Data de aprovação.
Ano
Mês
Data
Daclatasvir Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Daclatasvir Hydrochloride Tablets
Nome comercial: DAKLINZATM
Nome inglês: Daclatasvir Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Dalatawei Pian
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é cloridrato de daclatasvir.
Nome químico.
Dicloreto de metilo ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil) carbonil)-2-metilpropil) carbamato de dicloridrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C40H50N8O6-2HCl
Peso molecular: 738,88 (base livre), 811,80 (cloridrato)
【Properties】.
Este produto é um comprimido revestido de filme pentagonal biconvexa verde claro com a palavra “BMS” deprimida de um lado e “215” deprimida do outro lado.
Indicações
Os Daclatasvir Hydrochloride Tablets são utilizados em combinação com outros medicamentos para o tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite C em adultos.
O Cloridrato de Daclatasvir Tablets não deve ser utilizado como monoterapia.
Especificação
60mg (calculado com base no C40H50N8O6)
Dosagem]
Dosagem recomendada
A dose recomendada de Dalatavir Hydrochloride Tablets é de 60mg uma vez por dia, administrada oralmente, antes ou depois de uma refeição. Os Dalatavir Hydrochloride Tablets devem ser combinados com outros medicamentos (ver Quadro 1, Quadro 2 e [Ensaios clínicos]). Consulte as suas instruções para as doses recomendadas de outros medicamentos no regime de doseamento.
Quadro 1: Regime recomendado para comprimidos de daclatasvir hydrochloride sem interferão
População de doentes Regime de tratamento e plano de doseamento Daclatasvir Hydrochloride Tablets + Asulprasvir Softgels durante 24 semanas em doentes com cirrose primária ou tratada não cirrótica ou compensada com genótipo 1b hepatite crónica Ca doentes não cirróticos com genótipo 1,2,4,5 ou 6 Daclatasvir Hydrochloride Tablets + Sofosbuvir durante 12 semanas em doentes com cirrose
Criança-Pugh A ou B
Pastilhas de cloridrato de daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas
ou
Pastilhas de cloridrato de daclatasvir + sofosbuvir (sem ribavirina) durante 24 semanas
Comprimidos de cloridrato de Dalatavir Infantil-Pugh C + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 24 semanasb Genótipo 3 doentes crónicos com hepatite Ca não cirróticos Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir durante 12 semanas doentes cirróticos Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 24 semanasb Genótipo 1-6 doentes crónicos com hepatite Ca não cirróticos que recaíram após transplante hepático Pacientes com cirrose infantil A ou B em comprimidos de daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas
Genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6
Genótipo 3
Pastilhas de cloridrato de daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas
Dalatavir comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 24 semanasbCriança-Pugh C cirróticos comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 24 semanasbaIncluindo doentes co-infectados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Para doses recomendadas em combinação com medicamentos anti-HIV, ver [Interacções medicamentosas].
bAdição de ribavirina deve ser considerada dependendo da tolerabilidade do paciente individual, ver [Ensaios clínicos].
Quadro 2: Regimes recomendados para comprimidos de cloridrato de daltegravir contendo interferão
População de doentes Regime de tratamento e duração da dose Pacientes com tratamento primário do genótipo 4 hepatite crónica C sem cirrose ou cirrose compensada Comprimidos de cloridrato de Daclatasvir em combinação com interferão alfa + ribavirina durante 24 semanas e interferão alfa + ribavirina durante 24-48 semanas aa Se o doente tiver RNA não detectável do HCV tanto nas 4 como nas 12 semanas de tratamento, os três medicamentos do regime devem ser combinados Se o paciente tiver RNA de HCV indetectável apenas numa das 4 e 12 semanas de tratamento, os comprimidos de daltegravir hidrocloreto devem ser descontinuados na semana 24 e o interferon alfa e a ribavirina devem ser continuados até 48 semanas.
Guia de dosagem de Ribavirin
Quando co-administrado com os Dalatavir Hydrochloride Tablets, a dose de ribavirina é ajustada de acordo com o peso corporal (<1.000 mg/dia para doentes a 75 kg; 1.200 mg/dia para doentes ≥75 kg).
A dose inicial recomendada de ribavirina é de 600 mg diários em doentes com cirrose ChildPugh B ou C ou em doentes com recaída crónica da hepatite C após transplante hepático. Se bem tolerada, a dose pode ser aumentada para 1000 mg diários. A dose inicial de ribavirina e a dose terapêutica devem ser reduzidas de acordo com os níveis de hemoglobina e depuração de creatinina (ver Quadro 3).
Tabela 3: Directrizes de dosagem de ribavirina em combinação com comprimidos de cloridrato de daltegravir em doentes com cirrose infantil classe B ou C ou após transplante hepático Valores laboratoriais/critérios clínicos Directrizes de dosagem de ribavirina Hemoglobina > 12 g/dL 600 mg diários > 10-£12 g/dL 400 mg diários > 8,5 -£10 g/dL 200 mg diários mg £8,5 g/dL Descontinuação da depuração da creatinina ribavirina >50 mL/min Orientação sobre a dosagem baseada nos níveis de hemoglobina nesta tabela >30 -£50 mL/min200 mg Dia sim dia não £30 mL/min ou hemodiálise Descontinuação da dose de ribavirina Ajuste da dose, suspensão da dosagem e descontinuação da terapia
Não é recomendado o ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets e a suspensão da dosagem deve ser evitada. No entanto, se a administração de qualquer dos medicamentos no regime de combinação precisar de ser suspensa devido a uma reacção adversa, não deve ser utilizado o tratamento com Dalatavir Hydrochloride Tablets sozinho ou a combinação de Dalatavir Hydrochloride Tablets e ribavirin sozinho.
Os doentes são aconselhados a interromper o tratamento assim que houver um avanço virológico confirmado (elevação do RNA do HCV superior a 1 log10 UI/mL de nadir). Não existem regras de descontinuação virológica aplicáveis aos regimes de combinação de Dalatavir Hydrochloride Tablets e Asulprasvir Softgels ou Dalatavir Hydrochloride Tablets e Sofosbuvir. Os limiares de RNA do HCV (ou seja, regras de descontinuação) que requerem descontinuação para pacientes tratados com comprimidos de cloridrato de daltavir em combinação com interferão peguilado a + ribavirina (PR) são mostrados no Quadro 4.
Tabela 4: Regras de descontinuação para doentes com resposta virológica inadequada em comprimidos de cloridrato de daclatasvir, interferão peguilado a e ribavirina HCV RNA mede 4 semanas de tratamento: >1000 IU/ml descontinuação dos comprimidos de cloridrato de daclatasvir, interferão peguilado a e ribavirina 12 semanas de tratamento: ≥25 IU/ml descontinuação dos comprimidos de cloridrato de daclatasvir, interferão peguilado a e ribavirina 24 semanas de tratamento: ≥25 Interferão a peguilado e ribavirina (24 semanas de tratamento com comprimidos de cloridrato de dalactavir completadas) Dose perdida
Para uma dose perdida de Dalatavir Hydrochloride Tablets, os pacientes devem ser instruídos a recuperar a dose o mais rapidamente possível se esta estiver dentro de 20 horas da hora marcada para a dosagem; se estiver além das 20 horas, não devem ser recuperadas mais doses e a dose seguinte deve ser continuada à hora marcada. Para informações sobre doses perdidas de outros medicamentos no regime de doseamento, consulte as suas instruções.
Deficiência renal
Não é necessário qualquer ajuste de dose para os Dalatavir Hydrochloride Tablets em doentes com qualquer grau de insuficiência renal (ver [Farmacocinética]). Para doses recomendadas de outros medicamentos no regime de doseamento, consulte as suas instruções.
Deficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste de dose para os Dalatavir Hydrochloride Tablets em doentes com qualquer grau de deficiência hepática (ver [Farmacocinética]). Para doses recomendadas de outros medicamentos no regime de doseamento, consulte as suas instruções.
Instruções para a administração
Os Dalatavir Hydrochloride Tablets devem ser administrados oralmente, quer antes quer depois de uma refeição. Os pacientes devem ser instruídos a engolir os comprimidos inteiros. Devido ao mau gosto do ingrediente activo, este não deve ser mastigado ou esmagado.
Reacções adversas]
Experiência em estudos clínicos com Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asulavir Softgels
Estudos clínicos na China
O estudo HALLMARK ASIA (AI447036) avaliou um regime de Dalatavir Hydrochloride Tablets 60 mg uma vez por dia em combinação com Asulavir Softgels em 159 pacientes asiáticos com genótipo 1b de hepatite crónica C, 127 dos quais eram da China continental. O perfil de segurança deste estudo (AI447036) com um curso de tratamento de 24 semanas de comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com softgels de asuravir foi consistente com os resultados observados em estudos globais. As reacções adversas mais comuns (≥5%) estão listadas no Quadro 5. houve uma morte não relacionada com tratamento. Os acontecimentos adversos graves ocorreram em 5 sujeitos
(3,1%] e 2 (1,3%) sujeitos interromperam o tratamento devido a um acontecimento adverso. A maioria dos acontecimentos foram de gravidade ligeira a moderada. O perfil de segurança dos comprimidos de daltegravir hydrochloride em combinação com asuravir softgels era semelhante em doentes com e sem cirrose.
Quadro 5: Classificação sistemática de órgãos/incidência de reacções adversas relatadas no estudo HALLMARK ASIA (AI447036) de Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asulpride Softgelsa
Reacção adversasb
n=159 Perturbações do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia (5,0%) Testes laboratoriais comuns Diminuição da contagem de monócitos (5,7%) Commona
Incidência classificada como muito comum (≥1/10) e comum (≥1/100 a
<1/10).
b
Acontecimentos no estudo HALLMARK ASIA (AI447036) potencialmente associados (na opinião do investigador) ao medicamento em estudo e que ocorreram pelo menos 5% do tempo em 159 pacientes tratados com comprimidos de cloridrato de daclatasvir em combinação com softgels asuravir.
Estudos clínicos globais
A segurança dos comprimidos de daclatasvir hydrochloride 60 mg uma vez por dia em combinação com softgels de asulpride foi avaliada em 1059 pacientes com hepatite crónica C em cinco estudos globais de Fase 2/3 (ver [Ensaios clínicos] Quadro 13). A duração do tratamento no estudo foi de 24 semanas. As reacções adversas mais comuns (incidência ≥10%) incluíram dores de cabeça (14%) e fadiga (12%). A maioria das reacções adversas foi ligeira a moderada. 6% dos doentes sofreram acontecimentos adversos graves e 3% foram descontinuados devido a acontecimentos adversos; os acontecimentos adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram a elevada alanina-aminotransferase (ALT) e a elevada aspartato aminotransferase (AST). em HALLMARK DUAL (AI447028), doentes tratados inicialmente durante o período inicial de tratamento de 12 semanas, o placebo A incidência de reacções adversas foi semelhante entre o comprimido de cloridrato de daltegravir combinado com o grupo de tratamento de softgels de asulpride. Além disso, o perfil de segurança dos Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asuravir Softgels era semelhante em doentes com e sem cirrose.
Lista de Reacções Adversas
As reacções adversas relatadas em doentes tratados com Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asuravir Softgels estão listadas no Quadro 6.
Quadro 6: Reacções adversas relatadas em estudos clínicos globais de Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asulprasvir Softgels
Classificação/incidência de órgãos do sistemaa Reacção adversasb
n=1059 Perturbações hematológicas e do sistema linfático
eosinofilia comum (2%) Perturbações neurológicas
Dores de cabeça muito comuns (14%) Perturbações gastrintestinais
Diarreia comum (7%), náuseas (8%) Pele e perturbações do tecido subcutâneo
Erupção comum (3%) Doença sistémica e sintomas do local de administração
Muito comum
Fadiga comum (11%)
Febre (4%) Testes laboratoriais
Comum
Elevação ALT (8%), Elevação AST (6%) Incidência classificada como muito comum (≥1/10) e comum (≥1/100 a <1/10).
Os dados agrupados foram obtidos dos estudos HALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017 e AI447011. Nestes cinco estudos, eventos que estavam pelo menos potencialmente relacionados com o medicamento em estudo (como avaliado pelo investigador) e que ocorreram a uma taxa de pelo menos 5% ocorreram em 1059 pacientes tratados com comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asuravir. São também enumeradas várias outras reacções adversas com uma incidência inferior a 5% nos estudos clínicos, com base numa avaliação da potencial causalidade da gravidade em relação ao regime de doseamento.
Pastilhas de cloridrato de Dalatasvir em combinação com sofosbuvir sofosbuvir
Quatro estudos clínicos aleatórios abertos [AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) e ALLY-1 (AI444215), ver [Ensaios clínicos] Quadro 13] avaliaram comprimidos de cloridrato de daclatasvir 60 mg diários em combinação com sofosbuvir (mais uma dose de sofosbuvir) em 679 pacientes com hepatite crónica C do genótipo 1, 2, 3, 4 ou 6. uma vez em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina), incluindo pacientes com co-infecção do VIH, pacientes com cirrose compensada ou descompensada e pacientes com recaída crónica da hepatite C após transplante hepático. Os pacientes foram tratados por um período de 8, 12 ou 24 semanas. As reacções adversas mais comuns (incidência ≥10%) foram fadiga (19%), dores de cabeça (15%) e náuseas (11%). A maioria das reacções adversas foram leves ou moderadas. 5% dos pacientes sofreram um acontecimento adverso grave. 4 pacientes interromperam os comprimidos de cloridrato de daltegravir devido a acontecimentos adversos, dos quais apenas 1 paciente teve um acontecimento adverso considerado como estando relacionado com o tratamento em estudo. O perfil de segurança dos comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com sofosbuvir foi semelhante em doentes com cirrose compensada e doença hepática não cirrótica.
As reacções adversas relatadas no tratamento com Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Sofosbuvir (com ou sem ribavirina) estão listadas na Tabela 7 de acordo com o protocolo.
Quadro 7: Reacções adversas relatadas em estudos clínicos de comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com sofosbuvir (com ou sem ribavirina) por órgão/incidênciaa do sistema
Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir + ribavirina n=203 comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir
n=476 Perturbações do sangue e do sistema linfático Muito comum Anemia (17%) Perturbações psiquiátricas Muito comum Insónia (6%) Insónia (3%) Perturbações neurológicas Muito comum Dores de cabeça (21%) Dores de cabeça (12%) Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Tosse comum (5%) Perturbações gastrointestinais Muito comum Náusea (13%) Náusea (10%) Diarreia comum (6%) Diarreia (5%) Geral e local de administração Doença Fadiga muito comum (23%) Fadiga (17%)a Incidência classificada como muito comum (≥1/10) e comum (≥1/100 a <1/10).
b Dados agrupados dos estudos AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) e ALLY-1 (AI444215), que ocorreram em 203 doentes que utilizaram comprimidos de cloridrato de daltegravir + sofosbuvir + ribavirina e em 476 doentes que utilizaram comprimidos de cloridrato de daltegravir + sofosbuvir sem ribavirina com pelo menos eventos potencialmente associados (a juízo do investigador) ao medicamento em estudo e que ocorreram a uma taxa de pelo menos 5%. Ver [ensaio clínico].
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com interferão peguilado alfa e ribavirina
A segurança do tratamento com Dalatavir Hydrochloride Tablets 60 mg uma vez por dia em combinação com interferão peguilado alfa e ribavirina foi avaliada em dez estudos clínicos controlados em 1536 pacientes com hepatite crónica C (ver [Ensaios clínicos] Quadro 13). As reacções adversas mais comuns (incidência ≥15%) incluíram fadiga (37%), dores de cabeça (28%), prurido (23%), anemia (22%), doença tipo gripe (22%), náuseas (20%), insónia (20%), neutropenia (20%), fraqueza (20%), erupção cutânea (19%), diminuição do apetite (18%), pele seca (18%), queda de cabelo ( 17%) e febre (15%).
Em comparação com 216 pacientes tratados com placebo, interferão peguilado alfa e ribavirina, não houve mais eventos adversos acima de 5% no grupo de tratamento com daltegravir hydrochloride em comprimidos. A incidência de eventos adversos de grau 3-4 foi maior em doentes tratados com placebo, interferão peguilado alfa e ribavirina (24%) do que em doentes tratados com comprimidos de cloridrato de dalactavir, interferão peguilado alfa e ribavirina (20%). a incidência de eventos adversos graves relacionados com o tratamento, levando à descontinuação do medicamento, foi semelhante nos 2 grupos de tratamento.
A incidência de reacções adversas no subgrupo cirrótico de doentes tratados com cloridrato de daltegravir em combinação com interferão alfa peguilado e ribavirina foi semelhante à dos doentes tratados com placebo, interferão alfa peguilado e ribavirina [92% (157/170) vs 96% (22/23)] e a incidência de anomalias da função hepática de grau 3-4 no subgrupo cirrótico foi baixa (menos de 10%), indicando nenhum efeito adverso sobre a segurança do Cloridrato de Dalatavir Tablets em doentes com cirrose compensada.
Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos foram relatados no uso clínico pós-comercialização dos Dalatavir Hydrochloride Tablets. A incidência não pode ser avaliada, uma vez que foi espontaneamente notificada e a dimensão da população é desconhecida.
Daclatasvir Hydrochloride Tablets em combinação com Asuravir Softgels
Pele e distúrbios do tecido subcutâneo: eritema multiforme.
Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com o regime de sofosbuvir em combinação com amiodarona
Doença cardíaca: Foram observadas arritmias (incluindo bradicardia grave e bloqueio cardíaco) em doentes com amiodarona em combinação com comprimidos de cloridrato de dalactavir e sofosbuvir (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas] e ver as instruções para amiodarona e sofosbuvir).
Resultados laboratoriais de Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asulpride Softgels, em combinação com Sofosbuvir com ou sem Ribavirin ou em combinação com interferon alfa peguilado e Ribavirin
Estudos clínicos na China
Dados do estudo clínico da HALLMARK ASIA (AI447036) de comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asulpride para o tratamento de doentes com hepatite crónica C. As anomalias específicas de teste laboratorial de grau 3-4 observadas estão listadas no Quadro 8.
Quadro 8: Anomalias específicas de teste laboratorial de grau 3-4 na HALLMARK ASIA (AI447036) estudo clínico de comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com asuravir softgelsa Incidência de anomalias de parâmetros de comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com asuravir softgels
n = 159 elevação ALT (³5,1 × ULN)1% elevação AST (³5,1 × ULN)2% elevação total da bilirrubina (³2,6 × ULN)<1% a 13 (8,2%) sujeitos experimentaram uma redução de plaquetas de grau 3/4 durante o tratamento. No entanto, todos estes sujeitos tiveram uma redução de plaquetas de grau 2 na linha de base. Nenhum destes pacientes desenvolveu sintomas clínicos concomitantes e nenhum descontinuou o tratamento devido a trombocitopenia. As alterações na contagem de plaquetas observadas neste estudo não foram consideradas clinicamente relevantes e correlacionadas com as características de base dos sujeitos.
Estudos clínicos em todo o mundo
As anomalias em testes laboratoriais específicos de grau 3-4 observadas em dados de estudos clínicos globais da fase 2 e fase 3 de comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com asuravir softgels em doentes com hepatite crónica C estão listadas nas Tabelas 9 e 10.
Quadro 9: Anomalias específicas de teste laboratorial de grau 3-4 no estudo clínico global de comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com softgels de asulisibutramina
Incidência de anomalias Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + Asuravir softgels Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + Sofosbuvir com ou sem ribavirina Parâmetros n=1059an = 679b elevação ALT (≥5.1 x ULN) 5% <1% elevação AST (≥5.1 x ULN) 3% <1% elevação total de bilirrubina (≥2.6 x ULN) <1% 3% Dados agrupados dos estudos do DUPAL HALLMARK (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017 e AI447011.
Os dados agrupados foram provenientes dos estudos AI444040, ALLY-3 (AI444218), ALLY-2 (AI444216) e ALLY-1 (AI444215). 203 (30%) dos 679 pacientes receberam comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com sofosbuvir e ribavirina. 1% dos 679 pacientes tinham um 3/4 A redução de hemoglobina de grau 3/4 foi observada em 1% dos 679 pacientes, mas não naqueles que receberam apenas cloridrato de daclatasvir e sofosbuvir.
Foram observadas elevações totais de bilirrubina de grau 3/4 apenas em doentes co-infectados com HIV tratados com atazanavir, em cirrose compensada ou descompensada e em doentes tratados com ribavirina após transplante.
Quadro 10: Incidência de anomalias em parâmetros laboratoriais anormais específicos de grau 3-4 em estudos clínicos de regimes de comprimidos de cloridrato de dalactavir contendo pastilhas de cloridrato de Dalactavir peguilado com interferão alfa/ribavirina combinado com o interferão peguilado alfa/ribavirina
n=1536 placebo combinado com interferão peguilado alfa/ribavirina
n=216aALT,
elevado
(³5,1 × ULN) 2% AST,
Elevado
(³5,1 × ULN) 2% 3% Total bilirrubina elevada
(³2,6 × ULN) 6% 1% Dados de 10 estudos clínicos controlados por placebo de comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com interferão alfa peguilado e ribavirina
Contra-indicações
Para contra-indicações à utilização deste produto em combinação com outros medicamentos, consulte por favor as instruções para o respectivo medicamento.
Este produto está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade prévia a este produto ou a qualquer um dos ingredientes do produto.
Este produto está contra-indicado em combinação com potentes indutores de CYP3A4, uma vez que pode resultar em doses de exposição mais baixas e eficácia reduzida das pastilhas de Cloridrato de Dalatavir. Os medicamentos contra-indicados incluem, mas não estão limitados aos enumerados no Quadro 11 (ver [Interacções medicamentosas]).
Quadro 11 Drogas proibidas em combinação com Daclatasvir Hydrochloride Tablets
Mecanismo de interacção Revisão clínica Medicamentos contra-indicadossa Anticonvulsivantes
Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital A combinação de fármacos com indução potente de CYP3A4 pode resultar num défice na resposta virológica aos comprimidos de cloridrato de daltavir Agentes antibranqueadores
Rifampicina, rifabutina, rifapentina Uso sistémico de glucocorticóides
Dexametasona Herbácea
Guangyelian (erva de São João) Esta não é uma lista completa de todas as potentes drogas indutoras de CYP3A4.
[Cuidado].
Potencial hepatotoxicidade de regimes contendo softgels Asuravir
As lesões hepáticas induzidas por drogas (por vezes graves) podem ser causadas por regimes que contêm softgels de Asulpride. Ver informação sobre prescrição de Asuravir Softgels para conselhos sobre o controlo da função hepática. A incidência de elevações clinicamente significativas de ALT ou AST em regimes de tratamento de comprimidos de cloridrato de daltegravir sem softgels de Asuravir é semelhante à dos pacientes do grupo placebo.
Risco potencial de reactivação do vírus da hepatite B
Foram relatados casos de reactivação do vírus da hepatite B (HBV), incluindo mortes, durante e após a aplicação de agentes antivirais directos para o tratamento da hepatite C. Todos os pacientes devem ser rastreados para o HBV antes de iniciar o tratamento. Os pacientes com co-infecção HBV/HCV estão em risco de reactivação do HBV e devem, portanto, ser monitorizados e tratados de acordo com as directrizes clínicas actuais.
Interacções medicamentosas
Ver [Contra-indicações] para medicamentos que estão contra-indicados em combinação com os Dalatavir Hydrochloride Tablets devido ao potencial de perda de potência antiviral. Ver [Interacções medicamentosas] para interacções explícitas com potenciais drogas. Para interacções medicamentosas com outros fármacos no regime, consultar as respectivas informações de prescrição. As recomendações mais conservadoras devem ser seguidas.
Foram observadas bradicardia e bloqueio cardíaco graves em doentes com amiodarona em combinação com comprimidos de hidrocloreto de daltegravir e sofosbuvir (com ou sem outros medicamentos para baixar o ritmo cardíaco). A bradicardia ocorre geralmente dentro de algumas horas a alguns dias e subsidia após o término do tratamento do HCV. O mecanismo responsável pelo efeito bradicárdico não foi identificado.
Amiodarona, Dalatavir Hydrochloride Tablets e Sofosbuvir devem ser utilizados em combinação quando e só quando outros tratamentos antiarrítmicos são contra-indicados ou não tolerados. Recomenda-se um acompanhamento rigoroso para os pacientes que não têm outra terapia alternativa. A monitorização contínua em regime de internamento deve ser realizada no prazo de 48 horas após a combinação, seguida de monitorização diária ambulatória do ritmo cardíaco ou auto-monitorização durante até duas semanas antes do tratamento.
Devido à longa meia-vida da amiodarona, os pacientes que acabaram de descontinuar a amiodarona antes de iniciar o tratamento com comprimidos de cloridrato de daltegravir com sofosbuvir devem ainda receber monitorização cardíaca como descrito acima.
Todos os pacientes com uma combinação de amiodarona, dalactavir, comprimidos de hidrocloreto e sofosbuvir devem ser aconselhados a estar atentos aos sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e a procurar ajuda médica logo que os desenvolvam.
Consulte a informação de prescrição de amiodarona e sofosbuvir (ver [Drug Interactions] e [Adverse Reactions], Postmarketing Experience).
Retratamento com Hidrocloreto de Dalatavir Tablets
A eficácia de um regime de retratamento contendo Cloridrato de Dalatavir Tablets não foi estabelecida em pacientes previamente expostos a inibidores de NS5A.
Danos no fígado / cirrose
O ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets não é necessário em doentes com deficiência hepática. Não foram observados efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética do cloridrato de daclatasvir em estudos de indivíduos com hepatite C não crónica com hepatite leve (Child-Pugh A, pontuação 5-6), moderada (Child-Pugh B, pontuação 7-9) ou grave (Child-Pugh C, pontuação ≥10) deficiência hepática (ver [Farmacocinética]).
De mais de 3.500 pacientes em dezanove estudos clínicos de comprimidos de daltegravir hidrocloreto em terapia combinada, mais de 600 pacientes apresentavam cirrose. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre pacientes com cirrose compensada e pacientes sem cirrose (ver [Ensaios clínicos]). A segurança e eficácia do cloridrato de Dalatavir comprimidos em combinação com Asulavir Softgels não foi estabelecida em doentes com cirrose descompensada.
Transplante de órgãos de pacientes
A segurança e eficácia dos comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com sofosbuvir e ribavirina no tratamento da hepatite crónica C em doentes antes, durante ou após o transplante hepático foi estabelecida num estudo clínico (ver [Ensaios clínicos]).
Co-infecção do HCV/HBV (vírus da hepatite B)
A segurança e eficácia dos comprimidos de hidrocloreto de daltegravir no tratamento de doentes com hepatite crónica C não foi estabelecida em doentes co-infectados com HBV.
Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O efeito do Daclatasvir Hydrochloride Tablets na capacidade de condução e utilização de máquinas não foi estudado.
Outros
Não utilizar se a embalagem interior estiver aberta ou danificada.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Não existem dados sobre a utilização de Dalatavir Hydrochloride Tablets em mulheres grávidas. Estudos com animais com cloridrato de daltavir mostraram toxicidade para o desenvolvimento materno e embrionário a níveis acima da dose humana recomendada (RHD) AUC (ver dados de estudos com animais para cloridrato de daltavir abaixo). Os comprimidos de Daclatasvir Hydrochloride não devem ser administrados durante a gravidez ou a mulheres em idade fértil que não estejam a usar contracepção. A utilização de contraceptivos eficazes deve ser continuada até 5 semanas após a conclusão do tratamento com Dalatavir Hydrochloride Tablets.
Dados de estudos animais de cloridrato de Dalatavir
A administração a ratos ou coelhos grávidos durante a organogénese não mostrou toxicidade selectiva do cloridrato de dalactavir para o desenvolvimento. Não foi observada toxicidade materna ou de desenvolvimento na área materna sob a curva (AUC) de cloridrato de dalactavir de 4,6 vezes a dose humana recomendada (ratos) e 16 vezes a dose humana recomendada (coelhos). Em doses mais elevadas, a toxicidade materna e de desenvolvimento foi observada em ambas as espécies; os CUA correspondentes foram 25 vezes (rato) e 72 vezes (coelho) a dose humana recomendada. A toxicidade materna incluía a morte, sinais clínicos adversos, perda de peso e redução da ingestão alimentar. A toxicidade para o desenvolvimento incluiu o aumento da mortalidade fetal embrionária, redução do peso fetal, aumento da incidência de deformidades e mutações das costelas fetais, e efeitos significativos no desenvolvimento da cabeça e do crânio. Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, não houve toxicidade materna nem de desenvolvimento em doses até 50 mg/kg/dia, o que corresponde a um valor AUC 2,6 vezes a dose humana recomendada. Na dose mais elevada (100 mg/kg/dia), a toxicidade materna, incluindo morte e parto obstruído, e a toxicidade para o desenvolvimento, incluindo uma ligeira redução da viabilidade da descendência nos períodos perinatais e neonatais, e uma redução do peso à nascença, persistiram na idade adulta. Esta dose corresponde a um valor AUC de 4,7 vezes a dose humana recomendada.
Em combinação com outros medicamentos para o HCV.
Quando os comprimidos de Dalatavir Hydrochloride a são combinados com interferão peguilado a e ribavirina, as contra-indicações e avisos de interferão peguilado a e ribavirina aplicam-se igualmente a este regime de combinação. A Ribavirina pode causar defeitos de nascença e/ou morte fetal e há também estudos com animais que mostram os efeitos abortivos do interferão. Por conseguinte, deve ser tomado um cuidado extra para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino. Deve ser obtido um teste de gravidez negativo antes de se iniciar o tratamento com ribavirina. Consultar a informação sobre prescrição de ribavirina para conselhos detalhados sobre contracepção.
Para informações sobre o uso de outras drogas no regime de dosagem em mulheres grávidas e lactantes, consultar as suas instruções.
Lactação
Não se sabe se o cloridrato de daltegravir é secretado no leite materno humano. O cloridrato de daclatasvir é segregado no leite de ratos lactantes em concentrações de 1,7 a 2 vezes o nível plasmático materno. A amamentação não é recomendada para mães que estejam a utilizar comprimidos de Dalatavir Hydrochloride. Consultar também as informações relevantes sobre prescrição de outros medicamentos no regime.
[Dosagem pediátrica].
A segurança e eficácia do Daclatasvir Hydrochloride Tablets não foram estabelecidas em doentes pediátricos.
Uso Geriátrico]
Havia mais de 2000 pacientes de doze estudos clínicos de dalactavir em comprimidos de hidrocloreto em terapia combinada, dos quais 310 tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes pacientes e os pacientes mais jovens.
[Interacções medicamentosas].
Possíveis efeitos de outros medicamentos sobre o Daclatasvir Hydrochloride Tablets
O cloridrato de Dalatavir é um substrato de CYP3A4. Os indutores moderados ou potentes de CYP3A4 podem reduzir os níveis plasmáticos e os efeitos terapêuticos do cloridrato de daltegravir (ver [Contra-indicações] e Quadro 12). Quando usado em combinação com indutores de acção intermédia de CYP3A4, a dose de comprimidos de cloridrato de dalactavir deve ser aumentada para 90 mg diariamente (3 comprimidos de 30 mg ou 1 comprimido cada de 60 mg e 30 mg). os níveis plasmáticos de cloridrato de dalactavir podem ser aumentados por potentes inibidores de CYP3A4 (ver Quadro 12). Quando usado em combinação com inibidores potentes de CYP3A4, a dose de comprimidos de cloridrato de dalactavir deve ser reduzida para 30 mg diários. O cloridrato de Dalatavir é também um substrato para a proteína transportadora de P-glycoprotein (P-gp) e para o transportador orgânico de catiões (OCT) 1, mas a combinação com medicamentos que alteram a actividade do P-gp ou do OCT1 sozinho (sem efeito simultâneo sobre o CYP3A) é pouco provável que tenha um efeito clinicamente significativo na exposição ao cloridrato de Dalatavir.
Possíveis efeitos dos comprimidos de Dalatavir Hydrochloride sobre outros medicamentos
O cloridrato de Dalatamivir é um inibidor do P-gp, polipeptídeo orgânico transportador de aniões (OATP) 1B1/1B3 e proteína associada à resistência ao cancro da mama (BCRP). A administração de comprimidos de hidrocloreto de daltegravir pode aumentar a exposição sistémica aos medicamentos de substrato P-gp, OATP 1B1/1B3 ou BCRP e pode aumentar ou prolongar os efeitos do tratamento e os efeitos adversos. As drogas com uma janela terapêutica estreita devem ser aplicadas com cautela. In vitro, o cloridrato de daltegravir não inibiu (IC50 > 40 µM) as enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6. o cloridrato de daltegravir não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do midazolam (um substrato sensível de CYP3A4). In vitro, o cloridrato de daltegravir é um inibidor da absorção renal das proteínas do transportador, do transportador orgânico de aniões (OAT) 1/3, e do OCT2, mas não são esperados efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética destes substratos transportadores.
Resumo tabular da informação sobre a interacção medicamentosa
Para informações sobre a interacção de outros medicamentos no regime, consultar as suas respectivas informações de prescrição. As recomendações mais conservadoras devem ser seguidas.
O Quadro 12 fornece informação sobre estudos de interacção medicamentosa para o cloridrato de Dalatavir comprimidos, incluindo recomendações clínicas para interacções medicamentosas identificadas ou potencialmente significativas. Os aumentos clinicamente relevantes na concentração são indicados como “↑”, as diminuições clinicamente relevantes são indicadas como “↓” e nenhuma alteração clinicamente relevante é indicada como “↔”. As médias geométricas dos rácios AUC, Cmax e Cmin obtidos também são mostrados, com intervalos de confiança (CI) de 90% entre parênteses. Salvo indicação em contrário, os estudos apresentados no Quadro 12 foram realizados em indivíduos adultos saudáveis.
Quadro 12: Informação sobre Interacção de Medicamentos para o Cloridrato de Dalatavir e Outros Medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações de co-administração Antivíricos, inibidores de protease do HCV Asulpride* 200 mg duas vezes por dia
(cloridrato de Dalatasvir 30 mg uma vez por dia)
*Formulação de cápsulas não-comerciais. ↔ Cloridrato de Dalatasvir
AUC*: 1,20 (1,11, 1,30)
Cmax*: 1,07 (0,97, 1,18)
Cmin*: 1,33 (1,22, 1,45)
↔ Asuravir
AUC**: 0,87 (0,73, 1,04)
Cmax**: 0,58 (0,45, 0,76)
Cmin**: 1,76 (1,42, 2,17)
*Resultados são dose normalizada para 60 mg de dose.
**Os resultados são normalizados para uma dose de 600 mg. Nenhuma interacção foi estudada com Boceprevir.
Devido à inibição do CYP3A4 por Boceprevir, esperado.
↑
Cloridrato de Dalatavir
Quando os comprimidos de cloridrato de Dalatamivir são utilizados em combinação com Boceprevir ou outros inibidores potentes do CYP3A4, a dose de comprimidos de cloridrato de Dalatamivir deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia. simeprevir 150 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatamivir 60 mg uma vez por dia)↔ Cloridrato de Dalatamivir
AUC: 1.96 (1.84, 2.10)
Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)
Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)
↔ Simeprevir
AUC: 1.44 (1.32, 1.56)
Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)
Cmin: 1,49 (1,33, 1,67) Não é necessário ajustar a dose de dalactavir em comprimidos de hidrocloreto ou simeprevir. Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas do cloridrato de Dalatavir Comprimidos com outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações de co-administração Telaprevir, 500 mg q12h (cloridrato de daltavir 20 mg uma vez por dia)
Telaprevir, 750 mg q8h (cloridrato de daclatasvir 20 mg uma vez por dia) ↑ Cloridrato de daclatasvir
AUC: 2.32 (2.06, 2.62)
Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)
↔ Telaprevir
auc: 0,94 (0,84, 1,04)
Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)
↑ Cloridrato de Dalatavir
AUC: 2,15 (1,87, 2,48)
Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)
↔ Telaprevir
AUC: 0,99 (0,95, 1,03)
Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)
O telaprevir inibe o CYP3A4. Quando as pastilhas de Dalatavir Hydrochloride são utilizadas em combinação com o telaprevir ou outros inibidores potentes do CYP3A4, a dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia. Polietilenoglicol interferão e ribavirinaPolietilenoglicol interferão uma vez por semana de 180 µg e ribavirina 1000 ou 1200 mg/dia administrado em duas doses divididas
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
Estudo em doentes com hepatite crónica C
↔ Cloridrato de Dalatavir
AUC: ↔∗
Cmax: ↔∗
Cmin: ↔∗
↔ Interferão de polietilenoglicol a
Cmin: ↔∗
↔ Ribavirin
AUC: 0,94 (0,80, 1,11)
Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)
Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)
*Daltegravir hydrochloride foi comparado com referência histórica. Os níveis de PK Valley de interferão peguilado a em doentes que receberam terapia tripla com interferão peguilado a, ribavirina e hidrocloreto de daltavir foram semelhantes aos que receberam interferão peguilado a, ribavirina e placebo. Não foi necessário ajustar a dose de comprimidos de hidrocloreto de daltavir, interferon a peguilado ou ribavirina. Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas do cloridrato de Dalatavir Comprimidos com outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações para a co-administração de análogos de nucleótidos Inibidores da polimerase
Sofosbuvir 400 mg uma vez por dia (daclatasvir hydrochloride 60 mg uma vez por dia)
Estudo em doentes com hepatite crónica C
↔ Cloridrato de Dalatasvir*
AUC: 0,95 (0,82, 1,10)
Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)
Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)
↔ GS-331007 **
auc: 1,0 (0,95, 1,08)
Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)
Cmin: 1.4 (1.35, 1.53)
*Dalactavir hydrochloride comparado com referência histórica (dados de três estudos de dalactavir hydrochloride 60 mg uma vez por dia em combinação com interferon a peguilado e ribavirina).
**GS-331007 é o principal metabolito em circulação do antigo sofosbuvir da droga. Não é necessário ajustar a dose dos comprimidos de Dalatavir Hydrochloride ou sofosbuvir. Antivíricos, inibidores de protease HIV ou HBV Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatasvir 20 mg uma vez por dia)
↑ Cloridrato de daclatasvir
AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)
Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)
Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)
Ritonavir inibe o CYP3A4
*Os resultados foram normalizados para uma dose de 60 mg. Quando os Dalataprevir Hydrochloride Tablets são combinados com atazanavir/ritonavir ou outros inibidores potentes do CYP3A4, a dose de Dalataprevir Hydrochloride Tablets deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia. A interacção Atazanavir/cobicistat não foi estudada.
Como o atazanavir/cobicistato inibe o CYP3A4, espera-se que
↑
Cloridrato de Dalatasvir dirinavir 800 mg/ritonavir 100 mg uma vez por dia
(dalactamivir cloridrato 30 mg uma vez por dia)
Dirinavir 600 mg/ritonavir 100 mg duas vezes por dia
(cloridrato de Dalatasvir 30 mg uma vez por dia)
↔ Cloridrato de Daclatasvir
AUC*: 1,41 (1,32, 1,50)
Cmax*: 0,77 (0,70, 0,85)
↔ Direnavir
AUC: 0,90 (0,73, 1,11)
Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)
Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)
*Os resultados são dose normalizados para uma dose de 60 mg. Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de dalactavir hidrocloreto, dirinavir/ritonavir ou dirinavir/cobicistato. As interacções Dirinavir/cobicistat não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatasvir lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg duas vezes por dia
(Daclatasvir hydrochloride 30 mg uma vez por dia) ↔ Daclatasvir hydrochloride
AUC*: 1.15 (1.07, 1.24)
Cmax*: 0,67 (0,61, 0,74)
↔ Lopinavir
auc: 1,15 (0,77, 1,72)
Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)
Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)
*Os resultados foram que a normalização da dose para uma dose de 60 mg não requeria o ajuste da dose dos comprimidos de cloridrato de dalactavir ou lopinavir/ritonavir. Inibidor da transcriptase reversa de nucleósidos/nucleótidos (NRTI) Fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia) ↔ Cloridrato de Dalatasvir
AUC: 1.10 (1.01, 1.21)
Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)
Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)
↔ Tenofovir
AUC: 1.10 (1.05, 1.15)
Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)
Cmin: 1,17 (1,10, 1,24) Não é necessário ajustar a dose dos comprimidos de cloridrato de dalactavir ou tenofovir. Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas do cloridrato de Dalatavir Comprimidos com outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações para a co-administração Lamivudina
Zidovudine
Emtricitabina
Abacavir
Didanosina
Stavudine
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ NRTI Não é necessário ajustar a dose de Dalatavir Hydrochloride em comprimidos ou NRTI. Inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídica (NNRTI) Efavirenz 600 mg uma vez por dia (cloridrato de Dalatavir 60 mg uma vez por dia durante 9 dias/120 mg uma vez por dia durante 5 dias)
↓ Cloridrato de Dalatasvir
AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)
Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)
Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)
Efavirenz induz o CYP3A4
*Os resultados foram normalizados para uma dose de 60 mg
Quando os Dalatavir Hydrochloride Tablets são combinados com efavirenz ou outros indutores intermediários de CYP3A4, a dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets deve ser aumentada para 90 mg uma vez por dia. Etravirine
Nevirapina
As interacções não foram estudadas.
Devido à indução de CYP3A4 por etravirina ou nevirapina, espera-se que
↓ Daratavir Hydrochloride Rilpivirine
Interacção não estudada.
Esperado.
↔ Cloridrato de Daclatasvir
↔ Rilpivirina não requer ajuste da dose dos comprimidos de dalactavir hydrochloride ou rilpivirine. Inibidor de integrase Dolutegravir 50 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatavir 60 mg uma vez por dia)
↔ Cloridrato de Daclatasvir
AUC: 0,98 (0,83, 1,15)
Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)
Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)
↑ Dolutegravir
AUC: 1.33 (1.11, 1.59)
Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)
Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)
A inalação de P-gp e BCRP por daltegravir hydrochloride não requer ajuste de dose de daltegravir hydrochloride em comprimidos ou dolutegravir. Raltegravir
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Raltegravir.
Não é necessário o ajuste da dose dos comprimidos de dalactavir hydrochloride ou raltegravir. Etigevir, cobicistato, emtricitabina, fumarato de tenofovir disoproxil não foram estudadas interacções para este comprimido combinado de dose fixa.
Esperado devido à inibição de CYP3A4 pelo cobicistato: ↑ O cloridrato de daclatasvir não é recomendado em combinação com o cobicistato ou outros inibidores potentes do CYP3A4. Inibidor de fusão Enfuvirtide
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Enfuvirtide não requer ajuste da dose de Dalatasvir Hydrochloride Tablets ou Enfuvirtide. antagonistas do receptor cCR5
Maraviroc
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Maravi se não for necessário o ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets ou Maraviroc. Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas entre os Dalatavir Hydrochloride Tablets e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações sobre a co-administração Supressores de ácidos antagonistas dos receptores de H2
Famotidina 40 mg dose única
(Daclatasvir hydrochloride 60 mg dose única)
↔ Cloridrato de daclatasvir
AUC: 0,82 (0,70, 0,96)
Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)
Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)
Aumento do pH gástrico Não é necessário o ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets. Inibidor da bomba de prótons Omeprazole 40 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatavir 60 mg dose única)
↔ Cloridrato de Dalatavir
AUC: 0,84 (0,73, 0,96)
Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)
Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)
Aumento do pH gástrico Não é necessário o ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets. Claritromicina antimicrobiana
Telitromicina
As interacções não foram estudadas.
Esperado devido à inibição do CYP3A4 pelo agente antimicrobiano.
↑ Não são recomendados comprimidos de Daclatasvir Hydrochloride em combinação com inibidores potentes de CYP3A4. Eritromicina
As interacções não foram estudadas.
Esperado devido à inibição do CYP3A4 por agentes antimicrobianos.
↑ Recomenda-se a utilização de comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir com precaução em combinação com eritromicina devido ao potencial de aumento das concentrações de cloridrato de daclatasvir. Azitromicina
Ciprofloxacin
A interacção não foi estudada.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Azitromicina ou ciprofloxacina
Não é necessário ajuste da dose dos comprimidos de dalactavir hidrocloreto, azitromicina ou ciprofloxacina. Anticoagulantes
Dabigatran
As interacções não foram estudadas.
Como a dabigatran inibe o P-gp, espera-se.
↑ O controlo de segurança é recomendado ao iniciar o tratamento com comprimidos de hidrocloreto de dabigatran em doentes tratados com dabigatran ou outros substratos entéricos de P-gp (janela terapêutica estreita). Warfarin
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Warfarin não requer ajuste da dose de comprimidos de cloridrato de Dalatavir ou warfarin. Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas entre os Dalatavir Hydrochloride Tablets e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações sobre a co-administração Anticonvulsivantes Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoína
Não foram estudadas interacções.
Devido à indução do CYP3A4 por anticonvulsivos, espera-se que
↓ Cloridrato de Dalatavir
A combinação de Dalatavir Hydrochloride Tablets com carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína ou outros potentes indutores de CYP3A4 está contra-indicada (ver [Contra-indicações]). Antidepressivos Inibidor selectivo de recaptação de 5-hidroxitriptamina etapren 10 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
↔ Cloridrato de Dalatasvir
AUC: 1.12 (1.01, 1.26)
Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)
Cmin: 1.23 (1.09, 1.38)
↔ Etazaprun
auc: 1.05 (1.02, 1.08)
Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)
Cmin: 1,10 (1,04, 1,16) Não é necessário ajustar a dose de Dalatavir Hydrochloride em comprimidos ou etapren. Agente antifúngico Ketoconazole 400 mg uma vez por dia
(Daclatasvir hydrochloride 10 mg dose única) ↑ Daclatasvir hydrochloride
AUC: 3,00 (2,62, 3,44)
Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)
Inibição de CYP3A4 por cetoconazol Quando as pastilhas de Dalatavir Hydrochloride são combinadas com cetoconazol ou outros inibidores potentes de CYP3A4, a dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia. Itraconazole
Posaconazole
Voriconazol
As interacções não foram estudadas.
Devido à inibição do CYP3A4 pelo agente antifúngico, é de esperar que
↑ Cloridrato de fluconazol de Daratavir
Interacção não estudada.
Devido à inibição do CYP3A4 por agentes antifúngicos, espera-se que o faça.
↑ Cloridrato de Dalatavir
Aumento moderado da concentração de cloridrato de dalactavir esperado, mas não é necessário ajustar a dose de comprimidos de cloridrato de dalactavir ou fluconazol Bacteriófago anti-rifampicina 600 mg uma vez por dia
(Daclatasvir hydrochloride 60 mg dose única) ↓ Daclatasvir hydrochloride
AUC: 0,21 (0,19, 0,23)
Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)
A indução de CYP3A4 por comprimidos de hidrocloreto de Daclatasvir de rifampicina são contra-indicados em combinação com rifampicina, rifabutina, rifapentina ou outros indutores potentes de CYP3A4 (ver [Contra-indicações]). Rifabutin
A Rifapentina não foi estudada para interacção.
Devido à indução do CYP3A4 por agentes bacilos anti-branqueamento, espera-se que
↓ Cloridrato de daclatasvir Quadro 12: Informação sobre interacções medicamentosas entre os comprimidos de cloridrato de daclatasvir e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Aconselhamento sobre co-administração Cardiovascular Medicamentos antiarrítmicos Amiodarona
Interacções não estudadas Para pacientes sem opções alternativas de medicamentos antiarrítmicos, recomenda-se um controlo rigoroso se a amiodarona for combinada com o Dalatavir Hydrochloride Tablets + Sofosbuvir. Consultar a informação de prescrição de amiodarona e sofosbuvir (ver [Reacções adversas]). Digoxina 0,125 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
0,25 mg Dose única
(Dalatasvir Hydrochloride 60 mg uma vez por dia e Asulpride 100 mg duas vezes por dia)
↑ Digoxina
AUC: 1,27 (1,20, 1,34)
Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)
Cmin: 1.18 (1.09, 1.28)
AUC: 1.29 (1.20, 1.39)
Cmax: 1,77 (1,50, 2,07)
Deve ter-se cuidado ao combinar comprimidos de daltegravir hidrocloreto com P-pg digoxina e outros substratos de P-gp com uma estreita janela terapêutica. A dose mais baixa de digoxina deve ser prescrita inicialmente. As concentrações de digoxina no soro devem ser monitorizadas e a digoxina deve ser administrada utilizando uma abordagem de dose-escalada para alcançar o efeito clínico desejado. Bloqueadores dos canais de cálcio Diltiazem
Verapamil
As interacções não foram estudadas.
Devido à inibição do CYP3A4 pelos bloqueadores dos canais de cálcio, espera-se que
↑ O Cloridrato de Dalatavir Cautela é aconselhada quando se combinam comprimidos de Cloridrato de Dalatavir com diltiazem ou verapamil devido ao potencial de aumento das concentrações de Cloridrato de Dalatavir. Corticosteróides Aplicação sistémica de dexametasona
As interacções não foram estudadas.
Devido à indução de CYP3A4 por dexametasona, espera-se que
↓ Daclatasvir Hydrochloride Tablets são contra-indicados em combinação com dexametasona sistémica ou outros potentes indutores de CYP3A4 (ver [Contraindicações]). Suplementos herbais St. John’s wort Nenhuma interacção foi estudada.
Devido à indução de CYP3A4 pela erva de São João, espera-se que
↓ O cloridrato de daclatasvir está contra-indicado em combinação com comprimidos de cloridrato de daclatasvir e Guanye Lianxiao ou outros indutores potentes de CYP3A4 (ver [Contra-indicações]). Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas entre os Dalatavir Hydrochloride Tablets e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações de co-administração Contraceptivos hormonais Etinilestradiol 35 μg uma vez por dia durante 21 dias + Norgestomet 0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia durante 7/7/7 dias
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
↔ Etinilestradiol
AUC: 1,01 (0,95, 1,07)
Cmax: 1.11 (1.02, 1.20)
↔ Norethindrone
auc: 1.12 (1.06, 1.17)
Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)
↔ Norethindrone
auc: 1.12 (1.02, 1.23)
Cmax: 1,07 (0,99, 1,16) Nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais. Com base no perfil farmacocinético conhecido da via de remoção do cloridrato de daltegravir e dos contraceptivos orais, a co-administração não deve ter qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do cloridrato de daltegravir. Etinilestradiol 30 μg uma vez por dia + acetato de noretindrona 1,5 mg uma vez por dia (contraceptivo oral de dose elevada)
(Dalatavir Hydrochloride 60 mg uma vez por dia e Asulisibet 100 mg duas vezes por dia)
↔ Etinilestradiol
AUC: 0,86 (0,83, 0,89)
Cmax: 0,93 (0,86, 0,99)
↔ Etinilestradiol
AUC: 1,02 (0,94, 1,11)
Cmax: 0,93 (0,85, 1,01)
↔ Etinilestradiol*
auc: 1,27 (1,21, 1,33)
Cmax: 1,36 (1,28, 1,45)
↔ Etinilestradiol*
auc: 1.43 (1.34, 1.52)
Cmax: 1,26 (1,17, 1,36)
*Comparação da farmacocinética de etinilestradiol/noretindrona quando os contraceptivos orais de dose elevada são combinados com acepromazina e cloridrato de daltegravir com etinilestradiol/noretindrona farmacocinética quando os contraceptivos orais de dose baixa (etinilestradiol 20 μg uma vez por dia/noretindrona 1 mg uma vez por dia) são administrados sozinhos. Não houve efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de contraceptivos orais de alta dose. Com base no perfil farmacocinético conhecido da via de remoção do cloridrato de daltegravir e dos contraceptivos orais, a combinação não deve ter qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do cloridrato de daltegravir. Quadro 12: Informação sobre interacções medicamentosas entre comprimidos de cloridrato de Dalatavir e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações para a co-administração Imunossupressor Ciclosporina 400 mg dose única
(cloridrato de Dalatavir 60 mg uma vez por dia)
↔ Cloridrato de daclatasvir
AUC: 1,40 (1,29, 1,53)
Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)
Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)
↔ Ciclosporina
AUC: 1.03 (0.97, 1.09)
Cmax: 0,96 (0,91, 1,02) Não é necessário ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride comprimidos ou ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, morte-macrolimus. Tacrolimus 5 mg dose única
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
↔ Cloridrato de daclatasvir
AUC: 1.05 (1.03, 1.07)
Cmax: 1.07 (1.02, 1.12)
Cmin: 1.10 (1.03, 1.19)
↔ Tacrolimus
AUC: 1,00 (0,88, 1,13)
Cmax: 1,05 (0,90, 1,23) Rapamycin
Morte-macrolide
Não foram estudadas interacções.
Esperado.
↔ Cloridrato de Dalatavir
↔ Inibidores imunossupressores de lipídios HMG-CoA redutase
Rosuvastatina 10 mg dose única
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
↑ Rosuvastatina
AUC: 1,58 (1,44, 1,74)
Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)
O cloridrato de daclatasvir inibe os substratos OATP 1B1, OATP 1B3 e BCRP A precaução deve ser exercida quando se combinam comprimidos de cloridrato de daclatasvir com rivastigmina, outros substratos OATP 1B1/OATP 1B3 ou BCRP. Atorvastatina
Fluvastatina
Pitavastatina
Pravastatina
As Interacções Simvastatin não foram estudadas.
Devido à inibição do OATP 1B1 e/ou BCRP pelo cloridrato de daltegravir, espera-se que
↑ concentrações de estatinas
Quadro 12: Informação sobre as interacções medicamentosas entre os Dalatavir Hydrochloride Tablets e outros medicamentos
Interacções medicamentosas em diferentes áreas terapêuticas Recomendações de co-administração Analgésicos narcóticos Buprenorfina/naloxona, manutenção estável 8/2 mg a 24/6 mg uma vez por dia112
(cloridrato de Dalatavir 60 mg uma vez por dia) ↔ Cloridrato de Dalatavir
AUC: ↔*
Cmax: ↔*
Cmin: ↔*
↔ Buprenorfina
AUC: 1,37 (1,24, 1,52)
Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)
Cmin: 1.17 (1.03, 1.32)
↔ Desmethylbuprenorphine
AUC: 1,62 (1,30, 2,02)
Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)
Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)
*Comparar com dados históricos. Não é necessário ajustar a dose dos comprimidos de Dalatavir Hydrochloride ou buprenorphine. Metadona, manutenção estável 40-120 mg uma vez por dia
(cloridrato de Dalatamivir 60 mg uma vez por dia) ↔ Cloridrato de Dalatamivir
AUC: ↔*
Cmax: ↔*
Cmin: ↔*
↔ R-Methadone
AUC: 1,08 (0,94, 1,24)
Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)
Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)
*Comparado com dados históricos. Não é necessário o ajuste da dose de Dalatavir Hydrochloride Tablets ou metadona. Sedação Benzodiazepinas Midazolam 5 mg dose única
(cloridrato de Dalatasvir 60 mg uma vez por dia)
↔ Midazolam
AUC: 0,87 (0,83, 0,92)
Cmax: 0,95 (0,88, 1,04) Não é necessário ajuste da dose de midazolam, outros benzodiazepínicos ou outros substratos de CYP3A4. Triazolam
Alprazolam
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Triazolam
↔ Alprazolam
Não são esperados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de qualquer um dos seguintes medicamentos quando os comprimidos de Dalatavir Hydrochloride Tablets são combinados com qualquer um dos seguintes medicamentos: inibidores de PDE-5, medicamentos inibidores da ECA (por exemplo enalapril), antagonistas dos receptores da angiotensina II (por exemplo cloxacina, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), amiodarona, propizamida, propamifeno, flecainida mexiletina, quinidina ou antiácidos.
Overdose]
A experiência clínica com overdose de Dalatavir Hydrochloride Tablets é limitada. não foram observadas reacções adversas involuntárias em indivíduos saudáveis doses administradas até 100 mg durante 14 dias ou doses únicas até 200 mg em estudos clínicos de fase 1.
Não há nenhum antídoto conhecido para a overdose de medicamentos com Dalatavir Hydrochloride Tablets. O tratamento da overdose de dalactavir em comprimidos deve incluir medidas gerais de apoio (incluindo a monitorização de sinais vitais) e observação do estado clínico do paciente. Como o cloridrato de daltegravir é altamente ligado a proteínas (99%) e tem um peso molecular superior a 500, é pouco provável que a diálise reduza significativamente os níveis sanguíneos.
Ensaios clínicos]
A eficácia e segurança dos comprimidos de daclatasvir hydrochloride em combinação com outros medicamentos foi avaliada num estudo de fase 2/3 (ver Quadro 13). Os valores de RNA do HCV foram medidos durante os estudos clínicos utilizando o ensaio de HCV TaqMan COBAS (versão 2.0) (utilizando o Sistema de Alta Pureza). O limite inferior de detecção (LLOQ) do ensaio foi de 25 IU/mL para todos os estudos descritos nesta secção, excepto para o estudo HALLMARK NIPPON (AI447026) (onde o LLOQ foi de 15 IU/mL). Houve um elevado grau de concordância (98-100%) entre o SVR24 e o SVR12. A falha virológica no tratamento incluiu doentes com ruptura virológica (elevação confirmada do RNA do HCV de nadir >1 log10 IU/mL ou RNA do HCV confirmado indetectável no tratamento seguido pelo RNA do HCV ³LLOQ), não respondedores com RNA do HCV detectável ou dados de RNA do HCV em falta no final do tratamento, e não respondedores devido à toma de anti-incêndio não estudado Os testes de RNA do HCV não foram realizados e os pacientes foram contados como não-respondedores. A recidiva foi definida como confirmação do RNA do HCV durante a visita entre pacientes com RNA do HCV não detectável no final do tratamento.³ LLOQ A taxa de recidiva foi calculada utilizando como denominador o número de pacientes com RNA do HCV não detectável no final do tratamento. Os resultados laboratoriais foram classificados utilizando a escala da SIDA para Adultos e Crianças com Gravidade de Eventos Adversos (DAIDS) (versão 1.0).
Quadro 13: Estudos clínicos de comprimidos de cloridrato de daltegravir versus outros medicamentos em indivíduos com hepatite crónica C
Estudo clínico subgrupo de estudo da população de doentes
(número de sujeitos tratados) Dalatavir Hydrochloride Tablets em combinação com Asuravir Softgels HALLMARK ASIA (AI447036) Interferon alfa para tratamento de genótipo intolerante ou inapropriado 1b hepatite crónica C doença hepática compensada (incluindo cirrose) Sujeitos asiáticos Dalatavir Hydrochloride Tablets + Asuravir Softgels, 24 semanas
(n = 159) DUAL HALLMARK (AI447028) Primário, não responde ou responde parcialmente à terapia com interferão alfa e ribavirina; ou indivíduos com genótipo 1b hepatite crónica C compensada (incluindo cirrose) intolerante ou impróprio para terapia com interferão Dalatavir hidrocloreto + Asuravir softgels, 24 semanas (n = 643)
Placebo, 12 semanas (n = 102)
NIPPON HALLMARK (AI447026) Genótipo 1b doença hepática crónica compensada pela hepatite C (incluindo cirrose) em indivíduos japoneses com resposta fraca (resposta nula ou parcial) ao interferão alfa/beta e à ribavirina, intolerância ou inaptidão para a terapia com interferão comprimidos de cloridrato de Dalatavir + Asuravir softgels, 24 semanas (n = 222) AI447031 Genótipo Hepatite C crónica do tipo 1b doença hepática compensada (incluindo cirrose) indivíduos japoneses primários Dalatavir Hydrochloride Tablets + Asulprasvir Softgels, 24 semanas (n = 119)
Telaprevir + interferon alfa-2b + ribavirina, 24 semanas (n = 111) comprimidos de cloridrato de Dalatavir combinados com sofosbuvir e ribavirina ALLY-1 (AI444215) genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 hepatite crónica C com cirrose avançada ou sujeitos pós-transplantação comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir + ribavirina, 12 semanas (n = 113) 12 semanas (n = 113) gene ALLY-2 (AI444216) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de hepatite crónica C e co-infecção crónica do HCV/HIV em indivíduos com doença hepática compensada primária e tratada (incluindo cirrose) comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir, 12 semanas (n = 153) gene ALLY-3 (AI444218) 3 Sujeitos com doença hepática compensada primária ou tratada (incluindo cirrose) com infecção pelo HCV tipo 1 comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir, 12 semanas (n = 152) AI444040 Sujeitos com hepatite C primária ou tratada com o genótipo 1, 2 ou 3 sem cirrose comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir com ou sem ribavirina, 12 semanas (n = 82)
Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 24 semanas (n = 129) Comprimidos de cloridrato de Dalatavir combinados com interferão peguilado alfa e ribavirina COMMAND-3 (AI444052) indivíduos com doença hepática compensada (incluindo cirrose) com tratamento primário da hepatite crónica tipo C Comprimidos de cloridrato de Dalatavir + interferão peguilado alfa-2a + ribavirina durante 24 semanas (n = 402)
telaprevir + interferão peguilado alfa-2a + ribavirina, 12 semanas (n = 200) COMMAND-4 (AI444042) Sujeitos com doença hepática compensada (incluindo cirrose) com genótipo 4 tratamento primário da hepatite crónica Tratamento primário do cloridrato de Dalatavir + interferão peguilado alfa- + ribavirina, 24 semanas (n = 82)
Placebo + interferão peguilado alfa + ribavirina, 24 semanas (n = 42) GT: genótipo
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com softgels de asulpride para pacientes com genótipo 1b hepatite crónica C
Estudo clínico na China.
HALLMARK ASIA (Estudo AI447036) é um estudo aberto que avalia a eficácia dos comprimidos de hidrocloreto de dalactavir em combinação com asuravir softgels (DUAL) durante 24 semanas de tratamento contínuo em indivíduos com genótipo 1b de hepatite crónica C que eram intolerantes ou impróprios para tratamento com interferon alfa (com ou sem ribavirina).
Neste estudo aberto foram tratados 159 indivíduos com genótipo 1b de hepatite crónica C que eram intolerantes/indaptos para o tratamento com interferão alfa: 127/159 (80%) da China continental, 15/159 (9%) de Taiwan e 17/159 (11%) da Coreia do Sul. 159 indivíduos tratados tinham uma idade média de 56,0 anos e 35% eram homens. 32,7% tinham cirrose na linha de base.
Foram observadas taxas elevadas de SVR em indivíduos dos três sítios (91% na China continental, 94,% na Coreia e 87% em Taiwan) com uma taxa global de SVR24 de 91% (145/159). Foram observadas taxas semelhantes de SVR24 entre subgrupos com base na demografia de base ou características da doença (incluindo sexo, idade, IMC, incompatibilidade/intolerância IFN/RBV, genótipo IL28B e estado cirrótico) e foram observadas elevadas taxas de resposta tanto em indivíduos cirróticos como não cirróticos (90% vs 92%). A falha virológica foi rara, com 12 sujeitos (8%) a apresentar falha no tratamento e 2 sujeitos (1%) a apresentar uma recaída virológica após RNA do HCV indetectável no final do tratamento. a tabela 14 resume os resultados dos doentes por país/região para a RVS e daqueles que não conseguiram a RVS no estudo HALLMARK ASIA (AI447036). 91% (119/131) dos indivíduos com 65 anos ou mais conseguiram a RVS e 100% (7/7) dos indivíduos com 70 anos ou mais conseguiram a RVS. a tabela resume os resultados de acordo com a linha de base relacionada com a resistência NS5A os polimorfismos resumem as taxas SVR. Informação epidemiológica sobre estes polimorfismos pode ser encontrada em [Toxicologia Farmacológica].
Tabela 14: ÁSIA HALLMARK (Estudo AI447036): resultados do tratamento em doentes com genótipo 1b hepatite crónica C com comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com softgels de asulpride Resultados do tratamento na China Continental
n=127 Coreia do Sul
n=17 Taiwan
n=15 Total
n=159 SVR
Todos 91% (116/127) 94% (16/17) 87% (13/15) 91% (145/159) com Y93H ou L31F/I/M/Va
20% (2/10) sem Y93H ou L31F/I/M/Va
98% (114/116) 67% (2/3)
100%(14/14)67%(4/6)
100% (9/9) 42% (8/19)
99% (137/139) cirrose do fígado
Não cirrótico 91% (38/42)
92% (78/85) 83% (5/6)
100% (11/11) 100% (4/4)
82% (9/11) 90% (47/52) 92% (98/107) Resultados para doentes sem SVR Falha Virológica no tratamento 9% (11/127) 6% (1/17) 08% (12/159) Relapse 0013% (2/15) 1% (2/147)a Os doentes com dados de sequência NS5A de base foram incluídos na análise.
Estudos clínicos realizados em todo o mundo.
HALLMARK DUAL (Estudo AI447028) foi um estudo global que incluiu pacientes com genótipo 1b hepatite crónica C e doença hepática compensada que eram tratamento primário, tratamento com interferão peguilado alfa/ribavirina não-respondedores ou respondedores parciais, ou pacientes que eram intolerantes ou inadequados para terapia baseada em interferão. Os pacientes da coorte do tratamento primário foram aleatorizados 2:1 para receberem comprimidos de cloridrato de dalactavir 60mg uma vez por dia em combinação com softgels de asulpritivir 100mg duas vezes por dia durante 24 semanas ou placebo durante 12 semanas (os pacientes com placebo foram subsequentemente inscritos noutro estudo e receberam comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com softgels de asulpritivir durante 24 semanas). Os não-respondedores ou reagentes parciais e os doentes da coorte intolerante/inadequada receberam comprimidos de daclatasvir 60 mg uma vez por dia em combinação com softgels asuravir 100 mg duas vezes por dia durante 24 semanas. Os pacientes foram acompanhados durante 24 semanas após a interrupção do tratamento.
A análise de eficácia da HALLMARK DUAL (AI447028) incluiu 745 pacientes, 643 dos quais receberam comprimidos de cloridrato de daclatasvir em combinação com softgels asuravir. A idade média destes 643 doentes era de 57 anos (intervalo: 20-79); 48% eram homens; 70% eram brancos, 24% eram asiáticos (principalmente de Taiwan e da Coreia) e 5% eram negros. O nível médio de RNA basal do HCV era de 6,4 log10 IU/mL; 32% dos doentes tinham cirrose (Child-Pugh A) e 29% tinham o genótipo IL28B CC. 102 doentes tratados com placebo tinham características basais semelhantes às dos tratados com comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asuravir.
Os resultados da SVR (parâmetro primário) e os resultados dos pacientes sem SVR em HALLMARK DUAL (AI447028) são apresentados pela população de pacientes na Tabela 15. O quadro também resume as taxas de SVR dos pacientes de acordo com os polimorfismos relacionados com a resistência de base NS5A. Informações sobre a incidência destes polimorfismos podem ser encontradas em [Farmacologia e Toxicologia].
Tabela 15: Resultados do tratamento em pacientes com genótipo 1b hepatite crónica C no estudo HALLMARK DUAL (AI447028) com comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asuravir
Resultado do tratamento tratamento primário
n=203 todas as falhas de tratamento anteriores (respondedores parciais e não-respondedores)
n=205 Intolerância/indaptidão a interferências
n=235SVR
Todos 91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235) Contendo Y93H ou L31F/I/M/Va
Sem Y93H ou L31F/I/M/Va
59% (10/17)
96% (162/169) 28% (7/25)
92% (151/165) 37% (11/30)
90% (172/191) Cirrose
Não cirrótico
91% (29/32)
91% (155/171) 87% (55/63)
80% (114/142) 81% (90/111)
84% (104/124) Resultado de pacientes sem RVS
Falha virológica no tratamento
Recaída
Dados em falta após tratamento 6% (12/203)
3% (5/189)
1% (2/203) 14% (29/205)
4% (7/174)
0 12% (28/235)
6% (12/204)
<1% (1/235) Os pacientes com dados de sequência NS5A de base disponíveis foram incluídos na análise.
A taxa de RVS (82%) foi a mesma em 84 respondedores parciais anteriores e 119 não respondedores anteriores em pacientes com falha no tratamento anterior. O início da resposta virológica foi rápido (HCV RNA <LLOQ na semana 4 em 95% dos pacientes). A resposta virológica não diferiu entre populações de tratamento por raça, sexo, idade, alelo IL28B, presença ou ausência de cirrose. Foram alcançadas taxas consistentemente elevadas de SVR em todas as populações classificadas por carga viral de base. 88% (117/133) dos pacientes com 65 anos ou mais alcançaram SVR e 100% (10/10) dos pacientes com 75 anos ou mais alcançaram SVR.
HALLMARK NIPPON (Estudo AI447026) foi um estudo aberto que incluiu pacientes do Japão com genótipo 1b de hepatite crónica C, que responderam mal à terapia com interferão alfa ou beta combinada com ribavirina (incluindo não-respondedores ou respondedores parciais) ou que eram intolerantes/indaptos para a terapia baseada no interferão. Aos doentes das pessoas que responderam mal e da coorte intolerante/desinfectante foram administrados comprimidos de cloridrato de daltegravir 60 mg uma vez por dia em combinação com asuravir softgels 100 mg duas vezes por dia durante 24 semanas e acompanhados durante 24 semanas após a interrupção do tratamento.
Os 222 pacientes tratados no estudo HALLMARK NIPPON (AI447026) tinham uma idade média de 63 anos (intervalo: 24-75 anos); 35% eram do sexo masculino. O nível médio de RNA do HCV de base era de 7 log10 IU/mL e 10% tinham compensado a cirrose (Child-Pugh A). Dos 87 pacientes da coorte de respostas fracas, 36 eram anteriores respondentes parciais e 48 eram anteriores não-respondedores. Dos 135 pacientes da coorte intolerante ao interferão/unfit, 35 eram intolerantes e 100 eram inaptos. A maioria dos pacientes da coorte de resposta pobre eram genótipos CC não IL28B, enquanto a maioria dos pacientes da coorte intolerante/desajustada eram genótipos CC IL28B.
Os resultados para os doentes que obtiveram SVR e os que não obtiveram no estudo HALLMARK NIPPON (AI447026) são apresentados pela população de doentes no Quadro 16. O quadro também resume as taxas de SVR dos pacientes de acordo com os polimorfismos associados à resistência de base NS5A. Informações sobre a incidência destes polimorfismos podem ser encontradas em [Farmacologia e Toxicologia].
Tabela 16: Resultados do tratamento em pacientes com genótipo 1b hepatite crónica C no estudo HALLMARK NIPPON (AI447026) com comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com softgels de asulpride
Resultado do tratamento para os anteriores pobres respondentes
(respondedores e não-respondedores parciais)
n=87 Intolerante/indadequado a interferões
n=135SVR
Todos 81% (70/87) 88% (119/135) Contendo Y93H ou L31F/I/M/Va
Sem Y93H ou L31F/I/M/Va
29% (4/14)
90% (65/72) 54% (13/24)
96% (100/104) Cirrose
Não cirrótico
91% (10/11)
79% (60/76) 91% (10/11)
88% (109/124) Resultado de pacientes sem RVS
Falha virológica no tratamento
Relapse 13% (11/87)
8% (6/76) 4% (6/135)
8% (10/129) A análise incluiu doentes com dados de sequência NS5A de base disponíveis.
Na anterior coorte de doentes com resposta deficiente, 78% dos anteriores com resposta parcial e 81% dos anteriores sem resposta obtiveram RVS. 94% dos doentes intolerantes e 86% dos doentes inaptos na coorte de doentes intolerantes/desajustados obtiveram RVS. A resposta virológica foi rápida (96% dos doentes com VHC RNA <LLOQ na semana 4). Nenhuma diferença na resposta virológica entre sexo, idade, nível de RNA do HCV de base, estado alelo IL28B, presença ou ausência de cirrose entre aqueles com resposta prévia deficiente e intolerante a interferão/unfit. 91% (81/89) dos pacientes com 65 anos ou mais e 100% (4/4) dos pacientes com 75 anos ou mais conseguiram SVR.
O estudo AI447031 foi um estudo aberto controlado fase 3 em pacientes japoneses com tratamento primário do genótipo 1b infecção crónica pelo vírus da hepatite C tratada com comprimidos de cloridrato de daltavir em combinação com softgels de asuravir ou com combinação de telaprevir + interferon peguilado a-2b/ribavirina durante 24 semanas. As taxas SVR12 (HCV RNA < LLOQ TD ou TND às 12 semanas de seguimento pós-tratamento) foram de 89% (106/119) e 62% (69/111) nos comprimidos de cloridrato de daltavir em combinação com os grupos asuravir softgels e telaprevir + interferon peguilado + ribavirina, respectivamente. As taxas de SVR com comprimidos de hidrocloreto de daltegravir em combinação com softgels de asuravir foram influenciadas pela presença de polimorfismos do gene NS5A de base (ver Quadro 17).
Também neste estudo, pacientes com hepatite C crónica que tinham recaído num regime anterior contendo IFN foram tratados com comprimidos de daclatasvir hydrochloride em combinação com asuravir softgels durante 24 semanas. A taxa SVR12 para aqueles que recaíram foi de 96% (21/22).
Quadro 17: Resultados do tratamento para pacientes com hepatite crónica C no genótipo 1b em AI447031 tratados com comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com softgels de asulpride Resultado do tratamento Pacientes primários
n=119 Relapsers
n=22 SVR12
Todos 89% (106/119) 96% (21/22) Com Y93H ou L31F/I/M/V
Sem Y93H ou L31F/I/M/V 52% (11/21)
97% (95/98) 50% (1/2)
100% (20/20) Cirrhosisa
Não-cirrótico 100% (6/6)
88% (91/104) N/A
N/A Resultado para doentes sem RVS Falha virológica no tratamento
Relapse 3% (4/119)
8% (6/115) 0
5% (1/22) uma pontuação de Fibrotest indicando fibrose/cirrrose avançada (METAVIR F4) genótipo 1a hepatite crónica C
Num estudo de 24 semanas de comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com cápsulas de raios solares em pacientes com o genótipo crónico 1 hepatite crónica C (sem resposta à terapia anterior com interferão peguilado alfa + ribavirina), o RNA do VHC não foi detectado em 2 de 9 pacientes (22%) com o genótipo 1a hepatite crónica C na semana 24 pós-tratamento.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com sofosbuvir
O estudo AI444040 incluiu 211 pacientes com genótipo 1, 2 ou 3 hepatite crónica C sem cirrose que receberam comprimidos de cloridrato de dalactavir 60 mg uma vez por dia e sofosbuvir 400 mg uma vez por dia com ou sem ribavirina durante 12 ou 24 semanas. Dos 167 pacientes com genótipo 1 hepatite crónica C, 126 eram pacientes primários e 41 estavam a tomar uma protease regime inibidor (PI) (Boceprevir ou Telaprevir) de pacientes com falha de tratamento. A idade média dos 211 pacientes era de 54 anos (intervalo: 20-70); 53% eram homens; 83% eram brancos; 12% eram negros; e 2% eram asiáticos. 82 pacientes com tratamento primário para o genótipo 1 hepatite crónica C foram tratados durante 12 semanas e os outros 129 pacientes (pacientes com tratamento primário para o genótipo 1, 2 ou 3 e pacientes com terapia prévia de PI para o genótipo 1) foram tratados durante 12 semanas. A duração do tratamento foi de 24 semanas para os outros 129 pacientes (genótipo 1, 2 ou 3 pacientes primários e genótipo 1 pacientes que tinham falhado o tratamento de IP anterior) e todos os pacientes foram observados até 48 semanas após o tratamento. A pontuação média do FibroTest (um método de diagnóstico não invasivo validado para avaliar o estado de fibrose hepática) para todos os 211 pacientes foi de 0,460 (intervalo: 0,03 a 0,89). tipo 2 ou 3 pacientes) tinham fibrose hepática F3 ou mais grave. A maioria dos pacientes neste estudo eram genótipos IL-28B rs12979860 não-CC (71%, dos quais 98% eram pacientes que tinham falhado a terapia de IP anterior).
A RVS foi alcançada em 99% dos pacientes com hepatite crónica do genótipo 1, 96% dos pacientes do genótipo 2 e 89% dos pacientes do genótipo 3. resposta rápida (mais de 97% dos pacientes alcançaram RNA< do VHC; LLOQ na semana 4) e não foi afectada pelo subtipo C da hepatite crónica (1a/1b), genótipo IL28B ou uso de ribavirina. Os pacientes com tratamento primário do genótipo 1 da hepatite crónica C que receberam 12 semanas de tratamento tiveram taxas de resposta semelhantes às dos que receberam 24 semanas de tratamento.
Os resultados da SVR no estudo AI444040 e os resultados para os pacientes que não atingiram a SVR são apresentados pela população de pacientes na Tabela 18.
Quadro 18: Resultados do tratamento para pacientes com genótipo 1, 2 ou 3 comprimidos de hidrocloreto de Daclatasvir crónico + sofosbuvir (com ou sem ribavirina) Resultados do tratamento Genótipo 1 Genótipo 2 Genótipo 3 Tratamento primário
n=126 Falha no tratamento anterior de Telaprevir ou Boceprevir
n=41 tratamento primário
n=26 tratamento primário
n=18 SVRa99% (125/126) 100% (41/41) 96% (25/26) 89% (16/18) ³ F3 fibrose hepática 100% (41/41) 100% (20/20) 100% (8/8) 100% (5/5) Resultado para pacientes sem SVR Virologia 0 0 0 6% (1/18) Recaída 0 0 0 6% (1/16) Dados de pós-tratamento em falta 1% (1/126) 0 4% (1/26) 0 a No estudo AI444040, 31 sujeitos receberam um período de introdução de 7 dias de monoterapia com sofosbuvir. Excluindo estes sujeitos, as taxas de SVR em sujeitos primários foram de 99% (110/111) para o genótipo 1 hepatite crónica C, 94% (16/17) para o genótipo 2 hepatite crónica C e 100% (11/11) para o genótipo 3 hepatite crónica C.
ALLY-3 (estudo AI444218) foi um ensaio aberto de comprimidos de hidrocloreto de dalactavir em combinação com sofosbuvir que incluiu 152 pacientes com genótipo primário (n=101) ou tratado (n=51) de doença hepática crónica compensada com hepatite C. A maioria dos pacientes tratados foram anteriores falhas no tratamento com interferão peguilado/ribavirina, mas sete pacientes tinham recebido tratamento prévio com regimes de sofosbuvir e dois pacientes tinham recebido os regimes investigativos de ciclosporina contendo inibidores de alisporivir. Os doentes receberam daclatasvir hydrochloride 60 mg e sofosbuvir 400 mg uma vez por dia durante 12 semanas e foram observados até 24 semanas de pós-tratamento.
A idade média dos 152 pacientes tratados em ALLY-3 (AI444218) era de 55 anos (intervalo: 24-73); 59% eram homens; 90% eram brancos, 5% eram asiáticos e 4% eram negros. A maioria dos pacientes (71%) apresentava níveis de RNA do HCV de base superior ou igual a 800.000 UI/mL; 21% tinham cirrose compensada, 20% tinham fibrose de fase F4 (de acordo com os resultados do FibroTest) e 40% eram genótipo IL28B rs12979860 CC.
Os resultados da SVR no estudo ALLY-3 e os resultados dos pacientes sem SVR são apresentados pela população de pacientes na Tabela 19.
Quadro 19: Resultados de pacientes com hepatite crónica C no genótipo ALLY-3 (AI444218) 3 tratados com pastilhas de cloridrato de daclatasvir em combinação com sofosbuvir Resultados do tratamento Primário n=101 Tratados n=51 Total n=152SVR12 Todos 90% (91/101) 86% (44/51) 89% (135/152) Cirrhosisa 58% (11/19) 69% (9/13) 63% (20/32) Não-cirrótica 97% (73/75) 94% (32/34) 96% (105/109) Resultados para indivíduos sem SVR12 Falha virológica no tratamentob1% (1/101) 0 0,7% (1/152) Recaída 9% (9/100) 14% (7/51) 11% (16/151 ) um 11 pacientes com estado de cirrose desaparecido ou indeterminado.
b O RNA do HCV era detectável no final do tratamento em 1 paciente.
As taxas de SVR12 eram comparáveis em doentes de diferentes idades, raças, sexo, estado alelo IL28B ou níveis de RNA do HCV de base.
ALLY-2 (estudo AI444216) foi um ensaio aberto incluindo 153 pacientes co-infectados com HCV/HIV tratados com comprimidos de cloridrato de daltegravir e sofosbuvir durante 12 semanas. Os pacientes com genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 hepatite crónica C eram elegíveis para inscrição, incluindo pacientes com hepatite crónica primária C (n=101) e pacientes com hepatite crónica C tratada (n=52). A dose de cloridrato de daltegravir era de 60 mg uma vez por dia (dose ajustada de acordo com a combinação de medicamentos anti-retrovirais) e a dose de sofosbuvir foi de 400 mg uma vez por dia.
A idade média dos 153 pacientes tratados foi de 53 anos (intervalo: 24-71); 88% eram homens; 63% eram brancos, 33% eram negros e 1% eram asiáticos. 68% dos pacientes tinham o genótipo 1a hepatite crónica C, 15% tinham o genótipo 1b, 8% tinham o genótipo 2, 7% tinham o genótipo 3 e 2% tinham o genótipo 4. A maioria dos pacientes (80%) tinha níveis de RNA do HCV de base superior ou igual a 800.000 UI/mL; 16% tinham cirrose compensada e 27% eram genótipo IL28B rs12979860 CC. O tratamento combinado do VIH incluiu regimes baseados em PI (dirinavir + ritonavir, atazanavir + ritonavir ou lopinavir/ritonavir) em 46% dos doentes, regimes baseados em NNRTI (efavirenz, nevirapina ou rilpivirina) em 26%, regimes baseados em inibidores de integrase (raltegravir ou dolutegravir) em 26% Dois pacientes não foram tratados com terapia combinada com o VIH.
Os resultados da SVR em ALLY-2 (AI444216) e os resultados dos pacientes sem SVR são mostrados pela população de pacientes na Tabela 20.
Quadro 20: Resultados de pacientes com genótipo 3 hepatite crónica C em ALLY-2 (AI444216) tratados com comprimidos de cloridrato de daclatasvir em combinação com sofosbuvir Tratamento primário
n=101 Treateda
n=52 SVR12 97% (98/101)98% (51/52) cirrhoticb, c89% (8/9)93% (14/15) não-cirrhoticc98% (88/90)100% (34/34) genótipo 1 96% (80/83 )98% (43/44) 1a
1b96% (68/71)
100% (12/12) 97% (32/33)
100% (11/11)genótipo 2100% (11/11)100% (2/2)genótipo 3100% (6/6)100% (4/4)genótipo 4100% (1/1)100% (2/2)Resultado em indivíduos sem SVR12 sobre falha virológica do tratamento1% (1/101)0 recaída1% (1/100)2% (1/52 ) Dados em falta após tratamento1% (1/101)0a O tratamento anterior foi interferon em 49 doentes e sofosbuvir e ribavirina em 3 doentes
b 22/127 de pacientes com o genótipo 1 hepatite crónica C com cirrose, 1/13 de pacientes com o genótipo 2 hepatite crónica C com cirrose, 1/10 de pacientes com o genótipo 3 hepatite crónica C com cirrose e nenhum paciente com o genótipo 4 com cirrose.
c O estado cirrótico de 5 pacientes não foi determinado.
d 1 paciente tinha RNA de HCV mensurável no final do tratamento.
As taxas de SVR12 eram elevadas independentemente da combinação da terapia anti-retroviral (CART) aplicada. A SVR12 foi de 98% (46/47) em doentes com hepatite crónica primária C que receberam regimes baseados na PI, 100% (28/28) em doentes que receberam regimes baseados em NNRTI, 92% (23/25) em doentes que receberam regimes baseados em inibidores da integrase, e 1 doente que não recebeu terapia anti-retroviral combinada e que obteve a SVR. doentes que receberam regimes baseados na PI A SVR foi alcançada em 96% (22/23) dos doentes tratados com hepatite C crónica em regimes baseados em PI, 100% (12/12) dos doentes em regimes baseados em NNRTI, 100% (14/14) dos doentes em regimes baseados em inibidores de integrase, e em dois doentes apenas em análogos de nucleósidos e um doente em terapia anti-retroviral sem combinação.
As taxas de RVS eram comparáveis entre pacientes de diferentes idades, raças, géneros, estado alelo IL28B ou níveis de RNA do HCV de base.
ALLY-1 (AI444215) foi um ensaio aberto de comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir, sofosbuvir e ribavirina que incluiu 113 pacientes com cirrose avançada (n=60) ou recaída crónica da hepatite C após transplante hepático (n=53) com hepatite C crónica. Foram inscritos pacientes com hepatite C crónica do genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Os doentes receberam daltegravir hydrochloride comprimidos 60 mg uma vez por dia, sofosbuvir 400 mg uma vez por dia e ribavirina durante 12 semanas de tratamento contínuo e foram seguidos até 24 semanas após o tratamento. A dose inicial recomendada de ribavirina é de 600 mg diários com alimentos, ajustada de acordo com os resultados dos testes de depuração de hemoglobina e creatinina. Se tolerada, a dose de ribavirina pode ser aumentada para 1000 mg/dia. Os doentes que recaíram durante o acompanhamento receberam de novo DAKLINZA, sofosbuvir e ribavirina durante 24 semanas, seguidas de mais 24 semanas de acompanhamento.
A idade média dos 113 pacientes tratados no estudo ALLY-1 (AI444215) foi de 59 anos (intervalo: 19-82); 67% dos pacientes eram homens; 96% eram brancos, 4% eram negros e 1% eram asiáticos. A maioria dos pacientes (59%) foram tratados e a maioria dos pacientes (71%) tinham níveis de RNA basal do VHC superiores ou iguais a 800.000 UI/mL. 58% dos pacientes tinham o genótipo 1a hepatite crónica C, 19% tinham o genótipo 1b, 4% tinham o genótipo 2, 15% tinham o genótipo 3, 4% tinham o genótipo 4 e 1% tinham o genótipo 6. Dos 60 pacientes com cirrose na coorte, 20% eram da classe A, 53% eram da classe B e 27% eram da classe C. A pontuação mediana de doença hepática avançada (MELD) para a coorte cirrótica foi de 13 (intervalo: 8 a 27). a maioria (55%) dos 53 pacientes pós-transplante na coorte tinha fibrose F3 ou F4 (com base nos resultados do FibroTest). Setenta e sete por cento de todos os 113 pacientes eram IL28B rs12979860 genótipo não-CC.
Os resultados da SVR em ALLY-1 (AI444215) e os resultados dos pacientes sem SVR são apresentados pela população de pacientes na Tabela 21.
Tabela 21: Resultados do tratamento em doentes com cirrose avançada ou recidiva crónica da hepatite C após transplante hepático em ALLY-1 (AI444215) tratados com comprimidos de cloridrato de daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina Resultados do tratamento Cirrose avançada
n=60 pós-transplante n=53 SVR12 todos 83% (50/60) 94% (50/53) Criança-Pugh A 92% (11/12) Criança-Pugh B 94% (30/32) Criança-Pugh C 56% (9/16) Pontuação MELD ³15 <1567% (14/21) 87% ( 34/39) Genótipo 1a, b 82% (37/45) 95% (39/41) Genótipo 2 80% (4/5) – Genótipo 3 83% (5/6) 91% (10/11) Genótipo 4 100% (4/4) – Genótipo 6- 100% (1/1) Resultado em indivíduos sem SVR Falha Virológica no tratamento 2% (1/60) 0 Recaída 16% (9/58) 6% (3/53) a Genótipo 1a: 76% (26/34) em pacientes com cirrose avançada e 97% (30/31) em pacientes pós-transplantação. Genótipo 1b: 100% (11/11) em pacientes com cirrose avançada e 90% (9/10) em pacientes pós-transplante.
b 91% (10/11) dos pacientes com Child-Pugh A, 92% (22/24) dos pacientes com Child-Pugh B e 50% (5/10) dos pacientes com Child-Pugh C que tinham cirrose avançada com genótipo 1 hepatite crónica C, obtiveram SVR12.
c O RNA do HCV era detectável no final do tratamento em 1 paciente.
As taxas de RVS eram comparáveis em doentes de diferentes idades, raças, géneros, estado alelo IL28B ou níveis de RNA do HCV de base. Quatro pacientes com carcinoma hepatocelular na coorte da cirrose foram submetidos a transplante hepático após 1 a 71 dias de tratamento; três dos quatro pacientes receberam tratamento prolongado após 12 semanas de transplante e um paciente foi tratado durante 23 dias antes do transplante e não recebeu tratamento prolongado. O SVR12 foi obtido em todos os 4 pacientes.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com interferão peguilado alfa e ribavirina
O estudo COMMAND avaliou a eficácia e segurança dos comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com interferão peguilado/ribavirina para o tratamento de pacientes com hepatite crónica C em adultos com genótipo 1 (COMMAND-3, AI444052) e genótipo 4 (COMMAND-4, AI444042) hepatite primária C. O estudo COMMAND aplicou comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com interferão peguilado/ribavirina de acordo com um regime de resposta guiada. Os comprimidos de cloridrato de daclatasvir em combinação com interferão peguilado/ribavirina foram administrados durante 24 ou 48 semanas de acordo com um regime de resposta guiada. Os doentes receberam 24 semanas de daclatasvir tabela/pegIFN/RBV e aqueles que obtiveram HCV RNA não detectável (eRVR) com 4 e 12 semanas de tratamento completaram o tratamento na semana 24. Os doentes que não atingiram o RNA HCV não detectável nas 4 e 12 semanas de tratamento receberam 24 semanas adicionais de tratamento com pegIFN/RBV.
COMMAND-3 (estudo AI444052) foi um estudo de tratamento de doentes com comprimidos de daltegravir hidrocloreto 60 mg uma vez por dia (n=402) ou telaprevir 750 mg três vezes por dia (n=200) + pegIFN/RBV.
A idade média dos 602 pacientes tratados foi de 48 anos (intervalo: 18 a 71); 92% eram brancos; 5% eram negros/africano-americanos; e 1% eram asiáticos. 33% dos pacientes tinham o genótipo 1a hepatite crónica C e 67% tinham o genótipo 1b hepatite crónica C; 11% tinham cirrose compensada e 76% tinham o genótipo IL-28B rs12979860 não-CC. Em subgrupos (incluindo idade, sexo, carga viral de base, estado de cirrose e genótipo IL28B), o SVR12 foi mais elevado em doentes com o genótipo 1b hepatite crónica C tratados com comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir + pegIFN/RBV do que em doentes tratados com telaprevir + pegIFN/RBV (ver Quadro 22).
Quadro 22.
Resultados do tratamento com comprimidos de cloridrato de dalactavir combinado com pegIFN/ribavirina em pacientes com o genótipo 1 de hepatite crónica C primed in COMMAND-3 (estudo AI444052) relativo ao telaprevir combinado com os parâmetros de resultados do tratamento com pegIFN/ribavirina genótipo 1b genótipo 1b genótipo 1b de cloridrato de dalactavir crónico + pegIFN/RBV
n=268 Telaprevir + pegIFN/RBV
n=134 comprimidos de cloridrato de Dalatavir + pegIFN/RBV
n=134Telaprevir + pegIFN/RBV
n=66SVRa 85% (228/268) 81% (109/134) 65 % (87/134) 70% (46/66)
Cirrótico 77% (20/26) 67% (10/15) 56% (9/16) 56% (5/9)
Não-cirróticos 86% (208/242) 83% (99/119) 66% (78/118) 72% (41/57)
Adquirido eRVR94% (189/201) 88% (86/98) 90% (65/72) 86% (31/36)
Nenhum eRVR obtido 58% (39/67) 64% (23/36) 36% (22/62) 50% (15/30) Falha virológica No tratamento Falha virológica 8% (21/268) 2% (3/268) 22% (29/268) 15% (10/268) Recaída 5% (12/244) 15% (20/131) 9% (9/ 102) 6% (3/53) Dados em falta na semana 12 pós-tratamento 3% (7/244) 2% (2/131) 9% (9/102) 13% (7/53) uma análise de intenção de tratamento modificada (os pacientes com dados em falta na semana 12 pós-tratamento foram considerados falhados no tratamento). Diferença na taxa de SVR (intervalo de confiança de 95%) para o genótipo 1b hepatite crónica C (tabela de hidrocloreto de daclatasvir/pegIFN/RBV – telaprevir/pegIFN/RBV) (parâmetro primário): 4,3% (-3,3, 11,9)]. O limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença era superior a -12% indicando não-inferioridade.
A idade média dos doentes tratados no COMMAND-4 (estudo AI444042) foi de 49 anos (intervalo: 20 a 71); 77% eram brancos; 19% eram negros/Africanos-americanos. 10% tinham compensado a cirrose e 75% tinham IL-28B rs12979860 genótipo não-CC. ver Quadro 23 para resultados do tratamento no estudo AI444042. il -28B pacientes com genótipo CC tinham um SVR12 mais elevado do que pacientes com genótipo não-CC, e para pacientes com RNA do HCV de base inferior a 800.000 UI/ml, o SVR12 era mais elevado em todos os subgrupos em pacientes tratados com comprimidos de cloridrato de daltegravir do que em pacientes tratados com placebo.
Quadro 23: Resultados do tratamento com cloridrato de dalactavir combinado com interferão peguilado alfa/ribavirina em doentes com o genótipo 4 hepatite crónica C primed no estudo COMMAND-4 (AI444042) Comprimidos de cloridrato de dalactavir, interferão peguilado alfa e ribavirina
n=82 interferão peguilado alfa e ribavirina
n=42SVR12
Cirrose
Não cirrótico 82% (67/82)
78% (7/9)b
81% (56/69)b43% (18/42)
25% (1/4)
45% (17/28) Falha virológica no tratamento Falha virológica no tratamento
Relapse 10% (8/82)
3% (2/74) 36% (15/42)
30% (8/27) a Os doentes com dados em falta na semana 12 de seguimento são considerados respondedores se o seu próximo valor RNA de HCV disponível<LLOQ
b Quatro pacientes do grupo do hidrocloreto de daltegravir + interferão peguilado alfa/ribavirina não reportaram o estado cirrótico.
Acompanhamento a longo prazo
Existem dados limitados dos estudos de acompanhamento em curso na avaliação da durabilidade da resposta até 3 anos após o fim do tratamento com comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir nos estudos de Fase 2 e Fase 3. Dos 224 pacientes tratados com comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com cápsulas de softspray que obtiveram SVR12 (o tempo médio de seguimento após a obtenção do SVR12 foi de aproximadamente 8,5 meses), 1 (<1%) desenvolveu uma recidiva. Não houve recidivas nos 28 pacientes que obtiveram SVR12 com hidrocloreto de dalactavir em combinação com sofosbuvir (± ribavirina), e o tempo médio de seguimento após a obtenção do SVR12 foi de aproximadamente 14,5 meses. Os comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir combinados com interferão peguilado alfa/ribavirina resultaram em recaídas em 4 (2%) de 194 pacientes que obtiveram SVR12, com um tempo médio de seguimento de aproximadamente 22 meses após a obtenção da SVR12.
[Farmacologia e Toxicologia].
Mecanismo de acção
O cloridrato de daclatasvir é um inibidor de NS5A, uma proteína multifuncional que é um componente essencial do complexo de replicação do HCV. O hidrocloreto de daclatasvir inibe a replicação do RNA viral e a montagem de partículas virais. Dados de modelização in vitro e por computador sugerem que o cloridrato de dalactavir interage com o N-terminus na região proteica 1, levando a distorções estruturais que interferem com a função NS5A.
Actividade antiviral
O cloridrato de Dalatavir é um inibidor da réplica integral/química da sequência NS5A que codifica um isolado clínico do genótipo HCV 1-6. 0,002 nM (intervalo 0,00070,006 nM, n=30), 0,008 nM (intervalo 0,005-0,02 nM, n=5), 0,2 nM (intervalo 0,006-3,2 nM, n=17) e 0,003 nM (intervalo 0,001-0,007 nM, n=4). Para réplicas de genes do tipo 1a, 1b, 2, 3 e 4 que contenham polimorfismos em aminoácidos loci 28, 30, 31 ou 93 associados à resistência às drogas, a actividade inibidora do cloridrato de daltegravir foi reduzida com valores medianos de EC50 de 76 nM (intervalo 4,6-2409 nM, n=5), 0,05 nM (intervalo 0,00210 nM, n=12), respectivamente 17,5 nM (intervalo 0,3-60 nM, n=16), 1835 nM (intervalo 1,3> 5000 nM, n=8) e 0,035 nM (intervalo 0,007-158 nM, n=10).
Para os replicões híbridos NS5A derivados do genótipo 5, o valor médio EC50 para o cloridrato de daltegravir foi de 0,004 nM (intervalo 0,003-0,019 nM, n=3), comparado com 0,054 nM para inibição de um único replicão derivado do genótipo 6 do HCV.
Em estudos combinados de actividade antiviral utilizando sistemas baseados em replicões de HCV em cultura celular, o cloridrato de Dalatavir mostrou uma sinergia sobreposta com inibidores de interferão alfa, inibidores de protease HCV NS3, análogos de nucleósidos HCV NS5B e inibidores não-nucleosídicos HCV NS5B.
Farmacodinâmica
Os efeitos do cloridrato de daltegravir 60 mg e 180 mg no intervalo QTc foram avaliados num estudo QTc randomizado, parcialmente cego, controlado por placebo, controlo positivo, completo em 56 sujeitos saudáveis. Doses únicas de cloridrato de dalactavir 60 mg ou 180 mg não produziram efeitos clinicamente significativos no intervalo QTc (corrigido usando o método Fridericia (QTcF)). Não houve relação significativa entre o aumento das concentrações plasmáticas de cloridrato de daclatasvir e alterações no intervalo QTc. Espera-se que uma dose de 180 mg de cloridrato de daltegravir atinja as mais altas concentrações de plasma clinicamente esperadas.
Resistência às drogas
Cultura de células
As substituições de aminoácidos associadas à resistência ao cloridrato de daclatasvir nos genótipos 1-6 do HCV foram seleccionadas num subsistema de replicação baseado em células e foram observadas na região N-terminal 100 de aminoácidos de NS5A. A análise fenotípica de linhas celulares replicadas do genótipo estável 1a mostrou que as réplicas de variantes do genótipo 1a contendo M28T, Q30H, Q30R, L31V e Y93C foram substituídas em ≥500 – menos susceptíveis ao cloridrato de daclatasvir. O genótipo 1b com substituições combinadas L31M/Y93H e L31V/Y93H teve uma sensibilidade reduzida ao cloridrato de daclatasvir >8000-duro. O gene tipo 2a com substituições de F28S, C92R e Y93H foi ≥470 – menos sensível ao cloridrato de daclatasvir; enquanto o gene tipo 3a com substituições de Y93H foi 2738 vezes menos sensível ao cloridrato de daclatasvir. As réplicas Gene tipo 4a com R30G/S ou L30H/R ou Y93H/R eram ≥143-por vezes menos susceptíveis ao cloridrato de daclatasvir. O genótipo 5a com substituições combinadas de L31F/K56R e L31V/K56R foram >6000 vezes menos sensíveis ao cloridrato de daclatasvir. Gene tipo 6a com substituições L31M, P32L, P32S e T58N tinham ≥382-podido reduzir a susceptibilidade ao cloridrato de daclatasvir.
Cross-resistance
As réplicas de HCV contendo variantes de resistência associadas ao cloridrato de dalactavir permanecem totalmente susceptíveis ao interferão alfa e outros medicamentos anti-HCV com diferentes mecanismos de acção, tais como a protease NS3 e os inibidores da polimerase NS5B (nucleósido e não-nucleosido).
Estudos clínicos
Impacto dos polimorfismos de base do HCV na resposta ao tratamento
Foi realizada uma análise exploratória para avaliar a relação entre as substituições de aminoácidos (polimorfismos) naturais de base NS5A e os resultados do tratamento. o efeito dos polimorfismos NS5A foi específico do protocolo.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com softgels de asuravir
A incidência de polimorfismos NS5A no L31F/I/M/V ou Y93H loci na linha de base foi de 12% (19/159) em 159 pacientes com infecção pelo HCV do genótipo 1b que tinham dados de sequência NS5A e eram intolerantes ou impróprios para o interferão alfa na ÁSIA HALLMARK (AI447036) fase 3 do estudo clínico (AI447036); <1% (1/159) dos pacientes tinham vírus contendo L31M sem Y93H e 11% (18/159) dos pacientes tinham vírus contendo Y93H sem L31M. 8% (1/13) dos 13 indivíduos com falha virológica e dados de sequência NS5A de base tinham apenas L31M e 77% (10/13) tinham apenas Y93H.
Em doentes com polimorfismos NS5A detectáveis na linha de base do vírus L31(M) ou Y93(H) loci, a eficácia dos softgels asuravir e dos comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir foi reduzida: a taxa global de SVR foi de 42% (8/19) em doentes com polimorfismos virais L31M ou Y93H, em comparação com 99% (137/ 139), ver [ensaio clínico].
Uma análise conjunta dos estudos clínicos globais da fase 2/3 em doentes com infecção do genótipo primário e tratado do HCV 1b mostrou uma eficácia reduzida dos comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asuravir em doentes com o polimorfismo NS5A detectado no L31 (F, I, M ou V) ou Y93 (H) loci do vírus na linha de base. A taxa global de SVR em doentes com os polimorfismos L31F/I/M/V ou Y93H foi de 42% (59/142) em comparação com 93% (792/850) em doentes com os polimorfismos L31F/I/M/V e Y93H não observados, ver [Ensaios clínicos].
Dos 992 pacientes com infecção pelo HCV do genótipo 1b que participaram no estudo clínico global da fase 2/3 com dados disponíveis da sequência NS5A, a incidência de polimorfismos NS5A com L31F/I/M/V ou Y93H na linha de base foi de 14% (142/992); 4% dos pacientes (38/992) tinham L31F/I/M/V sem Y93H e 10% (99/992) os pacientes tinham Y93H sem L31F/I/M/V, e 0,5% (5/992) tinham uma variante combinada L31F/I/M/V+Y93H do vírus. Dos 141 pacientes com falha virológica que tinham dados de base da sequência NS5A, 15% (21/141) tinham apenas L31F/I/M/V, 41% (58/141) tinham apenas Y93H e 3% (4/141) tinham L31F/I/M/V+Y93H.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com sofosbuvir
A análise conjunta dos estudos das fases 2 e 3 mostrou que (pacientes tratados com pastilhas de cloridrato de daclatasvir e sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 12 ou 24 semanas de tratamento contínuo) em 19% (116/605) dos pacientes com sequências de base NS5A disponíveis (32/295 genótipo 1a, 15/75 genótipo 1b, 33/36 genótipo 2, 31/192 genótipo 3, 4/6 e genótipo 1/1 6), foram detectados polimorfismos NS5A na linha de base do daclatasvir hidrocloridrato associado a loci de aminoácidos (28, 30, 31 ou 93). Estes polimorfismos NS5A incluíam M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M ou Y93C/H/L/N/S em pacientes com genótipo 1a; R30K/M/Q, L31M ou Y93H em pacientes com genótipo 1b; F28L ou L31M em pacientes com genótipo 2; e M28V, A30E/K/S/T/ em pacientes com genótipo 3. V, L31M ou Y93H em pacientes com genótipo 4; L28M ou L30R em pacientes com genótipo 6; e F28M/V e R30S em pacientes com genótipo 6.
Globalmente, a taxa SVR12 foi de 88% (102/116) e 96% (469/489) em doentes com e sem polimorfismos NS5A de base em loci 28, 30, 31 ou 93, respectivamente (ver Quadro 24). As taxas de SVR12 foram mais elevadas em doentes não cirróticos com e sem polimorfismos NS5A de base: 95% (83/87) e 99% (350/353), respectivamente. A taxa SVR12 foi de 53% (11/21) e 85% (77/91) em doentes com e sem polimorfismos NS5A de base em doentes cirróticos. 10 doentes com cirrose falhada tinham polimorfismos NS5A de base: M28T (n=1), L31M (n=2, ambos Child-Pugh B) e Y93N (n=1) em doentes com genótipo 1a; A30K (n=1) em doentes com genótipo 3 eram A30K (n=1), Y93H (n=3) e A30T (n=1); e os pacientes com genótipo 2 eram L31M (n=1, Child-Pugh C). Todas as substituições in vitro do genótipo 1a, genótipo 2 e genótipo 3 da região NS5A descritas causaram uma redução >100 vezes na actividade do cloridrato de daltegravir, excepto para o A30T que só foi detectado na linha de base, mas não no fracasso. 6 dos 14 pacientes com cirrose por polimorfismo NS5A indetectável na linha de base foram crianças-Pugh classe C.
Com base no sequenciamento de todas as populações, a substituição associada à resistência ao sofosbuvir S282T não foi detectada na sequência de base NS5B em todos os pacientes nos estudos da fase 2 ou 3.
Tabela 24: Efeito dos polimorfismos de base NS5A (aminoácidos locais 28, 30, 31 ou 93) na resposta ao SVR12 em doentes com/sem cirrose de base tratados com daltegravir hidroclorido comprimidos + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 12 ou 24 semanas A taxa de polimorfismos SVR12 em doentes com sequências de NS5A Baseline NS5A detectada Sem polimorfismos de base NS5A Totala 88% (104/118) 96% (469/489) Pacientes com cirrose 57% (13/23) 85% (77/91) Genótipo 1a 33% (2/6) 88% (42/48) Genótipo 1b 0100% (12/12) Genótipo 2 83% (5/6)0 Genótipo 3 29% (3/8)a 73% (22/30) Genótipo 4 100% (3/3)a100% (1/1) Doentes sem cirrose95% (83/87)99% (350/353) Genótipo 1a
100% (24/24)100% (186/186)genótipo 1b
100% (11/11)100% (42/42)Genótipo 2 100% (27/27)100% (3/3)Genótipo 3 83% (19/23)98% (118/121)Genótipo 4 100% (2/2)100% (1/1)Para 53 receptores de transplante hepático tratados com pastilhas de cloridrato de daclatasvir + sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 12 semanas doentes pós-transplante, a presença de polimorfismos NS5A de base (28, 30, 31 ou 93) não afectou as taxas de resposta, visto que todos os doentes com estes polimorfismos (n=8) atingiram SVR12. Esta população de doentes foi incluída nos totais da tabela, mas não nos doentes com e sem cirrose.
Dalatavir comprimidos de hidrocloreto de Dalatavir, interferão peguilado alfa e ribavirina
Os polimorfismos de pré-tratamento NS5A conhecidos por causar uma diminuição da sensibilidade dos comprimidos de cloridrato de daltavir in vitro foram observados em 7% (9/125) do genótipo 1a HCV, 16% (8/50) do genótipo 1b HCV, 63% (59/94) do genótipo 4 pacientes iniciados (genótipo 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; genótipo 1b L31M, Y93C/H; genótipo 4: L28M, L30C/R, M31V). A maioria dos pacientes com estes polimorfismos associados à resistência NS5A, pré-tratamento, conseguiram SVR [56% (5/9) genótipo 1a, 75% (6/8) genótipo 1b e 83% (49/59) genótipo 4].
Variantes associadas à resistência que surgiram após tratamento em doentes que não adquiriram RVS
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com softgels de asuravir
Uma análise do tratamento com interferão alfa intolerante ou genótipo inadequado 1b de pacientes infectados com HCV tratados com comprimidos de cloridrato de dalactavir em combinação com a aplicação de softgels asuravir na fase 3 clínica HALLMARK (estudo AI447036) mostrou que 13/13 (100%) pacientes que desenvolveram falha virológica tiveram substituições de aminoácidos víricos NS5A detectáveis no tratamento e tiveram dados de resistência (ver Quadro 25). Todos estes pacientes (13/13, 100%) tiveram no tratamento substituições de aminoácidos virais NS5A no sítio viral de aminoácidos NS5A L31 e/ou Y93 e NS3 sítio de aminoácidos D168.
Quadro 25: Substituições de aminoácidos no tratamento no estudo HALLMARK ASIA (AI447036): comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir + softgels de asuravir em doentes que não obtiveram SVR24 Classificação dos comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir + softgels de asuravir (%, n) Genótipo 1b
n = 13* Assuntos sem SVR24 e com dados de sequência NS5A e NS313 Substituição NS5A em tratamento em NS5A loci 31, 93 100% (13/13) L31: F, M, V 92% (12/13) Y93H 23% (3/13) L31F/V e Y93H 15% (2/13) Substituição NS3 em NS3 loci 56, 155, 168 Substituição de NS3 em tratamento a 168.
100% (13/13) Y56: H 23% (3/13) R155: Q 8% (1/13) D168: A, E, N, T, V, Y 100% (13/13) *Um paciente morreu no 25º dia devido a um acontecimento adverso grave (síndrome de Adams-Stokes, arritmia e doença arterial coronária). Este paciente foi considerado uma falha não violenta e não foi incluído na análise da resistência.
Uma análise conjunta de pacientes com genótipo 1b hepatite crónica C tratados com comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com softgels de asuravir [dos estudos AI447011, AI447017, AI447031, HALLMARK NIPPON (AI447026) e HALLMARK DUAL (AI447028)] mostrou que 132 pacientes que se apresentavam com falha virológica e dados de resistência disponíveis 131 (99%) de pacientes com substituições detectáveis de aminoácidos NS5A pós-tratamento (ver Quadro 26). A maioria destes pacientes (119/132, 90%) tiveram substituições de aminoácidos pós-tratamento nos locais NS5A L31 e/ou Y93. 108 (80%) dos 135 pacientes com dados de resistência disponíveis de NS5A e NS3 tiveram substituições combinadas detectáveis no local D168 em NS3 e no local L31 mais Y93 em NS5A.
Quadro 26 NS5A substituições de aminoácidos após tratamento em dados agrupados de doentes sem SVR12 na fase 2 e fase 3 estudos clínicos de comprimidos de cloridrato de Dalatavir + softgels de Asuravir.
Classificação (%, n) Dalatavir Hydrochloride Tablets + Asuravir Softgels Genótipo 1b
Sujeitos que não obtiveram o SVR12 e tiveram dados de sequência NS5A na linha de base e falha de tratamento n=132 Substituições em loci 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 93 em NS5A 98% (130/132) L31: F, I, L, M, V 69% (91/132) Y93: C, H, N 48% (64/132) Y93H 46% (61/132) L31X e Y93X a27% (36/132) L28M/T, P29S/Δb, R30G/H/P/Q, Q54H/Y, P32F/L/Δb, P58A/G/S ou Q62D/Ec menos de 10% X para L31F, I, M ou V e Y93H ou N.
Δ representa a eliminação de um aminoácido específico.
A incidência da substituição de NS5A M28T em indivíduos do genótipo 1a no tratamento é inferior a 10%.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com sofosbuvir
Na análise conjunta dos estudos de Fase 2 ou Fase 3 (629 pacientes tratados com pastilhas de hidrocloreto de daclatasvir em combinação com sofosbuvir com ou sem ribavirina durante 12 ou 24 semanas), 36 destes pacientes foram analisados quanto à resistência devido a falha virológica ou a término precoce do estudo e valores de RNA do HCV >1.000 UI/ml. O Quadro 27 relata as substituições observadas para a resistência NS5A associada ao tratamento.
Quadro 27: Resumo de novas substituições de HCV NS5A no tratamento ou durante o acompanhamento em indivíduos infectados com HCV com genótipo 1 a 3 sem SVR12 Resumo da classificação/substituição, n (%) genótipo 1a genótipo 1b genótipo 2 genótipo 3 n=301 n=79 n=44 n=197 Não respondedores (sem SVR12) 14*1 2*21*** com sequências de linha de base e pós-base 12 1 1 20 Presença de RAV NS5A*** 83% (10/12) 100% (1/1) 0 80% (16/20) M28: T 17% (2/12) — 0 Q30: H, K, R 75% (9/12) — — — L31: I, M, V 17% (2/12) 0 0 5% (1/20) P32-deleções 0 100% (1/1) 0 0 H58: D, P 17% (2/12) – – – – S62: L – – – 10% (2/20) Y93: C, H, N 17% (2/10) 0 0 55% (11/20) * Falta um paciente
** Um paciente considerado por não obter a SVR (não-SVR) por falta de regime de dosagem
*** NS5A RAV monitorizados em aminoácidos loci 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 e 93
Apenas 1 paciente não infectado com o genótipo S282T, não-SVR12, desenvolveu substitutos S282T associados à resistência ao sofosbuvir.
Pastilhas de cloridrato de Dalatavir em combinação com interferão peguilado alfa e ribavirina
Entre os 210 (153 genótipo 1a, 57 genótipo 1b) pacientes de tratamento primário e não-respondedores anteriores que falharam o tratamento, a maioria desenvolveu substituições associadas à resistência NS5A (91% [139/153] genótipo 1a, 86% [49/57] genótipo 1b). Os locais de substituição NS5A mais frequentemente detectados incluíam Q30E ou Q30R em combinação com L31M. A substituição NS5A foi detectada em Q30 na maioria das falhas do genótipo 1a (91%, 127/139 pacientes) e em L31 (76%, 37/49) e/ou Y93H (69%, 34/49) na maioria das falhas do genótipo 1b. Foram detectadas mutações NS5A combinadas em 74% (36/49) dos pacientes no momento do fracasso do tratamento: 69% (25/36) dos pacientes tinham ambos L31M/V-Y93H durante o tratamento, e 31% (11/36) tinham substituições num locus que ocorreram durante o tratamento e substituições no outro locus que estavam presentes antes do tratamento.
Persistência de substituições relacionadas com a resistência às drogas
Um estudo de acompanhamento a longo prazo em curso está a avaliar a durabilidade da substituição da resistência com comprimidos de cloridrato de daltegravir e, até à data, houve apenas uma análise provisória dos comprimidos de cloridrato de daltegravir em combinação com interferão peguilado/ribavirina e/ou o inibidor da protease NS3, softgels de asuravir. Foi observada a substituição associada à resistência de NS5A por todos os genótipos até >2 anos pós-tratamento, contudo, foi também observada a substituição parcial da substituição associada à resistência de NS5A. O impacto clínico a longo prazo da presença de variantes resistentes ao cloridrato de daclatasvir é desconhecido.
Oncogenicidade, mutagenicidade, diminuição da fertilidade
O cloridrato de daclatasvir não é cancerígeno com valores de AUC até 8,7 vezes a dose humana recomendada em ratos ou 4,7 vezes a dose humana recomendada em ratos. Não foi observada qualquer evidência de mutagenicidade ou quebra cromossómica no ensaio de mutagenicidade in vitro (Ames), no ensaio de mutação de mamíferos em células de ovários de hamsters chineses, ou em estudos orais de micronúcleo em ratos.
O cloridrato de daclatasvir não teve qualquer efeito sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas em nenhum dos níveis de dose estudados. O valor mais alto de AUC não afectado nas fêmeas foi 18 vezes a dose humana recomendada de AUC. nos machos, os efeitos sobre os parâmetros reprodutivos limitaram-se a uma redução do peso da próstata/vesícula espinal e a um ligeiro aumento de espermatozóides aberrantes ao nível da dose de 200 mg/kg/dia; contudo, não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade nem efeitos sobre o número de espermatozóides viáveis. A CUA a este nível de dose em homens era 19 vezes a CUA da dose humana recomendada.
Toxicologia animal
O perfil de toxicidade em ratazanas juvenis, dadas ao cloridrato de daltegravir durante 10 semanas, foi semelhante ao observado em ratazanas adultas. A dose mais elevada estudada foi associada à hipertrofia adrenal e o AUC foi 7,8 vezes o AUC da dose humana recomendada. O valor AUC para o nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) em ratos juvenis era 3,1 vezes o AUC da dose humana recomendada.
[Farmacocinética].
As propriedades farmacocinéticas do cloridrato de dalactavir foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos com hepatite crónica C. A média geométrica (CV%) Cmax do cloridrato de dalactavir após 60 mg uma vez por dia em combinação com interferão peguilado alfa/ribavirina em indivíduos infectados com HCV foi de 1156 (30,4) ng/ml e a AUC 0-24h foi 12175 (37,2) ng*h/ml e Cmin foi 221 (54,4) ng/ml.
Absorção e biodisponibilidade
Os comprimidos de hidrocloreto de daclatasvir são prontamente absorvidos por múltiplas administrações orais e as concentrações máximas de plasma são atingidas entre 1 e 2 horas. O Cmax, AUC e Cmin do cloridrato de daltegravir aumentam de forma proporcional à dose. O estado estacionário é alcançado após 4 dias de uma dose diária. A exposição à dose de 60 mg de cloridrato de Dalatavir foi semelhante entre indivíduos saudáveis e infectados com HCV.
Estudos in vitro em células de Caco-2 humano mostraram que o hidrocloreto de dalactavir é um substrato de P-gp. A biodisponibilidade absoluta da forma de dosagem das pastilhas foi de 67%.
Efeito dos alimentos na absorção oral
O Cmax e o AUC do cloridrato de daclatasvir diminuíram 28% e 23%, respectivamente, em indivíduos saudáveis que receberam comprimidos de 60 mg de daclatasvir após uma refeição rica em gordura (aproximadamente 1000 kcal, aproximadamente 50% de derivados de gordura) em comparação com a administração no estado de jejum. A exposição ao cloridrato de dalactavir 60mg não foi reduzida quando administrado após uma refeição ligeira (aproximadamente 275 kcal, aproximadamente 15% de derivados de gordura).
Distribuição
Em estado estacionário, a taxa de ligação proteica do cloridrato de daclatasvir em indivíduos infectados com HCV foi de aproximadamente 99% na gama de doses estudadas (1 mg a 100 mg), sem dependência de dose. O volume de distribuição estimado em estado estável foi de 47 L. Estudos in vitro demonstraram o transporte activo e passivo do cloridrato de dalactavir em hepatócitos, com predomínio do transporte activo. O transporte activo foi mediado por OCT1 e outras proteínas de transporte não identificadas, excluindo a proteína de transporte de aniões orgânicos (OAT)2, o peptídeo co-transporte de taurocolato (NTCP) ou OATP.
Metabolismo
Estudos in vitro mostraram que o cloridrato de daltegravir é um substrato de CYP3A e o CYP3A4 é a principal isoforma de CYP envolvida no metabolismo. Nenhum dos metabolitos circulantes excede o nível de concentração do fármaco-mãe de 5%.
Eliminação
Após uma única administração oral de cloridrato de 14C-daltegravir a indivíduos saudáveis, 88% da radioactividade total foi recuperada nas fezes (53% como droga protótipo) e 6,6% foi excretada na urina (principalmente como droga protótipo). A semi-vida de eliminação terminal do cloridrato de daltegravir foi de 12-15 horas após múltiplas administrações orais de cloridrato de daltegravir a indivíduos infectados com HCV. A depuração total de 100 μg [13C,15N]-daclatasvir hydrochloride foi de 4,24 L/h quando administrado por via intravenosa após administração oral de 60 mg de comprimidos de daclatasvir hydrochloride.
Populações especiais
Deficiência renal
Em comparação com indivíduos não infectados pelo VHC com função renal normal [clearance de creatinina (CrCL) de 90 mL/min, usando a fórmula Cockcroft-Gault CrCL], a AUC estimada de daclatasvir hydrochloride foi 26%, 60% e 80% mais alta em indivíduos com valores de CrCL de 60, 30 e 15 mL/min, respectivamente. Os AUC estimados para o cloridrato de daclatasvir não conjugado foram 18%, 39% e 51% mais elevados em sujeitos com valores CLcr de 60, 30 e 15 mL/min, respectivamente, em comparação com sujeitos com função renal normal. Os indivíduos com doença renal em fase terminal que requerem hemodiálise tiveram um aumento de 27% na AUC para o cloridrato de daclatasvir e um aumento de 20% na AUC para o cloridrato de daclatasvir não conjugado em comparação com os indivíduos com função renal normal. Na análise farmacocinética da população de indivíduos com insuficiência renal ligeira a moderada, CrCL foi definido como uma covariose estatisticamente significativa, com maior exposição em indivíduos com insuficiência renal moderada; contudo, este nível de efeito não é susceptível de ter um efeito clinicamente significativo sobre os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de daltegravir (ver [DOSAGE]).
Deficiência hepática
As propriedades farmacocinéticas do cloridrato de daltegravir após uma dose única de 30 mg foram avaliadas em indivíduos não infectados pelo HCV com deficiência hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), em comparação com indivíduos sem deficiência hepática. O Cmax e a AUC (droga livre e ligada a proteínas) do cloridrato de daltegravir total eram mais baixos em indivíduos com deficiência hepática; no entanto, não houve um efeito clinicamente significativo da deficiência hepática nas concentrações sanguíneas livres de cloridrato de daltegravir (ver [DOSAGE] e [PRECAUÇÕES]).
Adultos mais velhos
A análise farmacocinética da população de dados do estudo clínico não mostrou qualquer efeito significativo da idade na farmacocinética dos comprimidos de cloridrato de daltegravir (ver [Uso Geriátrico]).
Crianças e adolescentes
A farmacocinética do Daclatasvir Hydrochloride Tablets não foi avaliada em doentes pediátricos (ver [Dosagem pediátrica]).
Género
A análise farmacocinética dos grupos de dados de estudos clínicos indicou que o género era uma covariação estatisticamente significativa para a aparente depuração oral (CL/F) do cloridrato de daltegravir, com CL/F mais baixo em indivíduos do sexo feminino, mas é pouco provável que a exposição ao cloridrato de daltegravir influenciada pelo género seja clinicamente significativa.
Etnicidade
A análise farmacocinética da população de dados do estudo clínico indicou que a raça era uma covariada estatisticamente significativa para a aparente depuração oral (CL/F) e volume aparente de distribuição (Vc/F), e que a exposição era ligeiramente mais elevada em indivíduos negros em comparação com indivíduos brancos, mas a medida em que a raça influenciou a exposição ao cloridrato de daclatasvir não foi clinicamente significativa.
[Armazenamento].
Armazenar abaixo de 30°C
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico em blister, caixa, 7 mesa/caixa, 14 mesa/caixa
Data de expiração
30 meses
Norma
JX20160253
Número de aprovação
Pendente
Fabricante
Fabricante: AstraZeneca Pharmaceuticals LP
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