada sobre casos de retardamento do crescimento no tratamento de CML, não se pode excluir uma relação causal entre o retardamento do crescimento e o tratamento imatinibial em crianças.
Reacções adversas respiratórias graves
Foram observados eventos respiratórios graves, por vezes fatais, com tratamento imatinibular, incluindo insuficiência respiratória aguda, hipertensão pulmonar, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar. Em muitos casos, a presença de doenças cardíacas ou pulmonares pré-existentes pode estar associada a numerosos eventos respiratórios graves.
Testes laboratoriais anormais
Sistema hematológico
Hematopenia, particularmente neutropenia e trombocitopenia, foi relatada em todos os estudos em doentes com LMC, com uma incidência mais elevada na dose elevada de >750 mg/dia (estudos fase I), no entanto a incidência de hematopenia era também claramente dependente da fase da doença. A incidência de hemocitopenia foi menor em doentes com LMC recentemente diagnosticada do que noutros doentes com LMC. 3 ou 4 graus de neutropenia (ANC<1,0×109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas<50×109/L) foram menos frequentes nas fases agudas e aceleradas (59% a 64% para neutropenia e 44% a A incidência de neutropenia e trombocitopenia nas fases aguda e acelerada (59%-64% e 44%-63% respectivamente) foi quatro e seis vezes maior do que nos doentes com fase crónica recentemente diagnosticada (16,7% para neutropenia e 8,9% para trombocitopenia). A prevalência de neutropenia de grau 4 (ANC<1,0×109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas< 50×109/L) em doentes com CML de fase crónica recentemente diagnosticada foi de 3,6% e <1%, respectivamente. A duração média da ocorrência de neutropenia e trombocitopenia foi de 2 a 3 semanas e 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes eventos são geralmente resolvidos através da redução ou suspensão da dose do fármaco, sendo que apenas casos isolados requerem uma descontinuação a longo prazo para este fim. As reacções tóxicas mais comuns em doentes pediátricos com LMC são hematopenia de grau 3 ou 4, incluindo neutropenia, trombocitopenia e anemia. Estas reacções tóxicas ocorrem geralmente nos primeiros meses do primeiro tratamento.
Em doentes com GIST, a incidência de anemia de grau 3 e 4 foi de 5,4% e 0,7% respectivamente, e pelo menos alguns destes doentes foram associados a hemorragia gastrointestinal ou intra-tumoral. a incidência de neutropenia de grau 3 e 4 foi de 7,5% e 2,7% respectivamente, enquanto a incidência de trombocitopenia de grau 3 foi de 0,7% e nenhum doente experimentou trombocitopenia de grau 4. A diminuição da contagem completa de células sanguíneas e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras 6 semanas de tratamento, tendo a contagem de células permanecido relativamente estável posteriormente.
 
 Investigações bioquímicas
Elevações graves de transaminase (<5%) ou de bilirrubinas (<1%) foram observadas em doentes com LMC, que podem ser resolvidas por redução de dose ou descontinuação (duração média de aproximadamente uma semana), com menos de 1% dos doentes com descontinuação a longo prazo devido a testes laboratoriais de função hepática anormal. 6,8% dos doentes com GIST (estudo B2222) tinham elevações séricas de grau 3 ou 4 de alanina-aminotransferase (ALT). (ALT) e 4,8% tinham elevações de grau 3 ou 4 de soro de aspartato aminotransferase (AST). A incidência de bilirrubina elevada é inferior a 3%.
Podem também ser observados casos de hepatite citolítica, colestática ou insuficiência hepática, alguns dos quais são fatais.
 [Contra-indicações].
Contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos componentes excipientes deste medicamento.

 Precautions】
Foram relatadas reduções significativas na fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) e sinais de insuficiência cardíaca congestiva em doentes tratados com este produto. Em estudos com animais, os inibidores da enzima c-ABL demonstraram causar uma forte resposta em cardiomiócitos, e a cardiomiopatia foi relatada em testes de carcinogenicidade em ratos. Por conseguinte, os doentes em risco de doença cardiovascular ou com doença cardíaca devem ser acompanhados de perto. Os doentes idosos tratados com este produto ou aqueles com antecedentes de doença cardíaca devem primeiro ter a sua fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) medida, e os doentes com sintomas significativos de insuficiência cardíaca durante o tratamento devem ser cuidadosamente examinados e tratados de acordo com os sinais clínicos.
É aconselhável verificar semanalmente o quadro sanguíneo completo para o primeiro mês de tratamento com Mesilato de Imatinib, quinzenalmente para o segundo mês e posteriormente, conforme necessário (por exemplo, a cada 2-3 meses). Se ocorrer neutropenia ou trombocitopenia grave, a dose deve ser ajustada (ver [Dosagem]).
A função hepática (transaminases, bilirrubinases e fosfatase alcalina) deve ser verificada antes de iniciar o tratamento e depois mensalmente ou como clinicamente determinado e a dose deve ser ajustada se necessário. O sangue e as enzimas hepáticas devem ser monitorizados em doentes com deficiência hepática ligeira, moderada ou grave. (Ver [DOSAGEM], [REACÇÕES ADVERTENTES] e [PHARMACOLOGY])) A exposição ao mesilato imatinibe pode ser aumentada em doentes com insuficiência hepática e o produto deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática. O mesilato de imatinibe só deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática grave após cuidadosa avaliação da relação risco-benefício (ver [Dosagem]). Deve-se ter em conta que os pacientes com GIST podem ter metástases hepáticas, o que pode aumentar o comprometimento da função hepática. Observou-se uma hepatotoxicidade transitória ao combinar imatinibe com agentes de quimioterapia de alta dose, com pacientes com transaminases elevadas e hiperbilirrubinemia. A insuficiência hepática pode ser causada quando a quimioterapia é combinada com imatinibe e deve ter-se o cuidado de monitorizar a função hepática (ver [Reacções adversas]). A administração concomitante de mesilato de imatinibe e indutores de CYP3A4 (ver [Interacções medicamentosas]) reduz significativamente a exposição total ao imatinibe e, portanto, aumenta o risco de potencial falha de tratamento. A combinação de mesilato de imatinibe com indutores de CYP3A4 deve, portanto, ser evitada. Deve ter-se cuidado ao combinar mesilato de imatinibe com rifampicina ou outros indutores fortes de CYP3A4, cetoconazol ou outros inibidores fortes de CYP3A4, substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina ou pimozida) ou substratos de CYP2C9 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, warfarina e outros derivados de cumarina) (ver [Interacções medicamentosas]).
A retenção grave de líquidos (fluido pleural, edema, edema pulmonar, ascite e inchaço superficial) ocorre em aproximadamente 2,5% dos doentes com LMC recém-diagnosticados a tomar mesilato de imatinibe, pelo que se recomenda um controlo regular do peso. O ganho de peso deve ser cuidadosamente avaliado e, se necessário, deve ser administrada terapia de apoio apropriada. A retenção de líquidos, especialmente em doentes pediátricos, pode não se apresentar com edema reconhecível.
A retenção de fluidos pode exacerbar ou levar à insuficiência cardíaca e não há experiência com o uso clínico do mesilato de imatinib em doentes com insuficiência cardíaca grave (Classe III-IV de acordo com a classificação da New York Heart Association). Os doentes com antecedentes de doença cardíaca, factores de risco de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal devem ser acompanhados de perto; qualquer doente com sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal deve ser avaliado e tratado; também deve ser usado com precaução em doentes com glaucoma (ver [ Reacções adversas]).
O desenvolvimento de choque cardiogénico/disfunção ventricular esquerda em certos pacientes com síndrome eosinofílica (EES) com infiltração oculta de células EES no tecido do miocárdio demonstrou estar associado à desgranulação de células EES que ocorreu na altura do início do imatinibe. Segundo informações, é possível obter melhorias com hormonas esteróides sistémicas, terapia de apoio circulatório e descontinuação temporária do imatinibe. As perturbações mielodisplásicas/mieloproliferativas e mastocitose sistémica podem estar associadas a elevadas concentrações de eosinófilos. A ecocardiografia e a medição da troponina sérica devem portanto ser consideradas em doentes com HES/CEL, MDS/MPD ou granulócitos hipereosinófilos causadores de SM. Se alguma destas medições for anormal, deve ser administrado tratamento profilático com esteróides sistémicos (1-2 mg/kg) durante 1-2 semanas e tratamento concomitante com imatinibe.
Hemorragia gastrointestinal
No ensaio clínico GIST, foi relatada hemorragia gastrointestinal em 8 pacientes (5,4%) e hemorragia intra-tumoral em 4 pacientes (2,7%). Dependendo do local do tumor, pode ocorrer hemorragia intra-tumoral na cavidade abdominal ou no fígado. Além disso, a vasodilatação do seio gástrico (GAVE) tem sido relatada na experiência pós-comercialização em doentes com LMC, TODAS e outras doenças como causa rara de hemorragia gastrointestinal. Por conseguinte, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sintomas gastrointestinais durante o início e duração do tratamento de Glivec. A descontinuação da terapia de Glivec pode ser considerada se necessário.
Síndrome de lise tumoral
Foram relatados casos de síndrome de lise tumoral (SLT) em doentes tratados com imatinibe. Dado o potencial para o SLT, recomenda-se que a desidratação clinicamente significativa seja corrigida e que níveis elevados de ácido úrico sejam tratados antes do tratamento com imatinib
Reactivação do vírus da hepatite B
Vírus da Hepatite B
(HBV) reactivação do HBV pode ocorrer em portadores crónicos após recepção de um inibidor de BCR-ABL tirosina quinase (TKI) como o imatinib. Em alguns casos, a reactivação do HBV associada à utilização de análogos BCR-ABL TKI levou a uma insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, e consequentemente a um transplante hepático ou a um resultado fatal.
Os pacientes precisam de ser testados quanto à presença da infecção pelo vírus da hepatite B antes de iniciar o tratamento com imatinibe. Os pacientes que utilizam actualmente imatinib são obrigados a submeter-se a testes de base do vírus da hepatite B para identificar portadores crónicos do vírus da hepatite B. Os pacientes serologicamente positivos para o vírus da hepatite B (incluindo os que têm uma doença activa) e os que são testados positivos para o vírus da hepatite B durante o tratamento devem consultar um especialista em doenças hepáticas e tratamento da hepatite B antes de iniciar a terapia de imatinibração. Os pacientes com o vírus da hepatite B que necessitem de tratamento com imatinibe devem ser vigiados de perto quanto aos sinais e sintomas da infecção activa pelo vírus da hepatite B durante todo o período de tratamento e durante vários meses após o término do tratamento.
Investigações laboratoriais
Um hemograma completo deve ser realizado regularmente durante o tratamento com este produto. Neutropenia ou trombocitopenia ocorre frequentemente em doentes com LMC tratados com este produto. Contudo, o desenvolvimento de hemocitopenia também depende da fase da doença e é mais comum em doentes com LMC acelerada ou fase aguda do que naqueles com LMC crónica. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido ou a dose reduzida, ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO].
A função hepática (transaminases, bilirrubinases, fosfatase alcalina) deve ser controlada regularmente nos doentes que recebem este produto, ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO], e deve ser interrompida e/ou reduzida se ocorrerem anomalias.
O produto e os seus metabolitos dificilmente são excretados pelos rins. A depuração de creatinina (CrCL) diminui com a idade, mas a idade não tem um efeito significativo na farmacocinética deste produto. A exposição plasmática ao imatinibe parece ser maior em doentes com insuficiência renal do que em doentes com função renal normal, possivelmente devido ao aumento dos níveis plasmáticos de glicoproteína alfa ácida (AGP), uma proteína de ligação ao imatinibe, nestes doentes. A exposição plasmática ao imatinibe não se correlacionou com a insuficiência renal avaliada pela depuração de creatinina, ou seja, com insuficiência renal leve (CrCL: 40-59 ml/min) e grave (CrCL: <20 ml/min). No entanto, como sugerido em [DOSAGE], a dose inicial de imatinibe pode ser reduzida se não for tolerada pelo paciente.
Estudos pré-clínicos demonstraram que o imatinib não atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica. Não foi estudado em humanos.
Os resultados de um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos mostraram carcinogénese no prepúcio peniano, clítoris, rim e bexiga; não foi relatado qualquer aumento do cancro da bexiga ou dos rins nos seres humanos.
Tem sido relatado hipotiroidismo em doentes tratados com levothyroxina durante o tratamento com este produto e os níveis de TSH devem ser monitorizados nesses doentes.
Crianças e adolescentes
Tem sido relatado um atraso de crescimento em crianças e pré-adolescentes que recebem imatinib. Os efeitos a longo prazo do tratamento prolongado com imatinibe no desenvolvimento das crianças não são conhecidos neste momento. Por conseguinte, recomenda-se um estreito acompanhamento do desenvolvimento nas crianças em imatinibe (ver [Reacções adversas]).
Efeitos sobre a capacidade dos condutores e manipuladores de máquinas
Foram relatados acidentes rodoviários em doentes tratados com imatinib e a maioria destes relatórios não eram suspeitos de terem sido causados por imatinib. As reacções adversas a este produto advertem que os pacientes podem sentir tonturas, visão turva ou sonolência durante o tratamento e, por conseguinte, devem ser tomadas precauções quando os pacientes estão a conduzir ou a manipular maquinaria.

 [Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Estudos com animais mostraram a toxicidade reprodutiva (ver secção de estudos toxicológicos sobre toxicidade reprodutiva).
Não há ensaios clínicos de Imatinib em mulheres grávidas. Tem havido relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congénitas em bebés em mulheres que tomam Gleevec. O mesilato de imatinibe só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado for superior ao risco potencial para o feto. Se o mesilato de imatinibe for tomado durante a gravidez, deve ser avisado dos possíveis riscos para o feto. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar contraceptivos altamente eficazes enquanto tomam mesilato de imatinibe. A contracepção altamente eficaz é um método de contracepção que tem uma baixa taxa de falhas quando utilizado de forma consistente e correcta (ou seja, menos de 1% por ano).
 Aleitamento materno
O Imatinib e os seus metabolitos podem ser segregados no leite materno humano. Os rácios de concentração do imatinib e dos seus metabolitos no plasma do leite materno são de 0,5 e 0,9, respectivamente, indicando uma maior proporção de metabolitos que entram no leite materno. Com base nas concentrações combinadas de imatinib e dos seus metabolitos e na ingestão máxima diária de leite do bebé, a exposição global aos medicamentos do bebé foi baixa, representando apenas cerca de 10% da eficácia. Contudo, como não se conhece o efeito de baixas doses de imatinibe na exposição infantil, as mulheres que estão a tomar este produto não devem amamentar. Tem havido relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congénitas em bebés em mulheres que tomam imatinibe.
Fertilidade
Não foram realizados estudos humanos em doentes masculinos que receberam imatinibe e os seus efeitos na fertilidade e espermatogénese masculina. Os doentes masculinos tratados com imatinibe que se preocupam com os efeitos na fertilidade devem consultar o seu médico, conforme detalhado em [Farmacologia e Toxicologia].
Uso Pediátrico]
Para a utilização deste produto em crianças com mais de 3 anos de idade, consulte [Dosagem]. Os dados são principalmente provenientes de estudos ultramarinos em crianças, com dados limitados sobre a segurança e eficácia do medicamento na população pediátrica chinesa.
Não há experiência com a utilização deste produto em crianças com menos de 3 anos de idade.
Uso geriátrico]
As diminuições relacionadas com a idade na depuração de creatinina não têm efeito significativo na farmacocinética do mesilato de imatinibe.
Os doentes idosos tratados com este produto ou aqueles com histórico de doença cardíaca devem primeiro ter a sua fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE) medida. Os doentes com sinais significativos de insuficiência cardíaca durante o tratamento devem ser totalmente examinados e tratados de acordo com os sintomas clínicos.
 [Interacções medicamentosas].
Drogas que podem alterar a concentração plasmática de Imatinib
Inibidores de CYP3A4: Foi observado um aumento significativo na exposição a medicamentos ao imatinib (concentração plasmática média máxima (Cmax) e área sob a curva do imatinibe (AUC) pode ser aumentada em 26% e 40% respectivamente) em indivíduos saudáveis após a administração concomitante de uma dose única de cetoconazol (inibidor de CYP3A4). Não há experiência de administração concomitante com outros inibidores de CYP3A4 (por exemplo itraconazol, eritromicina e claritromicina).
Indutores de CYP3A4: A administração de Rifampicina a voluntários saudáveis resultou num aumento de 3,8 vezes na libertação de imatinibe (90% de intervalo de confiança = 3,5-4,3 vezes) mas uma diminuição de 54%, 68% e 74% em Cmax, AUC (0-24) e AUC (0-8), respectivamente. Em estudos clínicos, verificou-se que as concentrações plasmáticas de imatinibe foram reduzidas após a administração concomitante de medicamentos de fenitoína, resultando numa eficácia reduzida. Resultados semelhantes têm sido observados em doentes com gliomas malignos que recebem medicamentos anti-epilépticos indutores de enzimas (EIAEDs) tais como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e dexpantenol, concomitantemente com este produto. A AUC do imatinibe foi reduzida para 73% em comparação com nenhum EIAED concomitante. Outros indutores de CYP3A4 como a dexametasona, catamizina e fenobarbital podem ter problemas semelhantes e por isso a administração concomitante de imatinibe com indutores de CYP3A4 deve ser evitada. Em dois estudos publicados, o imatinib causou uma diminuição de 30% a 32% na AUC deste produto quando combinado com preparações contendo erva de São João.
O mesilato de imatinibe pode alterar as concentrações plasmáticas dos seguintes fármacos
O Imatinib aumenta a média Cmax e AUC da sinvastatina (um substrato CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente. Deve-se lembrar que o imatinibe pode aumentar as concentrações plasmáticas de outras drogas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo, benzodiazepinas, dihidropiridinas, antagonistas dos canais de cálcio, e outros inibidores da HMG-CoA redutase). Deve, portanto, ter-se cuidado quando se indica a administração concomitante deste medicamento e de substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, pimozida).
Em concentrações semelhantes às que inibem a actividade do CYP3A4, o imatinib também inibe a actividade do CYP2D6 in vitro e, portanto, tem o potencial de aumentar a exposição sistémica aos substratos de CYP2D6 quando administrado concomitantemente com o mesilato de imatinib, embora isto não tenha sido especificamente estudado e aconselha-se cautela.
Imatinib também inibe a actividade de CYP2C9 e CYP2C19 in vitro e o tempo prolongado de protrombina tem sido visto com a administração concomitante de warfarin. O tempo de protrombina deve portanto ser controlado durante um curto período de tempo no início e fim do tratamento com mesilato de imatinibe ou quando são feitas alterações de dose se o dicoumarol estiver a ser administrado concomitantemente.
O imatinib numa dose de 400 mg duas vezes por dia tem um fraco efeito inibidor sobre o metabolismo induzido pelo CYP2D6-metoprolol, com um aumento aproximado de 23% em Cmax e AUC do metoprolol. Não parece haver um factor de risco para as interacções medicamentosas quando o imatinib é combinado com agentes indutores de CYP2D6- como o metoprolol, e pode não ser necessário ajustar a dose.
Experiências in vitro mostraram que o imatinibe inibe a O-glucuronidação do acetaminofeno (Ki de 58,5 μM).
A administração concomitante de Glivec (400 mg/dia durante 8 dias) e acetaminofeno/paracetamol (dose única de 1000 mg no dia 8) em doentes com CML não alterou a farmacocinética do acetaminofeno/paracetamol.
A farmacocinética de Glivec não foi alterada no caso de uma única dose de acetaminofeno/paracetamol.
Não existem dados PK ou de segurança sobre o uso concomitante de Glivec em doses superiores a 400 mg/dia ou sobre o uso concomitante a longo prazo de acetaminofeno/paracetamol e Glivec.
Um paciente que toma acetaminofeno rotineiramente para febre morreu de insuficiência hepática aguda; a causa exacta da morte não é conhecida, mas os pacientes devem ser avisados para evitar medicamentos de venda livre e medicamentos prescritos contendo acetaminofeno.
[Overdose de drogas].
Há uma experiência limitada com a dosagem acima das doses terapêuticas. Só têm havido relatos espontâneos de casos isolados e relatos de casos de overdose na literatura. Normalmente há uma melhoria ou recuperação nestes casos. Se ocorrer uma overdose, o paciente deve ser acompanhado de perto e receber terapia de apoio adequada.
Foram relatados os seguintes eventos em doses diferentes.
Overdose de adultos.
1200 a 1600 mg (duração de 1 a 10 dias): náuseas, vómitos, diarreia, erupção cutânea, eritema, edema, inchaço, fadiga, cãibras musculares, trombocitopenia, vários tipos de hematopenia, dores abdominais, dores de cabeça, perda de apetite.
1800 a 3200mg (dose diária até 3200mg durante 6 dias): fraqueza, mialgia, CPK elevado, bilirrubina elevada, dor gastrointestinal.
6400mg (dose única): náuseas, vómitos, dores abdominais, febre, inchaço facial, diminuição da contagem de neutrófilos, elevação das transaminases relatadas num paciente na literatura.
8-10g (dose única): foram relatados vómitos e dores gastrointestinais.
Overdose em crianças
Um rapaz de 3 anos exposto a uma dose única de 400 mg desenvolveu vómitos, diarreia e anorexia, e outro rapaz de 3 anos exposto a uma dose única de 980 mg desenvolveu uma diminuição da contagem de glóbulos brancos e diarreia.
Ensaios clínicos]
Todos os seguintes são relatórios de estudos estrangeiros.
Estudos clínicos sobre a leucemia mielóide crónica
Três estudos clínicos abertos e não controlados da fase II foram realizados em doentes com leucemia mielóide crónica de Ph+ nas fases aguda, acelerada e crónica que tinham falhado o tratamento com alfa-interferão (INF).
Num ensaio clínico grande, aberto e controlado de fase III, foram diagnosticados recentemente doentes com leucemia mielóide crónica positiva de Filadélfia (Ph+ CML). O tratamento de crianças e adolescentes foi conduzido em dois estudos da Fase I. Dos casos do estudo clínico, 38-40% dos pacientes tinham a idade de ≥60 anos e 10-12% tinham a idade de ≥70 anos.
Fase crónica recentemente diagnosticada: Um ensaio clínico fase III comparou a eficácia da monoterapia de mesilato imatinibe com uma combinação de interferon alfa (IFN) e citarabina (Ara-C). Os doentes que eram ingénuos no tratamento (não obtiveram uma resposta hematológica completa (CHR) aos 6 meses, tinham um aumento da contagem de glóbulos brancos, não obtiveram uma resposta citogenética importante (MCyR) aos 24 meses), tiveram uma perda de eficácia (resposta citogenética completa ou perda de resposta citogenética importante) ou eram severamente intolerantes ao tratamento podiam ser cruzados de um braço de tratamento para o outro. Os pacientes no braço de tratamento do mesilato imatinibe recebem uma dose diária de 400 mg deste produto. Os pacientes no braço de tratamento com interferão recebem interferão 5 MIU/m2/dia subcutaneamente; em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia subcutaneamente durante 10 dias por mês.
Os resultados da resposta no estudo piloto de CML recém-diagnosticado são apresentados no quadro abaixo (dados aos 60 meses).
 Imatinib mesilato
IFN + Ara-C (melhor taxa de resposta) n=553 n=553 Resposta hematológica
 
 CHR n (%) 534 (96,6) 313 (56,6) [intervalo de confiança 95 %] [94,7, 97,9] [52,4, 60,8] Resposta citogenética
 
 Taxa de resposta citogenética principal n (%) 490 (88,6) 129 (23,3) [intervalo de confiança 95 %] [85,7, 91,1] [19,9, 27,1] Taxa de resposta citogenética completa n (%) 454 (82,1) 64 (11,6) Taxa de resposta citogenética parcial n (%) 36 (6,5) 65 (11,8) Resposta molecular
 
 Resposta molecular principal aos 12 meses (%) 40*2*Maior resposta molecular aos 24 meses (%) 54 NA****p<0,001, teste exacto de Fisher
** Dados incompletos, apenas 2 pacientes em amostra
Aos 60 meses, a sobrevivência sem progressão foi de 83,2% no grupo mesilato imatinibe, com um intervalo de confiança de 95% (79, 87); 64,1% no grupo de controlo (59, 69) (p < 0,001). A taxa de progressão da doença no grupo imatinibe mesilato foi de 3,3% no primeiro ano, 7,5% no segundo ano, e 4,8%, 1,5% e 0,9% nos anos 3, 4 e 5, respectivamente.
O grau de resposta citogenética teve um impacto significativo no prognóstico a longo prazo dos pacientes do grupo imatinibe mesilato. Noventa e sete por cento e 93% dos doentes que obtiveram uma resposta citogenética completa e parcial aos 12 meses de tratamento, respectivamente, não tinham progredido para a fase acelerada ou aguda no mês 60; enquanto apenas 81% dos doentes que não obtiveram uma resposta citogenética importante aos 12 meses de tratamento não tinham progredido para LMC avançada no mês 60 (comparação global p<0,001; completa p=0,20 entre a resposta citogenética e a resposta citogénica parcial). Com um corte de 18 meses, os pacientes que obtiveram uma resposta citogenética completa, uma resposta citogenética parcial e aqueles que não obtiveram uma resposta citogenética importante tiveram taxas de não progressão de 99%, 90% e 83% respectivamente aos 60 meses, com respostas citogenéticas completas e parciais mostrando uma diferença estatística no prognóstico a longo prazo (p<0,001).
A monitorização molecular pode fornecer informação prognóstica adicional. Os doentes que obtiveram uma resposta citogenética completa aos 12 meses de tratamento e cujos níveis de transcrição BCR-ABL diminuíram pelo menos 3 log foram significativamente mais susceptíveis de manter uma sobrevivência sem progressão aos 60 meses do que aqueles que apenas obtiveram uma resposta citogenética completa e cujos níveis de transcrição BCR-ABL diminuíram menos de 3 log (95% vs 89%, p=0,068), e ainda mais do que aqueles que não obtiveram uma resposta citogenética completa aos 12 meses. resposta genética (70%, p<0,001). Se apenas fosse considerada a probabilidade de progressão para a fase acelerada/aguda, as taxas de sobrevivência sem progressão eram de 100%, 95% e 88% para as três categorias de pacientes acima mencionadas (comparação global, p<0,001; CCyR com MMR vs. CCyR sem MMR, p=0,007). Usando o corte de 18 meses, a probabilidade de não avançar para a fase acelerada/aguda aos 60 meses era de 100% para aqueles que alcançaram uma resposta citogenética completa com uma resposta molecular importante, 98% para aqueles que alcançaram uma resposta citogenética completa sem uma resposta molecular e apenas 87% para aqueles que não alcançaram uma resposta citogenética completa (comparação global p<0,001; CCyR com MMR versus CCyR sem MMR (comparação, p=0,105).
A qualidade de vida foi avaliada utilizando o questionário FACT-BRM validado e as pontuações em todas as áreas foram mais elevadas no grupo mesilato imatinibe do que no grupo IFN-Ara-C, com dados de qualidade de vida indicando que os pacientes tratados com mesilato imatinibe foram capazes de manter um humor feliz.
Pacientes na fase crónica que falharam a terapia de interferão alfa: 532 pacientes na fase crónica que falharam a terapia de interferão receberam imatinib numa dose inicial de 400 mg uma vez por dia.
65% dos doentes obtiveram uma resposta citogenética importante, 53% uma resposta citogenética completa e 95% uma resposta hematológica completa.
(Fase acelerada: 235 pacientes foram inscritos na fase acelerada, 63% dos quais tinham recebido outros tratamentos na fase acelerada, 77 dos 235 pacientes receberam imatinib 400 mg uma vez por dia e 158 receberam 600 mg uma vez por dia). Resultados 71,5% dos doentes conseguiram uma resposta hematológica definitiva, 42% uma resposta hematológica completa, 28% uma resposta citogenética importante (ou seja, uma redução das células cromossómicas de Filadélfia positivas em divisão para <35%) e 20% uma resposta citogenética completa. A análise do ponto final primário da resposta hematológica não revelou diferença significativa entre os grupos de dose de 400 mg e 600 mg, mas a melhoria da resposta citogenética foi mais pronunciada no grupo de dose de 600 mg e a sua duração foi mais longa. Neste estudo, o tempo para a progressão da doença foi significativamente diferente no grupo das doses de 600 mg.
Fase aguda: 260 pacientes na fase aguda foram inscritos, 95 [37%] dos quais tinham recebido quimioterapia antes de entrarem na fase acelerada ou aguda e 165 [63%] dos quais não tinham recebido quimioterapia prévia. 223 pacientes começaram o tratamento com uma dose de 600 mg uma vez por dia. Utilizando diferentes respostas hematológicas completas como eficácia primária, foi alcançada uma resposta hematológica positiva em 31% dos doentes (36% dos doentes não tratados e 22% dos doentes tratados) e uma resposta citogenética importante foi observada em 15% dos doentes. A resposta hematológica foi mais elevada nos doentes a 600 mg/dia do que nos doentes a 400 mg/dia (33% e 16% respectivamente, p=0,0220). O tempo médio de sobrevivência foi de 7,7 e 4,7 meses para pacientes não tratados e tratados, respectivamente.
Num ensaio clínico aberto, multicêntrico, fase II de monoterapia, 51 pacientes pediátricos com LMC de fase crónica não tratada recentemente foram inscritos e tratados com imatinib numa dose de 340 mg/m2/dia. Os pacientes experimentaram uma remissão rápida após o tratamento imatinibular, com 78% a atingirem a RCH após 8 semanas e 65% a atingirem uma resposta citogenética completa (RCC) após 3-10 meses, uma taxa comparável à dos pacientes adultos.
Outro ensaio da fase I com um total de 31 pacientes pediátricos na fase crónica de CML (15) ou leucemia aguda na fase aguda de CML ou cromossoma de Filadélfia positivo (16) foram inscritos num ensaio da fase I dose-escalando, que tinham recebido múltiplos tratamentos anteriores, 45% dos quais tinham recebido transplante de medula óssea e 68% tinham recebido quimioterapia multi-drogas. Os pacientes foram tratados com imatinib nas seguintes doses, 260mg/m2/dia, 340mg/m2/dia, 440mg/m2/dia e 570mg/m2/dia. Dos 13 doentes com LMC para os quais foi obtida informação citogenética, 7 (54%) obtiveram uma resposta citogenética completa e 4 (31%) uma resposta citogenética parcial, o que corresponde a 85% de obtenção de uma resposta citogenética importante.
Estudos clínicos em tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST)
Foi realizado um ensaio clínico aberto, randomizado e multipaíses fase II em pacientes com tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST) que não puderam ser ressecados cirurgicamente ou metástase. Neste ensaio, 147 pacientes inscritos foram aleatorizados para receber 400 mg ou 600 mg de imatinibe oral uma vez por dia durante um máximo de 36 meses. A duração média do tratamento foi de 6 a 12 meses (não mais do que 36 meses). Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos de idade e tinham um diagnóstico patológico de tumor maligno gastrointestinal maligno C-Kit-positivo (GIST) que não era cirurgicamente ressecável e/ou era metastásico.
Os dois grupos de dose da população tinham
As taxas de resposta não diferiram significativamente, com muitos pacientes com doença estável em análise provisória a obterem respostas parciais, uma vez que a duração do tratamento foi prolongada (tempo médio de seguimento de 31 meses). O tempo médio de resposta à doença foi de 13 semanas (95% I.C.:12 a 23), o tempo médio de insucesso do tratamento foi de 122 semanas (95% I.C.:106 a 147) e o estudo global foi de 84 semanas (95% I.C.:71 a 109). Os dados de sobrevivência medianos globais ainda não estão disponíveis; com 36 meses de seguimento, a análise de sobrevivência Kaplan-Meier estimou a sobrevivência em 68%. Não houve diferença estatisticamente significativa no tempo de sobrevivência dos pacientes que alcançaram uma doença estável e uma resposta parcial.
Em dois ensaios clínicos (estudos B2222 e S0033), os pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg/dia ou 600 mg/dia, com a dose a aumentar para 800 mg/dia à medida que a doença avançava. No total, 103 pacientes tiveram a sua dose aumentada para 800 mg/dia. Após o aumento da dose, 6 pacientes tiveram uma resposta parcial e 21 pacientes tiveram uma doença estável, dando uma taxa global de benefícios clínicos de 26%. Dos actuais dados de segurança conhecidos, o aumento da dose para 800 mg/dia não parece ter afectado a segurança terapêutica deste produto.
Estudo clínico da terapia adjuvante para tumores mesenquimais gastrointestinais (GIST)
A terapia adjuvante com Gleevec foi estudada num estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, aleatorizado (Z9001) com 713 pacientes. A faixa etária dos pacientes era de 18-91 anos. Após a ressecção completa do GIST primário, os pacientes foram aleatorizados para um dos dois grupos seguintes: mesilato imatinib 400 mg/dia ou o grupo de controlo de placebo correspondente durante 1 ano. Os pacientes inscritos incluíam aqueles com um diagnóstico histológico de GIST primário com expressão imunochemica confirmada Kit proteína, tumores ≥3 cm no diâmetro mais longo, e ressecção total entre 14 e 70 dias antes da inscrição.
O ponto final de eficácia do estudo foi a sobrevivência sem recorrência (RFS), que foi o tempo entre a aleatorização e a data da recorrência ou a data da morte por qualquer causa.
Imatinib significativamente prolongado RFS, com 75% dos pacientes no grupo imatinib livre de recorrência no mês 38 em comparação com 20 meses no grupo placebo (95% CIs, [30-não estimável]; [14-não estimável]; (HR= 0,398 [0,259 a 0,610], p<0,0001)). A RFS de 12 meses foi significativamente melhor no grupo imatinib do que no grupo placebo, com RFS de 97,7% e 82,3%, respectivamente (p<0,0001). O risco relativo de recorrência de GIST durante os primeiros 12 meses foi 89% mais baixo em comparação com o grupo placebo (HR= 0,113; 95% CI: 0,049 a 0,264).
Foi realizada uma análise retrospectiva de pacientes GIST com diferentes riscos de recidiva após ressecção primária de acordo com o tamanho do tumor, contagem mitótica e local do tumor primário. 556 pacientes de uma população de 713 pacientes no ensaio Z9001 tinham dados mitóticos. A análise do subgrupo baseada na classificação de risco NIH e AFIP é apresentada abaixo. Os doentes com baixo risco de recorrência não receberam benefício clínico desta terapia adjuvante.
Resumo da análise RFS do ensaio Z9001 pelos critérios de classificação de risco NIH e AFIP
Critérios de risco Nível de risco Paciente % Nº de eventos / Nº de pacientes Total HR (95% CI) Taxa RFS (%) 12 meses 24 meses Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Baixo
29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Média
25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17,2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Alta
44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18, 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Muito baixo
20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Baixo
25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Média
24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03, 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Alta
29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15, 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 * Todo o período de seguimento
N.E. = não calculável
Outro estudo aberto fase III (SSG XVIII/AIO) comparou 12 meses de tratamento com uma dose de 400 mg/dia de Glivec a 36 meses de tratamento em doentes após ressecção de GIST e com: diâmetro >5cm, contagem mitótica no campo de visão de alta ampliação (HPF) >5/50; ou tumor diâmetro >10cm, qualquer contagem mitótica; ou qualquer tamanho de tumor, contagem mitótica >10/50 HPF ou ruptura de tumor na cavidade peritoneal. Um total de 397 pacientes assinaram o consentimento informado e foram aleatorizados (199 no grupo de tratamento de 12 meses e 198 no grupo de tratamento de 36 meses) com uma idade média de 61 anos (intervalo de 22-84 anos). O período médio de seguimento foi de 54 meses (desde a data da aleatorização até à data de corte dos dados) e o tempo total desde a primeira aleatorização do paciente até à data de corte foi de 83 meses.
O ponto final primário do estudo foi a sobrevivência sem recaída (RFS), definida como o período desde a data da aleatorização até à data da recaída ou morte por qualquer causa.
RFS foi significativamente mais longo no grupo de tratamento de 36 meses em comparação com o grupo de tratamento de 12 meses (índice de perigo global (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001, HR durante 12 meses = 0,42 [0,28, 0,61]). o número total de eventos RFS nos grupos de tratamento de 12 meses e 36 meses foi de 84 (42%) e 50 ( 25%).
Além disso, a sobrevivência global (SO) foi significativamente mais longa no grupo de tratamento de 36 meses em comparação com o grupo de tratamento de 12 meses (HR=0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187). 25 mortes foram registadas no grupo de tratamento de 12 meses e 12 no grupo de tratamento de 36 meses.
Tratamento de Glivec durante 12 e 36 meses
(ensaio SSGXVIII/AIO)
 12 meses grupo de tratamento 36 meses grupo de tratamento RFS %(IC) %(IC) 12 meses 93,7 (89,2 a 96,4) 95,9 (91,9 a 97,9) 24 meses 75,4 (68,6 a 81,0) 90,7 (85,6 a 94) 36 meses 60,1 (52,5 a 66,9) 86,6 (80,8 a 90,8) 48 meses meses 52,3 (44,0~59,8) 78,3 (70,8~84,1) 60 meses 47,9 (39,0~56,3) 65,6 (56,1~73,4) Sobrevivência 36 meses 94,0 (89,5~96,7) 96,3 (92,4~98,2) 48 meses 87,9 (81,1~92,3) 95,6 (91,2 ~97,8) 60 meses 81,7 (73,0 a 87,8) 92,0 (85,3 a 95,7) Estimativas de Kaplan-Meier para o desfecho primário de sobrevivência sem recidivas (coorte ITT)
Estimativas de sobrevivência global de Kaplan-Meier (coorte ITT)
Estudos clínicos em Ph+ ALL
Um total de 851 pacientes com Ph+ ALL recém-diagnosticado ou recaído/refractário foram inscritos em 11 ensaios clínicos, 10 dos quais eram ensaios não controlados e um era um ensaio aleatório. Destes 851 pacientes, 93 pacientes pediátricos (incluindo 4 pacientes de 18-22 anos) entraram num estudo aberto, multicêntrico e não aleatório de fase III.
Ph+ ALL recentemente diagnosticado
Num ensaio controlado de imatinibe versus quimioterapia (ADE10), no qual 55 pacientes recém-diagnosticados com 55 anos ou mais foram inscritos, a taxa de resposta hematológica completa foi significativamente mais elevada no braço de monoterapia imatinibe do que no braço de quimioterapia (96,3% versus 50%, p=0,0001). Foi alcançada uma resposta hematológica completa em 9 de 11 pacientes (81,8%) após tratamento de resgate com imatinib em pacientes ineficazes ou mal tratados com quimioterapia, um resultado clínico associado a transcrições significativamente mais baixas de BCR-ABL no grupo tratado com imatinib em comparação com o grupo tratado com quimioterapia após 2 semanas de tratamento (p=0,02). Todos os pacientes continuaram a receber tratamento imatinibular ou quimioterapia intensiva após terapia de indução, e os níveis de BCR-ABL foram consistentes em ambos os grupos com 8 semanas. Como se esperava na altura da concepção do estudo, não havia diferenças significativas no período de resposta, sobrevivência sem doença ou sobrevivência global entre os dois grupos, embora os pacientes que obtiveram uma resposta molecular completa e a presença de doença residual mínima tivessem um melhor prognóstico com base nos critérios de duração da resposta (p=0,01) e sobrevivência sem doença (p=0,02).
Um total de 211 pacientes com Ph+ ALL recentemente diagnosticado foram inscritos em quatro ensaios não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) com resultados consistentes com os acima descritos. A combinação de imatinibe e quimioterapia atingiu uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 dos 158 doentes avaliados atingiram uma resposta hematológica completa), uma taxa de resposta citogenética importante de 90% (19 dos 21 doentes avaliados atingiram uma resposta citogenética importante) e uma taxa de resposta genética molecular completa de 48% (49 dos 102 doentes avaliados atingiram uma resposta genética molecular completa resposta).
Do mesmo modo, em 2 ensaios clínicos não controlados (AFR09 e AIT04), 49 pacientes recém-diagnosticados de Ph+ ALL com 55 anos ou mais foram inscritos e receberam imatinib + hormona ou imatinib + hormona + quimioterapia, respectivamente. As respostas hematológicas completas foram obtidas em 89% de todos os pacientes e em 26% dos 39 pacientes avaliados. Sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) excedeu 1 ano em todos os 3 ensaios (AJP01, AUS01, AFR09), o que foi superior aos controlos históricos (DFS p<0,001; OS p<0,01).
Eficácia do imatinibe no tratamento de pacientes adultos com Ph+ ALL recentemente diagnosticado
Nome do estudo AAU02 ADE04 AJP01 AUS01 AFR09 AIT04 ADE10§ Imatinib
+ quimioterapia imatinib
e quimioterapia imatinib
+ quimioterapia imatinib
+ quimioterapia imatinib
+ quimioterapia/imatinibe hormonal
+ imatinibe hormonal
Quimioterapia Grupo 2 N (número de casos em que CHR pôde ser avaliado)12 45 80 21 29 18 27 26 CHR (%) 58 95 96 95 72 100 96 50* intervalo de confiança de 95% 28 – 85 85 – 99 89 – 99 76 – 100 53 – 87 82 – 100 81 – 100 30 – 70 CHR Controlo histórico (CHT) 51
(p<0.0001) 61 – 94
(p<0.01) 29
(p=0,003) N (casos totais)24 47 80 20 30 19 28 27 1 ano DFS (%) NA 61 ± 687 60 – 54 Mediana DFS (meses) – – – – – – 15 – 1 ano OS (%) 61 ± 13NA 76 ± 5- 68 – 54 2 anos OS (%) – NA – 75 – – – – – – Mediana OS (meses) – – – – – – 20 – CHR = Resposta hematológica completa
CHT = quimioterapia
m = meses
NA = Não avaliável
* p<0.01
§ Após a terapia de indução
** 20 pacientes iniciais recém-diagnosticados e recidivados/refractários
&
Inclui todos os pacientes com diagnóstico recente, recidiva e pacientes pediátricos com CML alterado de forma aguda: o estudo I2301 é um estudo aberto, multicêntrico, de concepção sequencial, não randomizado fase III de um total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes e adultos com Ph+ ALL (incluindo 4 pacientes com idades compreendidas entre os 18-22 anos) inscritos que receberam imatinib (340 mg/m2/dia) + quimioterapia intensiva após terapia de indução. Nos grupos 1 a 5, os doentes receberam a administração intermitente de imatinibe, com duração crescente da administração e início progressivamente mais precoce da terapia de alevitação em cada grupo; o grupo 1 recebeu a menor intensidade de administração de imatinibe e o grupo 5 a maior intensidade (maior duração da administração [dias] e tratamento diário contínuo de imatinibe administrado dentro do primeiro curso de quimioterapia). No Grupo 5 (n=50), verificou-se que o tratamento diário sustentado da alegria mais a quimioterapia resultou numa sobrevida melhorada de 4 anos sem eventos (EFS), com dados inferiores aos dados históricos de controlo (n=120) recebendo quimioterapia padrão sem imatinibe, a 69,6% vs. 31,6% respectivamente. A taxa de OS estimada de 4 anos para pacientes do Grupo 5 foi de 83,6% em comparação com 44,8% nos dados de controlo histórico.
Relapsado/refractário Ph+ ALL
A monoterapia Imatinib foi disponibilizada para avaliação da eficácia em 66 dos 429 pacientes com Ph+ ALL recidivado/refractário, resultando numa resposta hematológica em 33% (resposta completa em 12%) e uma resposta citogenética importante em 23% (note-se que 353 dos 429 pacientes fizeram parte do estudo alargado e não foram recolhidos dados sobre a eficácia primária). A mediana do tempo de progressão da doença foi de 1,9-3,1 meses em todos os 429 doentes; destes, 409 doentes avaliados tiveram um tempo médio de sobrevivência de 5-9 meses. 14 doentes receberam o regime de quimioterapia imatinib + indução, 92% dos 12 doentes avaliados obtiveram uma resposta hematológica completa e 100% dos 8 doentes avaliados obtiveram uma resposta citogenética importante. 4 doentes foram submetidos a um regime de quimioterapia molecular A avaliação genética molecular foi realizada em 4 pacientes e foram obtidas respostas completas em 2 casos.
Devido à falta de um regime radical, 146 pacientes recaídos/resistentes com 55 anos ou mais foram tratados com monoterapia imatinibe e analisados separadamente. Destes, 14 receberam uma dose terapêutica de imatinib 600 mg/dia, com 5 (35%) doentes a obter uma resposta hematológica completa e 7 (50%) doentes a obter uma resposta citogenética importante. De notar que quatro pacientes tratados com doses reduzidas de imatinib (400 mg/dia) não responderam, indicando que esta dose de tratamento era inadequada. O tempo médio de sobrevivência sem doenças para todos os 146 pacientes foi de 2,8-3,1 meses e a mediana de sobrevivência global foi de 7,4-8,9 meses.
Estudo clínico do HES/CEL
Num estudo clínico aberto, multicêntrico fase II (B2225) que examina a eficácia e segurança do mesilato de imatinibe no tratamento de doenças potencialmente fatais associadas com ABL, Kit ou tirosina de proteína PDGFR. O estudo incluiu 14 pacientes com síndrome do excesso eosinofílico/leucemia eosinofílica crônica (HES/CEL), com idades compreendidas entre os 16 e 64 anos, tratados com mesilato de imatinibe a 100 mg a 1000 mg diários. Outros 35 relatórios de casos publicados relataram 162 pacientes com HES/CEL com idades compreendidas entre 11 e 78 anos tratados com mesilato imatinibe em doses que variam entre 75 mg a 800 mg diários, com taxas de resposta hematológica mostradas na tabela abaixo. A duração da resposta nos doentes relatada na literatura variou entre 6+ semanas e 44 meses.
Taxas de resposta para HES/CEL
Anomalias citogenéticas
Número de pacientes
Resposta hematológica completa
Resposta hematológica parcial
  N (%) N (%) Positivo FIP1L1-PDGFRα kinase de fusão
61 61 (100%) 0% Negativo FIP1L1-PDGFRα kinase de fusão
56 12 (21%) 9 (16%) Anormalidade citogenética desconhecida
59 34 (58%) 7 (12%) Total
176 107 (61%) 23 (13%) Estudos clínicos em MDS/MPD
Num estudo clínico aberto, multicêntrico fase II (B2225) que examina a eficácia e segurança do mesilato de imatinibe no tratamento de doenças potencialmente fatais associadas com ABL, Kit ou tirosina de proteína PDGFR. Este estudo incluiu sete pacientes com síndromes mielodisplásicas/doenças mieloproliferativas (MDS/MPD). Estes pacientes eram tratados com mesilato imatinib 400mg diários e a faixa etária dos pacientes era de 20 a 86 anos. Foram notificados mais 24 pacientes com MDS/MPD em 12 relatórios de casos publicados e um estudo clínico, com idades compreendidas entre os 2 e os 79 anos, que receberam mesilato imatinib numa dose de 400 mg diários, excepto para 3 pacientes que receberam doses mais baixas (100 mg/200 mg/300 mg). Do total de 31 pacientes com MDS/MPD tratados, 14 pacientes (45%) obtiveram uma resposta hematológica completa e 9 pacientes (29%) obtiveram uma resposta citogenética completa (39% obtiveram uma resposta citogenética importante e parcial). Deve notar-se que 14 pacientes avaliáveis tiveram translocações cromossómicas, incluindo cromossomas 5q33 ou 4q12, causando rearranjos do gene PDGFR. Todos estes pacientes obtiveram uma resposta hematológica (12 obtiveram uma resposta completa). 11 dos 14 pacientes foram avaliados para resposta citogenética e todos os 11 obtiveram uma resposta (9 obtiveram uma resposta completa). Dos 16 pacientes em que não foram detectadas translocações cromossómicas e rearranjos PDGFR, apenas 2 (13%) obtiveram uma resposta hematológica completa e 1 (6%) uma resposta citogenética importante. Outro paciente com rearranjo do gene PDGFR e recaída genética molecular após transplante de medula óssea voltou a obter uma resposta genética molecular. A duração mediana do tratamento dos sete pacientes tratados no estudo da fase II foi de 12,9 meses (0,8 a 26,7) e na literatura publicada a duração mediana do tratamento dos pacientes que responderam variou entre 1 semana e mais de 18 meses, cujos resultados são mostrados no quadro abaixo. A duração da resposta nos estudos da fase II variou de 141+ dias a 457+ dias.
Taxas de resposta para MDS/MPD
  Resposta hematológica completa Resposta citogenética principal NN (%) N (%) População total31 14 (45) 12 (39) Cromossoma 5 translocação14 11 (79) 11 (79) Cromossoma 4 translocação2 2 (100) 1 (50) Outra/sem translocação14 1 (7) 0 (0) Relapso a nível molecular1 NE1NE11 NE: não avaliável   
 Estudos clínicos da ASM
Num estudo clínico aberto, multicêntrico fase II (B2225) que examina a eficácia e segurança do mesilato de imatinibe no tratamento de doenças potencialmente fatais associadas com ABL, Kit ou tirosina de proteína PDGFR. Este estudo incluiu cinco pacientes com hiperplasia mastocitária sistémica agressiva (ASM) que receberam mesilato de imatinibe em doses que variaram entre 100 mg a 400 mg diariamente e uma faixa etária de 49 a 74 anos. Outros 10 relatos de casos publicados relataram 23 doentes com HSH com idades compreendidas entre os 26 e os 85 anos a receberem mesilato imatinibe em doses que variam entre 100 mg e 400 mg diariamente.
Nos relatórios de casos publicados e no estudo da fase II, 20 dos 28 pacientes com MAPE foram avaliados para anomalias citogenéticas. 7 dos 20 pacientes tinham FIP1L1-PDGFRα kinase de fusão (ou eliminação do CHIC2). Dois pacientes tinham mutações Kit na região da membrana proximal (1 Phe522Cys e 1 K509I), 4 pacientes tinham mutações D816V c-Kit (consideradas insensíveis ao mesilato imatinibe), e 1 paciente tinha CML concomitante.
Dos 28 pacientes com HSH tratados, 8 pacientes (29%) alcançaram uma resposta hematológica completa e 9 pacientes (32%) alcançaram uma resposta hematológica parcial (63% taxa de resposta global). No estudo da Fase II, a duração mediana do tratamento com mesilato imatinibe nos cinco pacientes com MES foi de 13 meses (intervalo de 1,4 a 22,3 meses), e esta duração mediana variou de 1 mês a mais de 30 meses em pacientes que sofreram uma resposta, tal como relatado na literatura médica publicada. A duração da resposta dos doentes na literatura varia de 1 mês a mais de 30 meses.
Taxas de resposta para a MAPE
Número de doentes com anomalias citogenéticas Resposta hematológica completa Resposta hematológica parcial N (%) N (%) FIP1L1-PDGFRα fusão cinase (ou supressão CHIC2)8 80 Mutação na região da membrana proximal2 0 2 Supressão citogenética desconhecida ou sem anomalia16 17 D816V mutação4 1* 0 Total 30 10 (33%)9 (30%)* com CML e ASM Pacientes Para uma mastocitose sistémica menos agressiva (SM), o mesilato de imatinib não demonstrou ser eficaz. Portanto, o mesilato de imatinibe não é recomendado para mastocitose cutânea, mastocitose sistémica quiescente (SM oculta ou mastocitose mielóide simples), SM com doença associada de linhagem clonal não baseada no sangue, leucemia de mastócitos, sarcoma de mastócitos ou mastocitoma extracutâneo. Os pacientes com a mutação do kit D816V c não são sensíveis ao mesilato de imatinibe e não devem ser tratados com mesilato de imatinibe.
Estudos clínicos do DFSP
O dermatofibrossarcoma da protuberância (DFSP) é um sarcoma de tecido mole da pele. Caracteriza-se por uma translocação dos cromossomas 17 e 22, causando uma fusão do gene do colagénio tipo I α1 e do gene PDGF B.
Num estudo clínico aberto, multicêntrico fase II (B2225), foi examinada a eficácia e segurança do mesilato de imatinibe no tratamento de doenças potencialmente fatais associadas com ABL, Kit ou tirosina de proteína PDGFR. Este estudo registou 12 pacientes com DFSP metastásica que tiveram recidiva local após ressecção cirúrgica inicial e para os quais a continuação da cirurgia não proporcionou benefício clínico. Foram tratados com mesilato de imatinibe 800 mg diários (faixa etária de 23 a 75 anos). Mais seis pacientes com DFSP tratados com mesilato de imatinibe, com uma faixa etária de 18 meses a 49 anos, foram relatados em cinco relatos de casos publicados. Assim, um total de 18 pacientes com DFSP foram tratados com mesilato de imatinibe, oito dos quais com doença metastática. Na literatura publicada, os pacientes adultos foram tratados com 400 mg/dia (4 casos) ou 800 mg/dia (1 caso) de mesilato de imatinibe. Um paciente pediátrico recebeu 400 mg/m2/dia, que foi subsequentemente aumentado para 520 mg/m2/dia. 10 pacientes tinham rearranjos genéticos PDGF B, 5 pacientes não tinham dados citogenéticos disponíveis e 3 pacientes apresentavam anomalias citogenéticas complexas. A resposta ao tratamento é mostrada no quadro abaixo.
Taxas de resposta ao DFSP
Número de pacientes com resposta tumoral (n=18) % Resposta completa 7 39 Resposta parcial* 8 44 Resposta total 15 83 * 5 pacientes conseguiram uma sobrevida livre de doença por cirurgia 12 destes 18 pacientes ou conseguiram uma resposta completa (7 pacientes) ou conseguiram uma sobrevida livre de doença por cirurgia após uma resposta parcial (5 pacientes, incluindo 1 criança), dando uma taxa de resposta global completa de 67%. Outros três pacientes obtiveram uma resposta parcial, dando uma taxa de resposta global de 83%. Dos 8 pacientes com doença metastática, 5 pacientes mostraram uma resposta (62%), dos quais 3 foram respostas completas (37%). Dos 10 pacientes com rearranjos do gene PDGF B, quatro tinham uma resposta completa e seis tinham uma resposta parcial. A duração média do tratamento no estudo da fase II foi de 6,2 meses e a duração máxima foi de 24,3 meses, em comparação com um intervalo de 4 semanas a mais de 20 meses na literatura publicada.
Estudos clínicos em doentes com insuficiência hepática
Num ensaio com pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática (leve, moderada e grave), a exposição média imatinibular (dose padrão AUC) não foi aumentada em comparação com pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg uma vez por dia eram seguros para doentes com insuficiência hepática ligeira e 300 mg uma vez por dia eram seguros para outros doentes com insuficiência hepática. Embora apenas 300 mg uma vez por dia fossem utilizados em doentes com insuficiência hepática moderada a grave, a análise farmacocinética mostrou que a dose de 400 mg também era segura (ver [Dosagem], [Precauções], [Reacções adversas], [Farmacocinética]).
Estudos clínicos em doentes com insuficiência renal
Num ensaio de pacientes com diferentes graus de insuficiência renal (ligeira, moderada e grave), a exposição média ao imatinibe (dose padrão AUC) aumentou 1,5-2 vezes em comparação com pacientes com função renal normal, consistente com um aumento da AGP plasmática – uma proteína que se liga fortemente ao imatinibe. Não foi encontrada uma correlação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da insuficiência renal. Neste estudo, 800 mg uma vez por dia eram seguros para doentes com insuficiência renal ligeira e 600 mg uma vez por dia eram seguros para doentes com insuficiência renal moderada. Devido ao número limitado de pacientes incluídos no ensaio, a dose de 800 mg não foi estudada em pacientes com insuficiência renal moderada. Apenas 2 pacientes com insuficiência renal grave foram incluídos no estudo e receberam a dose baixa (100 mg), não foi avaliada nenhuma dose mais elevada. Os doentes em hemodiálise não foram incluídos no estudo. A literatura sugere que uma dose de 400 mg foi bem tolerada por um doente com doença renal em fase terminal que se encontrava em hemodiálise. A exposição plasmática deste doente ao PK situou-se no intervalo da função renal normal do imatinibe e do seu metabolito CGP74588, e verificou-se que a diálise não afectou a cinética plasmática do imatinibe. Como o imatinibe mal é excretado pelos rins, os doentes com insuficiência renal grave e os que estão em diálise podem receber uma dose inicial de 400 mg. No entanto, ainda é necessário cautela nestes pacientes. Se não for tolerada, a dose pode ser reduzida; se for menos eficaz, a dose pode ser aumentada (ver [Dosagem], [Precauções], [Farmacocinética]).
Farmacologia e Toxicologia
Acção farmacológica
Mecanismo de acção
Imatinib é uma pequena molécula inibidora da proteína tirosina quinase que inibe eficazmente a actividade da tirosina quinase BCR-ABL (TK) e vários receptores TK: Kit, receptores de factor de células estaminais (SCF) codificados através do c-Kit proto-oncogene, receptores de domínio discóides (DDR1 e DDR2), receptor de factor de estimulação de colónias (CSF-1R) e derivado de plaquetas receptores de factores de crescimento α e β (PDGFR-α e PDGFR-β). O Imatinib também inibe o comportamento celular mediado pela activação destas kinases receptoras.
Imatinib inibe a BCR-ABL tirosina quinase a nível celular tanto in vitro como in vivo e inibe selectivamente a proliferação e induz a apoptose em células frescas de linhas celulares positivas de BCR-ABL, cromossomas positivos de Filadélfia (Ph+) e doentes com leucemia mielóide crónica (CML) e leucemia linfoblástica aguda.
Além disso, o imatinibe inibe a tirosina quinase do receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), factor de células estaminais (SCF), e receptor de c-Kit, inibindo assim o comportamento celular mediado pelo PDGF e factor de células estaminais.
As células do tumor mesenquimal gastrintestinal (GIST) expressam mutações activas do Kit e experiências in vitro mostraram que o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose nas células de GIST.
Existem muito poucos relatórios sobre o desenvolvimento da resistência na clínica, e no que diz respeito ao desenvolvimento da resistência ao imatinibe, a diferença entre a resistência inicial (ineficaz desde o início do tratamento) e a resistência secundária é que ao longo do curso da exposição ao imatinibe mostrando ineficácia, a tirosina quinase BCR-ABL, que aumenta ao longo do curso da doença, é o mecanismo molecular pelo qual a resistência se desenvolve. Tem-se observado resistência em pacientes que tomam doses baixas ou que não tomam o medicamento regularmente. Por conseguinte, o tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível e a dose deve ser tomada estritamente como requerido.
Estudos toxicológicos
Após tratamento a longo prazo com imatinibe, houve um aumento da incidência de infecções oportunistas em ratos e uma exacerbação das infecções normalmente reprimidas por malária em macacos.
Genotoxicidade
O Imatinib não mostrou quaisquer propriedades genotóxicas num ensaio in vitro de bactérias (teste Ames), uma análise in vitro de células de mamíferos (ensaio de linfoma de rato) e um ensaio in vivo de micronúcleo de rato. Num ensaio in vitro de fragmentação genética (clastogenicidade) de células de mamíferos
(aberrações cromossómicas nas células do ovário chinês de gopher), verificou-se que o imatinibe tinha um efeito genotóxico positivo quando o metabolismo foi activado. Dois intermediários resultantes do processo de fabrico que estavam presentes no produto acabado mostraram ser mutagénicos no ensaio Ames, e um dos intermediários também foi positivo num ensaio de linfoma em ratos.
Toxicidade reprodutiva
Num ensaio de fertilidade, os ratos machos dados 60 mg/kg (aproximadamente equivalente a uma dose clínica máxima de 800 mg/dia) durante 70 dias consecutivos mostraram uma redução do peso testicular e paratolar, bem como uma redução da motilidade espermática. Foi também observada uma redução ligeira a moderada na produção de esperma em cães com uma dose oral de >30 mg/kg. Num estudo de fertilidade em ratos fêmeas, não houve alteração no número de ratos acasalados e grávidas, mas numa dose de 60 mg/kg em vez de ≤20 mg/kg, houve um aumento significativo na mortalidade fetal pós-implantação e uma diminuição concomitante no número de fetos vivos.
Num estudo de desenvolvimento perinatal em ratos dado 45 mg/kg/dia por via oral, houve um aumento no número de natimortos e mortes entre o dia 0 e o dia 4 pós-natal.os recém-nascidos da geração F1 dados a mesma dose tiveram um peso corporal médio mais baixo desde o nascimento até à autópsia endpoint.a fertilidade da geração F1 não foi afectada, mas notou-se um aumento na absorção no grupo da dose de 45 mg/kg/dia, juntamente com um aumento no número de fetos capazes de ter filhos.
O número de fetos capazes de ter filhos também foi reduzido. Os animais maternos receberam 45 mg/kg/dia e a geração F1 recebeu 15 mg/kg/dia (1/4 da dose clínica máxima de 800 mg), um nível de dose sem efeitos tóxicos.
O imatinibe dado a ratos em ≥100 mg/kg durante a fase de organogénese era teratogénico, uma dose aproximadamente 1,5 vezes a dose clínica máxima de 800 mg/dia. Os efeitos teratogénicos incluíram barbela e inchaço cerebral, bem como ausência/défice de ossos frontais e/ou ausência de ossos parietais. Estes efeitos não foram observados no grupo ≤30 mg/kg.
Experiências em ratos mostraram que o imatinibe é embriotóxico e teratogénico. Embora tenham sido observados pesos testiculares e epidídimos reduzidos e números reduzidos de espermatozóides móveis em ratos machos de altas doses, a fertilidade não foi afectada nos estudos pré-clínicos de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce. A fecundidade nos juvenis da geração F1 também não foi afectada por Gleevec em estudos pré-clínicos pré e pós-natais em ratos.
Não foram observados novos danos em órgãos-alvo em estudos de toxicologia que observassem o crescimento e desenvolvimento em ratos jovens (10-70 dias pós-natal). Noutros estudos de toxicologia animal juvenil, foi observado um efeito transitório no crescimento e atraso na abertura vaginal e separação do prepúcio a aproximadamente 0,3-2 vezes a dose média de exposição pediátrica. Também foi observada mortalidade em animais jovens (fase de desmame) em aproximadamente 2 vezes a dose média de exposição pediátrica. A dose pediátrica máxima recomendada é de 340 mg/m2 .
 Carcinogenicidade
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade de ratos, o imatinib foi administrado em regimes de 15, 30 e 60 mg/kg/dia, resultando numa redução estatisticamente significativa da esperança de vida em ratos machos no grupo dos 60 mg/kg/dia e em ratos fêmeas no grupo ≥30 mg/kg/dia, mostrando uma redução estatisticamente significativa. Os achados histopatológicos nos ratos mortos indicaram a cardiomiopatia (masculina e feminina), a nefropatia progressiva crónica (feminina) e o papiloma de glândulas prepúcio como as principais causas de morte. Os órgãos alvo que mostraram alterações tumorais foram o rim, bexiga, uretra, pré-púrpura e glândulas clitorais, intestino delgado, glândulas paratiróides, glândulas supra-renais e a região eglandular do estômago. As doses em que não foram observados níveis de efeito observados (NOEL) em órgãos-alvo com lesões tumorais foram de 30 mg/kg/dia no rim, bexiga, uretra, intestino delgado, glândulas paratiróides, glândulas supra-renais e na região eglandular do estômago e 15 mg/kg/dia nas glândulas prepúcio e clitorais.
A incidência de prepúcio/papiloma/carcinoma foi mais pronunciada nos níveis de dose de 30 e 60 mg/kg/dia, correspondendo a 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes o nível de exposição humana diária de 400 mg/dia ou 800 mg/dia (como avaliado pela AUC), enquanto que o nível de dose de 340 mg/m2 corresponde a 0,4 a 3,0 vezes o nível de exposição diária das crianças (como avaliado pela AUC). A um nível de dose de 60 mg/kg/dia, adenomas/carcinomas do rim, papilomas da bexiga e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas paratiróides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas supra-renais e papilomas/carcinomas do estômago eglandular eram susceptíveis.
A relevância dos resultados da carcinogenicidade acima referidos em ratos para os seres humanos é actualmente desconhecida. A análise dos dados de segurança dos ensaios clínicos e dos relatórios de eventos adversos espontâneos não demonstrou uma maior incidência de malignidade em doentes tratados com imatinibe do que na população em geral.
Os danos não tumorais ao sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes não foram demonstrados nos primeiros ensaios pré-clínicos. Em alguns animais, os sinais mais importantes que causam insuficiência cardíaca incluem a hipertrofia miocárdica e o aumento cardíaco.
Farmacocinética]
A farmacocinética do imatinibe foi avaliada na gama de doses de 25 a 1000 mg, em doses únicas e após atingir o estado estacionário.
O aumento da área média sob a curva (AUC) das doses de imatinibe na gama de 25-1000 mg foi proporcional à dose. A dosagem repetida resultou em 1,5 a 2,5 vezes a quantidade cumulativa de droga em estado estacionário.
Absorção
A biodisponibilidade média absoluta do imatinibe era de 98%, e o coeficiente de variação da AUC do imatinibe plasma flutuou entre 40% e 60% após a administração oral. A absorção deste fármaco foi ligeiramente reduzida após uma dieta rica em gordura (11% de redução em Cmax e 1,5 horas de atraso em tmax) e a AUC foi ligeiramente reduzida (7,4%) em comparação com a de estômago vazio.
Distribuição
Aproximadamente 95% está ligado a proteínas plasmáticas, a maioria a albumina, uma pequena proporção a glicoproteínas alfa-ácidas e apenas uma proporção muito pequena a lipoproteínas. A concentração global de distribuição em todo o corpo é elevada, com um volume de distribuição de 4,9 L/kg de peso corporal, mas a relação de distribuição intra-erythrocyte é baixa. A distribuição da droga nos tecidos corporais é baseada apenas em dados pré-clínicos. Os níveis de absorção eram elevados nas glândulas supra-renais e gónadas e baixos no sistema nervoso central.
Metabolismo
O principal metabolito circulante no ser humano é o derivado da N-demetilpiperazina, que tem uma potência semelhante à da droga original in vitro. O AUC de plasma deste metabolito é 16% do AUC do mesilato de imatinibe pró-fármaco. O imatinib é um substrato de CYP3A4 e um inibidor de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 e, portanto, pode afectar o metabolismo da droga combinada. (Ver [Interacções medicamentosas]).
 Eliminação
Imatinib tem uma semi-vida de eliminação de 18 horas e uma semi-vida de 40 horas para os seus metabolitos activos. Aproximadamente 81% da dose de droga administrada é excretada em 7 dias, dos quais 68% são excretados nas fezes e 13% são excretados na urina. Aproximadamente 25% é o pró-fármaco (5% na urina e 20% nas fezes) e o restante é o metabolito, com proporções semelhantes de metabólitos activos e pró-fármacos nas fezes e urina.
Farmacocinética em grupos específicos de doentes
Estudos farmacocinéticos em populações adultas demonstraram que o género não tem efeito sobre a farmacocinética e que o efeito do peso corporal pode ser negligenciado.
Dada a mesma dose (400 mg/dia), a exposição a medicamentos em estado estável em pacientes com GIST é 1,5 vezes maior do que em pacientes com CML.
Com base em estudos farmacocinéticos preliminares da população em doentes com GIST, houve três alterações na farmacocinética do imatinibe (albumina, WBC e bilirrubina) que foram estatisticamente significativas.
Níveis baixos de albumina reduziram o espaço livre, tal como os níveis de WBC mais elevados. No entanto, estes efeitos não são suficientes para concluir que é necessário um ajustamento da dose.
Doseamento pediátrico
Doses de 260 mg/m2 e 340 mg/m2 em crianças e adolescentes produzem a mesma exposição a drogas, equivalente a 400 mg e 600 mg em adultos, respectivamente. 1,7 vezes a acumulação de drogas foi revelada pela razão AUC (0-24) no dia 8 e no dia 1, após dose repetida a 340 mg/m2/dia.
Doseamento geriátrico
Nenhum efeito significativo da idade na farmacocinética foi relatado nos resultados de um estudo clínico em >20% dos pacientes com mais de 65 anos de idade.
Insuficiência de órgãos
O imatinibe e os seus metabolitos dificilmente são excretados pelos rins. A exposição ao plasma é ligeiramente superior em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada do que em doentes com função renal normal, com um aumento de aproximadamente 1,5 a 2 vezes, consistente com um aumento de 1,5 vezes nos níveis de AGP plasmáticos, que estão firmemente ligados à imatinibição. Dado que o imatinibe mal é excretado pelos rins, a depuração do pró-fármaco imatinib é provavelmente semelhante em doentes com insuficiência renal e função renal normal (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO], [PRECAUÇÕES]).
Embora os resultados farmacocinéticos tenham mostrado diferenças individuais, não foi observado qualquer aumento da exposição média ao imatinibe em doentes com graus variáveis de insuficiência hepática em comparação com doentes com função hepática normal (ver [Dosagem], [Precauções], [Reacções adversas]).
 Armazenamento]
Armazenar abaixo dos 30°C.
 Embalagem
embalagem blister em PVC-alumínio, 60 mesa/caixa

 Data de expiração
36 meses.
 Norma
Norma de registo de medicamentos importados: JX20140149
 [Número do certificado de registo de medicamentos importados
H20150112
 Fabricante
Nome da empresa: Novartis Pharma Schweiz AG
Produção
Produção
Fábrica: Novartis Pharma Produktions GmbH
Endereço de produção: Oeflingerstrasse 44,79664 Wehr,Alemanha
 Endereço de contacto: No. 31 Yong’an Road, Changping District, Beijing
Código postal: 102200
Número de telefone: 400 818 0600, 800 990 0016
800 990 0016
Número de fax: 010-6505 7099
Web
Endereço: www. novartis.com.cn