Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções para cápsulas de morte-macrolide
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
Avisos
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade à infecção e pode promover o desenvolvimento de linfomas e outros tumores. Só deve ser utilizado por especialistas experientes em terapia imunossupressora e em pacientes submetidos a transplante de órgãos. Os pacientes devem ser tratados com equipamento médico e pessoal de laboratório adequados e com condições médicas de apoio. O médico responsável pelo acompanhamento a longo prazo do paciente deve ter informações completas sobre o paciente, a fim de realizar o acompanhamento necessário.
Devido aos efeitos mutagénicos e teratogénicos deste produto, as pacientes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento com este produto e devem utilizar contracepção desde o momento do início até 6 semanas após a descontinuação deste produto. A utilização deste produto durante a gravidez pode aumentar o risco de aborto espontâneo, malformações congénitas, etc.
Nome da droga]
Nome genérico: Mortylmacrolate Capsules
Nome inglês: Mycophenolate Mofetil Capsules
Hanyu Pinyin: Matimaikaofenzhi Jiaonang
Ingredientes
O ingrediente principal deste produto é: Mortylmacrolate
Nome químico: (E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano-5-il)-4-metil-4-hexenóico 2-(morfolin-4-il)éster etílico
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H31NO7
Peso molecular: 433,49
Imóveis
Este produto é uma cápsula dura, cujo conteúdo é pó ou grânulos brancos ou esbranquiçados.
Indicações
Este produto é indicado para utilização em conjunto com corticosteróides e ciclosporina ou tacrolimus no tratamento de.
Prevenção da rejeição de órgãos em doentes que recebem um transplante alogénico de rim.
Prevenção da rejeição de órgãos em doentes submetidos a transplantes alogénicos de fígado.
Este produto é indicado para o tratamento da fase de indução e tratamento de manutenção em pacientes adultos com lupus nephritis tipo III-V.
Especificação
0.25g
Dosagem]
Foi demonstrado que a mortificação é teratogénica e por isso é proibida a abertura ou esmagamento de cápsulas de mortificação. Para pó em cápsulas, evitar inalação ou contacto directo com a pele ou membranas mucosas. Em caso de contacto, lavar bem com água e sabão e enxaguar os olhos com água.
Para o uso concomitante de corticosteróides e ciclosporina ou tacrolimus com este produto, consulte a informação completa de prescrição apropriada.
Transplante renal.
Adultos: Para receptores de transplante renal, a dose oral recomendada é de 1 g por dose, duas vezes por dia (dose diária de 2 g). Embora 1,5 g por dose duas vezes por dia (dose diária de 3 g) tenha sido utilizado em ensaios clínicos e seja seguro e eficaz, não há nenhuma vantagem de eficácia no transplante renal. Os pacientes que recebem 2 g deste produto por dia tinham um perfil de segurança global melhor do que os que recebem 3 g.
Transplante de fígado.
A dose oral recomendada para receptores adultos de transplante de fígado é de 0,5 a 1 g por dose, duas vezes por dia (dose diária de 1 a 2 g).
O tratamento oral com este produto deve ser iniciado o mais cedo possível após transplante de rim ou fígado. Os alimentos não têm efeito sobre a AUC de mescalina (MPA), mas diminui a MPA Cmax em 40%. Recomenda-se, portanto, que este produto seja tomado de estômago vazio. No entanto, em receptores estáveis de transplante renal, este produto pode ser tomado com alimentos, se necessário.
Pacientes com nefrite por lúpus.
Tratamento da fase de indução
A dose recomendada para adultos é de 1,5 a 2 g por dia, administrada oralmente em duas doses divididas.
Este produto deve normalmente ser utilizado em combinação com corticosteróides.
Tratamento de manutenção
A dose recomendada para adultos é de 0,5 a 1,5 g por dia, administrada oralmente em duas doses divididas.
Ajuste da dose.
Pacientes com deficiência hepática
O ajuste da dose não é recomendado para receptores de transplante renal com lesões hepáticas parenquimatosas graves. Contudo, não é claro se são necessários ajustamentos de dose para outras causas de doença hepática (ver [Farmacologia e Toxicologia] e [Farmacocinética]).
Não existem dados disponíveis para doentes com nefrite lupus com lesões parenquimatosas hepáticas graves.
Pacientes com insuficiência renal
Nos receptores de transplante renal com insuficiência renal crónica grave (taxa de filtração glomerular inferior a 25 ml/min/1,73m2 ), devem ser evitadas doses superiores a 1 g duas vezes por dia após o período pós-operatório precoce ou após tratamento para rejeição aguda ou refractária. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com retorno retardado da função do enxerto após o transplante renal, mas estes pacientes precisam de ser monitorizados de perto. (Ver [Farmacocinética]).
Não existem dados disponíveis para receptores de transplantes de fígado com insuficiência renal grave. Pode ser utilizado após transplante hepático concomitante em pacientes com insuficiência renal crónica grave, se os potenciais benefícios superarem os potenciais danos.
Os dados para pacientes com lúpus nefrite com GFR <30 mL/min são actualmente inadequados e recomenda-se a monitorização da concentração de fármacos terapêuticos se este produto se destinar a ser utilizado.
Pacientes que apresentam neutropenia
Na presença de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1,3 x 103/μL), este produto deve ser suspenso ou a dose deve ser reduzida e devem ser realizadas investigações diagnósticas apropriadas e tomadas terapias apropriadas (ver [Precauções] e [Reacções adversas]).
Pacientes geriátricos
A dose recomendada é de 1 g duas vezes por dia para receptores adequados de transplante renal e de 0,5 a 1 g duas vezes por dia para receptores de transplante hepático (ver [Uso Geriátrico]). Não existem dados suficientes sobre a utilização deste produto em doentes idosos com lúpus nefrite e não existe, de momento, nenhuma dose recomendada.
Reacções adversas]
O perfil de segurança apresentado nesta secção baseia-se em dados de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização e demonstrou ser semelhante na população de pacientes transplantados e na população de pacientes com lúpus nefrite.
Ensaios clínicos
No ensaio clínico fulcral para a prevenção da rejeição aguda de órgãos, foram tratados com este produto cerca de 1.557 pacientes. Destes, 991 pacientes foram inscritos nos estudos agrupados de transplante renal ICM1866, MYC022 e MYC023, 277 pacientes foram inscritos no estudo de transplante hepático MYC2646, e 289 pacientes foram inscritos no estudo de transplante cardíaco MYC1864. Os pacientes de todos os grupos de estudo foram também tratados com ciclosporina e corticosteróides.
Diarreia, leucopenia, sepsis e vómitos foram as reacções adversas mais comuns e/ou graves associadas à administração deste produto no ensaio decisivo.
Há também provas de uma maior frequência de tipos específicos de infecção, por exemplo, infecções oportunistas (ver [Precauções]).
Nos três ensaios cruciais para a prevenção da rejeição de transplante renal, o perfil de segurança dos pacientes que recebem 2 g deste produto diariamente foi geralmente melhor do que o dos pacientes que recebem 3 g deste produto. O perfil de segurança dos pacientes tratados com este produto para a rejeição de transplante renal refractário foi semelhante ao observado no ensaio fundamental para a prevenção da rejeição renal, no qual foi utilizada uma dose de 3 g diários. , náuseas, dores abdominais, sépsis, vómitos e dispepsia.
Resumo das reacções adversas aos medicamentos nos ensaios clínicos
As reacções adversas aos medicamentos em ensaios clínicos são listadas de acordo com a classificação de órgãos do sistema MedDRA e a sua incidência. A classificação de frequência correspondente de cada reacção adversa a medicamentos baseia-se na seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); ocasional (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000). A frequência de certas ADRs em receptores de transplantes renais, hepáticos e cardíacos é apresentada separadamente devido à grande variação observada na frequência das ADRs em diferentes indicações de transplante.
Resumo das reacções adversas de medicamentos em doentes tratados com este produto em ensaios clínicos essenciais
Reacções adversas aos medicamentos
(MedDRA)
Classificação de órgãos sistémicos
Transplante renal
n = 991 Transplante de fígado
n = 277 Transplante de coração
n = 289 Incidência (%) Frequência Incidência (%) Frequência Incidência (%) Frequência Infecções e doenças infecciosas Várias infecções bacterianas 39,9 muito comuns 27,4 muito comuns 19,0 muito comuns Várias infecções fúngicas 9,2 comuns 10,1 muito comuns 13,1 muito comuns Várias infecções virais 16,3 muito comuns 14,1 muito comuns 31,1 muito comuns Benigno, maligno e Tumores de natureza desconhecida (incluindo tumores císticos e polipoides) Tumores benignos da pele 4,4 comum 3,2 comum 8,3 comum 1,6 comum 2,2 comum 4,2 comum 4,2 comum cancros da pele 3,2 comum 0,7 ocasional 8,0 comum anemia do sangue e doenças do sistema linfático 20,0 muito comum 43,0 muito comum 45,0 muito comum petéquias 3,6 comum 8,7 comum 20,1 muito comum Leucocitose 7,6 comum 22,4 muito comum 42,6 muito comum Leucopenia 28,6 muito comum 45,8 muito comum 34,3 muito comum Pancitopenia 1,0 comum 3,2 comum 0,7 ocasional Pseudolinfoma 0,6 ocasional 0,4 ocasional 1,0 comum Trombocitopenia 8,6 comum 38,3 muito comum 24,2 muito comum Metabólico e Doenças nutricionais acidose 3,4 comum 6,5 comum 14,9 muito comum Hipercolesterolemia 11,0 muito comum 4,7 comum 46,0 muito comum Hiperglicemia 9,0 comum 43,7 muito comum 48,4 muito comum Hipercalemia 7,3 comum 22,0 muito comum 16,3 muito comum Hiperlipidemia 7,6 comum 8,7 comum 13,8 muito comum Hipocalcemia 3,2 comum 30,0 muito comum 8,0 hipocalemia comum 7,8 comum 37,2 muito comum 32,5 hipomagnesemia muito comum 1,8 comum 39,0 muito comum 20,1 hipofosfatemia muito comum 10,8 muito comum 14,4 muito comum 8,7 perda de peso muito comum 1,0 comum 4,7 comum 6,2 estado de consciência psicótico comum 1,4 comum 17,3 muito comum 14,2 muito comum depressão 3,7 comum 17,3 muito comum 20,1 muito comum insónia 8,4 comum 52,3 muito comum 43,3 muito comum todos os tipos de perturbações neurológicas 7,8 comum 16,2 muito comum 34,3 muito comum dor de cabeça 14,8 muito comum 53,8 muito comum 58,5 muito comum hipertonia 3,3 comum 7,6 Comum 17,3 Muito comum Confusão sensorial 6,3 Comum 15,2 Muito comum 15,6 Muito comum Sonolência 2,6 Comum 7,9 Comum 12,8 Muito comum Tremor 9,2 Comum 33,9 Muito comum 26,3 Muito comum Desordens dos órgãos cardíacos Taquicardia 4,3 Comum 22,0 Muito comum 22,8 Muito comum Desordens dos vasos vasculares e linfáticos Hipertensão 27,5 Muito comum 62,1 muito comum 78,9 muito comum hipotensão 4,9 muito comum 18,4 muito comum 34,3 muito comum trombose venosa* 4,4 muito comum 2,5 comum 2,4 comum perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais comuns tosse 11,4 muito comum 15,9 muito comum 40,5 muito comum dispneia 12,2 muito comum 31,0 muito comum 44,3 muito comum tosse torácica Efusão 2,2 comum 34,3 muito comum 18,0 muito comum Perturbações do sistema gastrointestinal muito comum Dor abdominal 22,4 muito comum 62,5 muito comum 41,9 muito comum Colite 1,6 comum 2,9 comum 2,8 comum Obstipação 18,0 muito comum 37,9 muito comum 43,6 muito comum Perda de apetite 4,7 comum 25,3 muito comum 14,2 muito comum Diarreia 30,4 Muito comum 51,3 muito comum 52,6 dispepsia muito comum 13,0 muito comum 22,4 muito comum 22,1 esofagite muito comum 4,9 comum 4,3 comum 9,0 flatulência comum 6,4 comum 18,8 muito comum 18,0 gastrite muito comum 4,4 comum 4,0 comum 9,3 hemorragia gastrointestinal comum 2,7 comum 8,3 comum 7,6 gastrointestinal comum Úlcera 3.1 comum 4.7 comum 3.8 obstrução intestinal comum 2.4 comum 3.6 comum 2.4 náusea comum 18.4 muito comum 54.5 muito comum 56.1 mucosite oral muito comum 1.4 comum 1.4 comum 3.5 vómitos comuns 10.6 muito comum 32.9 muito comum 39.1 muito comum perturbações muito comuns do sistema hepatobiliar Fosfatase elevada do sangue alcalina 5.2 comum 5.4 Comum 9,3 Comum Elevated blood lactate dehydrogenase 5,8 Comum 0,7 Ocasional 23,5 Muito comum Elevated liver enzymes 5,6 Comum 24,9 Muito comum 17,3 Muito comum Hepatite 2,2 Comum 13,0 Muito comum 0,3 Ocasional Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 2,2 Comum 2,2 Comum 2,1 Comum Rash 6,4 Comum 17,7 Muito comum 26,0 Muito comum Vários Perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo artralgia 6,4 comum 6,1 comum 10,0 muito comum fraqueza muscular 3,0 comum 4,0 comum 13,8 muito comum doenças renais e urinárias creatinina sanguínea elevada 8,2 comum 19,9 muito comum 42,2 muito comum ureia sanguínea elevada 0,8 ocasional 10,1 muito comum 36,7 muito comum hematúria 10,0 muito comum 5,1 comum 5,2 doença sistémica comum e várias reacções no local de administração fraqueza 10,8 muito comum 35,4 muito comum 49,1 muito comum arrepios 2,0 comum 10,8 muito comum 13,5 muito comum edema 21,0 muito comum 48,4 muito comum 67,5 muito comum hérnia 4,5 muito comum 11,6 muito comum 12,1 muito comum desconforto 2,4 comum 5,1 comum 9,0 dores comuns 9,8 dores comuns 46,6 muito comuns 42,2 febre muito comum 18,6 muito comum 52,3 muito comum 56,4 muito comum *Aventos comunicados após administração intravenosa.
Descrição de reacções adversas aos medicamentos seleccionados
Infecções
Aumento do risco de infecções bacterianas, virais e fúngicas (algumas das quais podem levar a resultados letais) em todos os doentes que recebem terapia imunossupressora, incluindo infecções resultantes de drogas infecciosas oportunistas e reactivação de vírus latentes (ver [Precauções]). O risco aumenta com o aumento da carga imunossupressora (ver [Precauções]). As infecções mais graves são a sepsis e a peritonite. As infecções oportunistas mais comuns em doentes que recebem este produto em combinação com outros agentes imunossupressores são a candidíase cutânea mucocutânea, a citomegalovirulina/síndrome e a infecção pelo vírus do herpes simplex. A proporção de doentes com citomegalovírus/síndrome foi de 13,5%.
Malignidades
Os pacientes que recebem este produto em combinação com outros agentes imunossupressores têm um risco acrescido de linfoma e outras malignidades, particularmente de malignidades cutâneas (ver [PRECAUÇÕES]).
Nos dados de segurança de 3 anos nos receptores de transplantes renais e cardíacos, não foram observadas alterações involuntárias na incidência de malignidades em comparação com os dados de 1 ano. Nos receptores de transplantes de fígado todos foram acompanhados durante mais de 1 ano e menos de 3 anos.
Em ensaios clínicos de apoio à rejeição de transplante renal refractário, a incidência de linfoma foi de 3,9% com um seguimento médio de 42 meses.
Sangue e distúrbios do sistema linfático
As perturbações hematológicas, incluindo leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia são riscos conhecidos associados à mescalina e podem causar ou contribuir para o desenvolvimento de infecções e hemorragias (ver [PRECAUÇÕES]).
Doenças do sistema gastrointestinal
As perturbações mais graves do sistema gastrointestinal são a ulceração e a hemorragia, que são riscos conhecidos associados a este produto. Em ensaios clínicos fulcrais, úlceras orais, esofágicas, gástricas, duodenais e intestinais, geralmente complicadas por hemorragias, bem como vómitos de sangue, fezes negras, gastrite hemorrágica e colite, foram frequentemente relatadas. Contudo, as perturbações gastrointestinais mais comuns são a diarreia, náuseas e vómitos. O exame endoscópico de pacientes com diarreia associada a este produto revelou casos isolados de atrofia vilosa intestinal (ver [Precauções]).
Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração
Uma reacção adversa muito comum relatada nos ensaios centrais foi o edema, incluindo o edema periférico, facial e escrotal. As dores musculoesqueléticas, incluindo mialgias e dores no pescoço e costas, também têm sido relatadas como reacções adversas muito comuns.
Populações especiais
Crianças (entre os 3 meses e os 18 anos de idade)
Num estudo clínico com 100 doentes pediátricos entre os 3 meses e os 18 anos de idade, o tipo e a frequência das reacções adversas aos medicamentos após a administração de 600 mg/m2 de morte-macrolate por via oral duas vezes por dia foram globalmente semelhantes aos observados em doentes adultos, tendo sido administrado 1 g deste produto por via oral duas vezes por dia. Contudo, os seguintes acontecimentos adversos relacionados com o tratamento, que ocorreram com uma frequência de ≥10% em crianças, foram mais comuns na população pediátrica, particularmente em crianças com menos de 6 anos de idade, em comparação com a frequência dos acontecimentos adversos relacionados com o tratamento em adultos: diarreia, leucopenia, sepsis, infecção e anemia.
Pacientes idosos (≥65 anos de idade)
O risco de certas infecções (incluindo doença invasiva do tecido citomegalovírus), possível hemorragia gastrointestinal e edema pulmonar é aumentado nos idosos em comparação com os jovens, particularmente nos doentes que recebem este produto como parte de um regime imunossupressor combinado (ver [Precauções]).
Experiência pós-comercialização
As reacções adversas aos medicamentos são listadas de acordo com a classificação de órgão sistémico no MedDRA e a correspondente classificação de frequência para cada reacção adversa aos medicamentos é estimada com base nas seguintes convenções: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); ocasional (≥1/1,000 a <1/100); rara (≥1/10,000 a <1/1,000) muito raro (<1/10,000).
Reacções adversas aos medicamentos identificadas na experiência pós-comercialização
Reacções adversas aos medicamentos
(MedDRA)
Classificação de Órgãos do Sistema Incidência (%) Classificação de Frequência Infecções e Doenças Infecciosas Infecções Protozoais N/A Ocasionalmente 2 Tumores benignos, malignos e de natureza desconhecida (incluindo císticos e polipoides) Tumores linfáticos N/A Ocasionalmente 2 Perturbações do sistema linfoproliferativo N/A Ocasionalmente 2 Perturbações hematológicas e do sistema linfático Anemia aplástica eritrocitária N/A Ocasionalmente 2 Falha da medula óssea N/A Ocasionalmente 2 Perturbações do sistema gastrointestinal Pancreatite 1.801 Perturbações comuns do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade 3.101 Hipogamaglobulinemia comum 0.401 Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais ocasionais Bronquiectasia N/A Ocasional 2 Doença pulmonar intersticial 0.201 Fibrose pulmonar ocasional 0.401 Perturbações vasculares e linfo-vasculares ocasionais 21 Ocasionalmente a mais elevada incidência observada durante ensaios clínicos cruciais
2 A classificação de frequência para as RAM observadas apenas no cenário pós-comercialização foi definida como o limite superior do intervalo de confiança de 95% calculado com base no número total de pacientes expostos ao produto no ensaio pivotal.
Infecções.
Ocasionalmente têm sido relatadas infecções graves com risco de vida, tais como meningite e endocardite infecciosa, e há provas de uma maior incidência de certos tipos de infecções, tais como tuberculose e infecções micobacterianas atípicas.
A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) e a nefropatia viral BK foram relatadas em doentes tratados com este produto (ver [Precauções]).
Perturbações congénitas e durante a gravidez, puerpério e período perinatal.
Ver ([Utilização em mulheres grávidas e lactantes]) para mais informações.
Estudos de lúpus nefrite
O estudo ALMS (Aspreva Lupus Management Study/NCT00377637), um estudo prospectivo multicêntrico global controlado e randomizado de mortificação da nefrite do lúpus, foi realizado no estrangeiro. Os detalhes do estudo podem ser encontrados na secção de Ensaios Clínicos.
As informações de segurança apresentadas nesta secção referem-se a todos os eventos adversos que ocorreram após os sujeitos terem sido tratados com o medicamento no ensaio clínico e não existe necessariamente uma associação causal entre o evento adverso e o tratamento.
Estudos do período de indução
Um total de 184 pacientes foram tratados com MMF oral (morte-macrolide) e 180 pacientes foram tratados com CTX intravenoso (ciclofosfamida) durante o período de tratamento por indução.
Resultados de segurança
Não foram observadas diferenças significativas na proporção de acontecimentos adversos entre os dois grupos (96,2% no grupo MMF e 95,0% no grupo CTX). Os tipos mais comuns de eventos adversos foram tanto infecções (68,5% no grupo de MMF e 61,7% no grupo CTX) como doenças do sistema gastrointestinal (61,4% no grupo de MMF e 66,7% no grupo CTX). a incidência de diarreia foi de 28,3% e 12,8% nos grupos de MMF e CTX, respectivamente, sem diferença estatística entre os dois grupos. 27,7% e 22,8% dos pacientes nos grupos de MMF e CTX, respectivamente Pelo menos um evento adverso grave ocorreu em 27,7% e 22,8% dos pacientes nos grupos de MMF e CTX, respectivamente: o tipo de evento adverso grave mais comum em ambos os grupos de tratamento foi a infecção, com uma incidência de 12,0% e 10,0% nos grupos de MMF e CTX, respectivamente; a incidência de doenças gastrointestinais foi de 4,3% e 1,7% nos grupos de MMF e CTX, respectivamente, e a incidência de doenças renais e urinárias foi de 4,3% e 1,7%, respectivamente. Registaram-se 24 (13,0%) e 13 (7,2%) retiradas devido a acontecimentos adversos nos grupos MMF e CTX, respectivamente. 9 (4,9%) e 5 (2,8%) mortes foram registadas nos grupos MMF e CTX, respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa. No grupo MMF, 7 (3,8%) mortes foram devidas a infecção, 1 (0,5%) morte foi devida a doença pulmonar intersticial e a causa de morte foi desconhecida em 1 (0,5%) caso. No grupo CTX, ocorreram 2 (1,1%) mortes por infecção e 2 (1,1%) mortes por LES. 7/9 mortes (77,8% dos pacientes que morreram) no grupo MMF ocorreram na Ásia. Doença de base grave (TFG de 30 ml/min/1,73 m2 em 32 pacientes), bem como doença subjacente grave de LES e sintomas respiratórios em rápida deterioração, foram as causas prováveis desta diferença. A análise não mostrou diferenças estatisticamente significativas na incidência de morte, eventos adversos graves e infecções entre os grupos MMF e CTX.
Estudo do período de manutenção
Durante o período de manutenção, um total de 226 pacientes que acabaram por obter remissão após terapia de indução foram aleatoriamente atribuídos para receber tratamento, 115 pacientes receberam a formulação oral de MMF e 111 pacientes receberam a formulação oral em cápsula de AZA (azatioprina).
Resultados de segurança
A incidência de eventos adversos durante o tratamento foi semelhante nos dois grupos: 98,3% (113 pacientes) em pacientes tratados com MMF e 97,3% (108 pacientes) em pacientes tratados com AZA. O acontecimento adverso mais comum em ambos os grupos foi a infecção, que ocorreu em 79,1% dos pacientes do grupo MMF e 78,4% dos pacientes do grupo AZA, e em 9,6% dos pacientes do grupo MMF e 11,7% dos pacientes do grupo AZA. O número de pacientes com pelo menos 1 evento adverso grave foi inferior ao do grupo AZA, mas não estatisticamente diferente (23,5% e 33,3% nos grupos MMF e AZA, respectivamente).
contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida à morte-mescalina, mescalina ou qualquer um dos componentes deste produto.
Este produto está contra-indicado em mulheres grávidas.
Este produto está contra-indicado em mulheres em idade fértil que não estão a utilizar um método contraceptivo eficaz.
Este produto está contra-indicado em mulheres que estão a amamentar.
Atenção]
Cuidado: Quando este produto é utilizado para o tratamento da lupus nephritis, deve ser administrado por um especialista com experiência no tratamento da lupus nephritis.
Não deve ser tomado após a data de expiração indicada na embalagem.
Armazenar o medicamento fora do alcance das crianças.
Linfoma e outros tumores.
Os doentes que recebem terapia imunossupressora, incluindo a co-administração, que recebem este produto como terapia imunossupressora parcial correm um risco acrescido de desenvolver linfoma e outras doenças malignas, particularmente da pele (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]). O risco está relacionado com a intensidade e duração da imunossupressão, mas não com o agente imunossupressor específico.
Devido ao aumento do risco de cancro da pele nos doentes, a exposição à luz solar e à luz UV deve ser reduzida através do uso de vestuário protector ou de protector solar com factores de protecção elevados.
Infecções.
A supressão excessiva do sistema imunitário pode aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções oportunistas condicionais, infecções letais e septicemia. Tais infecções incluem a reactivação de vírus latentes, como o vírus da hepatite B ou C, ou infecções causadas por poliomavírus. Foram relatados casos de hepatite causados pela reactivação de vírus da hepatite B ou C em portadores de vírus da hepatite tratados com drogas imunossupressoras.
Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) associada ao vírus JC em doentes tratados com este produto, e alguns casos foram fatais. A LPM apresenta geralmente hemiparesia ligeira, apatia, confusão, comprometimento cognitivo e ataxia. Os casos relatados têm geralmente factores de risco para LPM, incluindo terapia imunossupressora e imunodeficiência. Em doentes imunossuprimidos, os médicos devem considerar a possibilidade de fazer um diagnóstico diferencial de LPM em doentes que comuniquem sintomas neurológicos e devem também procurar aconselhamento especializado por parte de um neurologista.
A nefropatia associada ao vírus BK foi relatada em doentes tratados com este produto após transplante renal e esta infecção pode ter consequências graves, levando por vezes à falha do transplante renal. A monitorização dos doentes pode ajudar a identificar o seu risco de desenvolver nefropatia associada ao vírus BK. Os doentes com sinais confirmados de nefropatia associada ao vírus BK devem ser considerados para uma redução na sua dosagem imunossupressora.
Sangue e sistema imunitário.
Observou-se neutropenia severa [contagem de neutrófilos (ANC) < 0,5 x 103/mL] em 2,0% e 3,6% dos receptores de transplante renal e hepático tratados com 3 g deste produto diariamente, respectivamente. Os pacientes devem ter um teste completo do hemograma concluído semanalmente durante o primeiro mês de tratamento com este produto; duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento; e depois mensalmente até um ano. A presença de neutropenia deve ser controlada em particular (ver [Precauções]: Testes laboratoriais). O desenvolvimento de neutropenia pode estar relacionado com este produto, mas também pode estar relacionado com drogas co-administradas, infecções virais ou uma combinação de causas. Se se desenvolver neutropenia (ANC <1,3 × 103/mL), interromper a administração deste produto ou reduzir a dose e controlar de perto (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). O tempo mais frequente observado para prevenir a neutropenia em pacientes com rejeição de transplante renal ou hepático é de 31 a 180 dias após o transplante.
Aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA) foi relatada em doentes tratados com este produto em combinação com outros agentes imunossupressores. O mecanismo pelo qual este produto causa PRCA não é claro; o papel de outros agentes imunossupressores como co-aplicantes na causa de PRCA na terapia imunossupressora também não é claro. Em alguns casos, o PRCA foi considerado reversível à medida que a dose deste produto é reduzida ou descontinuada. Contudo, nos receptores de transplante, a redução do efeito imunossupressor pode colocar o enxerto em maior risco de rejeição.
Os pacientes que recebem este produto devem ser aconselhados a comunicar imediatamente quaisquer sinais de infecção, equimose inesperada, hemorragia, outra supressão de medula óssea ou sintomas gastrointestinais.
Doação de sangue.
Os doentes não devem doar sangue durante o tratamento e pelo menos durante 6 semanas após a descontinuação deste produto.
Vacinação.
Os doentes devem ser informados de que a vacinação pode ser menos eficaz quando administrada em conjunto com este tratamento. As vacinas vivas atenuadas também devem ser evitadas (ver [Interacções medicamentosas]). A vacinação contra a gripe é benéfica. Para a vacinação contra a gripe, os prescritores devem consultar as directrizes nacionais.
Sistema gastrointestinal.
Este produto tem sido associado a um aumento da incidência de reacções adversas gastrointestinais, incluindo raras ulcerações gastrointestinais, hemorragias e perfurações, pelo que deve ser utilizado com precaução em doentes com doença gastrointestinal activa.
Teoricamente, por ser um inibidor da hipoxantina mononucleótido desidrogenase (IMPDH), deve ser evitado em doentes com defeitos genéticos raros da hipoxantina-guanina fosfato ribossiltransferase (HGPRT), tais como a síndrome de Le-Ny e a síndrome de Kelley-Seegmiller.
Interacções.
Deve ter-se cuidado ao mudar de um regime imunossupressor combinado contendo este produto, uma vez que alguns medicamentos podem afectar a circulação hepático-intestinal de MPA, por exemplo, a mudança de ciclosporina para tacrolimus, sirolimus ou belacip pode evitar interferências com a circulação hepático-intestinal de MPA
ou vice-versa, pode levar a alterações na exposição a MPA (ver [Interacções medicamentosas]).
A monitorização terapêutica de MPA pode ser necessária quando se muda de terapia combinada (por exemplo, de ciclosporina para tacrolimus ou vice-versa) ou para assegurar imunossupressão adequada em doentes com elevado risco imunológico (por exemplo, risco de rejeição, terapia antibiótica, adição ou remoção de drogas em interacção).
Deve ter-se cuidado ao combinar este produto com outros tipos de medicamentos que interferem com a circulação hepático-intestinal de MPA (por exemplo, abciximida, sevelamer, antibióticos) uma vez que estes medicamentos podem reduzir a concentração plasmática e a eficácia deste produto (ver [Interacções medicamentosas]). Sevelamer e outros agentes aglutinantes de fosfato não-cálcico devem ser aplicados 2 horas após a administração deste produto, de modo a minimizar o seu efeito na absorção de MPA.
A combinação deste produto com a azatioprina não é recomendada, pois ambos podem causar mielossupressão e não foram realizados estudos clínicos sobre esta co-administração.
Utilização em populações especiais.
Pacientes geriátricos.
Os doentes idosos correm um risco mais elevado de certas infecções (incluindo a doença invasiva do tecido do citomegalovírus), possíveis hemorragias gastrointestinais e eventos adversos tais como edema pulmonar do que os doentes mais jovens (ver [REACÇÕES ADVERSAS]).
Mulheres grávidas e lactantes.
Este produto está contra-indicado em mulheres grávidas e lactantes (ver [Medicação para Mulheres Grávidas e Lactantes]).
Doação de esperma
Os pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o tratamento e durante 90 dias após a descontinuação deste produto.
Abuso e dependência da substância.
Não existem dados disponíveis que indiquem o potencial de abuso e dependência de drogas com este produto.
Efeitos sobre a capacidade de condução e manuseamento de máquinas.
Este produto pode ter um efeito moderado sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Os pacientes devem ser aconselhados a utilizar este produto com cautela ao conduzir ou operar máquinas se experimentarem reacções adversas aos medicamentos, tais como sonolência, confusão, tonturas, tremores ou hipotensão durante o tratamento com este produto (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Fêmeas e machos com potencial de procriação.
Fertilidade
Este produto está contra-indicado em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos altamente eficazes (ver [Contra-indicações]). Foram observadas malformações (incluindo anoftalmias, anencefalia e hidrocefalia) na primeira geração de ratos fêmeas que receberam mortificação por administração oral de mortificação, mas não foi observada toxicidade materna. Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos que receberam administração de morte-mescalina.
Teste de gravidez
As pacientes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste negativo de gravidez sérica ou urinária com uma sensibilidade de pelo menos 25 mlU/mL antes do início do tratamento com este produto. um segundo teste deve ser realizado 8 a 10 dias após o teste inicial. As pacientes devem ter um teste de gravidez repetida durante o acompanhamento de rotina. O médico deve discutir todos os resultados dos testes de gravidez com a paciente. Os pacientes devem estar plenamente conscientes da necessidade de consultar imediatamente o seu médico caso fiquem grávidas.
Contracepção
Mulheres
Este produto está contra-indicado em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos altamente eficazes (ver [Contra-indicações]).
As pacientes do sexo feminino com potencial de procriação devem estar plenamente conscientes do risco acrescido de perda de gravidez e de malformações congénitas antes de iniciar o tratamento com este produto e devem consultar o seu médico para aconselhamento sobre contracepção e gravidez. As pacientes do sexo feminino com potencial de procriação são aconselhadas a utilizar dois métodos contraceptivos fiáveis, incluindo pelo menos um método altamente eficaz, ou a escolher a abstinência como medida contraceptiva, antes de iniciar o tratamento com este produto, durante o tratamento e durante 6 semanas após o término do tratamento. Isto também inclui pacientes com histórico de infertilidade e pacientes que foram submetidos a histerectomia não necessitam de contracepção.
Homens
Existem dados clínicos limitados sobre a exposição paterna a este produto. Estes dados não sugerem um risco acrescido de malformação ou aborto na sequência da exposição dos pais à mescalina.
Dados não clínicos sugerem que a dose de mescalina transferida para um parceiro potencialmente grávido via sémen é 1/30 da concentração não teratogénica em animais e 1/200 da concentração teratogénica mais baixa em animais. por conseguinte, o risco de danos via sémen é considerado negligenciável. No entanto, foram observados efeitos genotóxicos em estudos com animais onde a exposição foi aproximadamente 2,5 vezes a exposição terapêutica em humanos. Por conseguinte, o risco de efeitos genotóxicos sobre as células espermáticas não pode ser completamente excluído.
Devido à insuficiência de dados para excluir o risco de dano ao feto concebido durante ou após o tratamento do pai, são recomendadas as seguintes precauções.
Recomenda-se que os pacientes do sexo masculino sexualmente activos utilizem preservativos para contracepção durante o tratamento e durante pelo menos 90 dias após o término do tratamento. Os preservativos são indicados tanto para doentes masculinos com capacidade reprodutiva como para doentes masculinos após vasectomia, uma vez que também pode haver um risco de concepção associado a doentes masculinos após vasectomia. Além disso, as parceiras de pacientes do sexo masculino são aconselhadas a utilizar métodos de contracepção altamente eficazes durante o seu tratamento e durante pelo menos 90 dias após a última dose deste produto ter sido administrada.
Informação aos pacientes.
Apresentar aos pacientes instruções de dosagem completas e também informá-los do possível aumento do risco de distúrbios linfoproliferativos e de certas outras doenças malignas.
Informar os pacientes de que serão obrigados a submeter-se a repetidos testes laboratoriais durante o tratamento com este produto.
Informar as mulheres em idade fértil que quando este produto é utilizado durante a gravidez, pode haver um risco acrescido de aborto durante os primeiros 3 meses e também um risco acrescido de defeitos de nascença e que devem utilizar contraceptivos eficazes.
Discutir planos de gravidez com pacientes do sexo feminino em idade fértil.
As mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceptivos altamente eficazes (ambas as medidas) durante 4 semanas antes de iniciar o tratamento com este produto e durante 6 semanas após a interrupção do tratamento com este produto (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
As pacientes que planeiam engravidar não devem ser tratadas com este produto, a menos que o tratamento com outros agentes imunossupressores não seja bem sucedido.
Testes laboratoriais.
Um hemograma completo deve ser completado semanalmente durante o primeiro mês de tratamento, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento, e depois mensalmente até um ano.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Ver [PRECAUÇÕES] para fertilidade, testes de gravidez e contracepção.
Efeitos teratogénicos: Classificação de Gravidez D (classificação FDA)
Estudos com animais têm demonstrado a toxicidade reprodutiva deste produto. Nos estudos de toxicologia reprodutiva animal, houve um aumento da incidência de reabsorção fetal e de malformações quando não havia toxicidade materna. Com base na conversão da superfície corporal, ratos e coelhos fêmeas receberam doses de morte-macrolide (MMF) equivalentes a 0,02 a 0,9 vezes a dose humana recebida pelos receptores de transplante renal. As malformações ocorridas em descendentes de ratos incluíam anoftalmias, anoftalmias e hidrocéfalos. As malformações que ocorrem nos descendentes de coelhos incluem ectopia cardíaca, ectopia renal, hérnia diafragmática e hérnia umbilical.
Mulheres grávidas
Devido ao potencial mutagénico e teratogénico deste produto, a sua utilização está contra-indicada durante a gravidez (ver [Contra-indicações]). É um teratogénio humano e aumenta o risco de aborto espontâneo (principalmente no início da gravidez) e pode levar a malformações congénitas se a exposição materna ocorrer durante a gravidez (ver [Experiência Pós-Comercialização]). A taxa relatada de aborto espontâneo é de 45-49% em pacientes grávidas tratadas com morte-macrolide e 12-33% em receptores de transplante de órgãos sólidos tratados com outros agentes imunossupressores, de acordo com a literatura médica.
A taxa de malformações congénitas em fetos nascidos vivos (incluindo múltiplas malformações em neonatos individuais) em pacientes grávidas tratadas com morte-macrolide foi de 23-27% de acordo com a literatura publicada. Na população total, a taxa de malformação fetal em nascimento vivo foi de 2%; nos receptores de transplante de órgãos sólidos tratados com agentes imunossupressores que não a morte-mescalina, a taxa de malformação fetal em nascimento vivo foi de aproximadamente 4-5%.
Foram relatadas malformações congénitas, incluindo múltiplas malformações, em crianças de pacientes tratadas com uma combinação de morte-mescalina e outros agentes imunossupressores durante a gestação.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados relacionados com a malformação, tal como descritos abaixo, são
– Anomalias faciais, (por exemplo, lábio leporino, palato fendido, pequena deformidade da mandíbula e espaçamento alargado dos olhos)
– Anomalias do ouvido, (por exemplo, desenvolvimento anormal ou ausente do ouvido externo/médio) e anomalias oculares (por exemplo, defeitos do tecido ocular, microftalmia)
– Anomalias de dedos, (por exemplo, polidactilia, sindactilia, dedos curtos, dedos dos pés curtos)
– Anomalias cardíacas, (por exemplo, defeito do septo atrial, defeito do septo ventricular)
– Malformações esofágicas, (por exemplo, atresia esofágica)
– Deformidades neurológicas, (por exemplo, espinha bífida)
Os resultados acima referidos são consistentes com os resultados dos estudos de teratogenicidade em ratos e coelhos, onde ocorreram reabsorções embrionárias e malformações, mas nenhuma toxicidade materna ocorreu.
Entrega: A segurança deste produto para utilização durante a entrega não foi estabelecida.
Lactação.
Estudos em ratos descobriram que a droga pode ser segregada do leite. No entanto, não se sabe se a droga é segregada no leite materno em humanos. Este produto está contra-indicado em mulheres amamentadoras porque pode causar reacções adversas graves em lactentes amamentados (ver [Contra-indicações]).
[Uso Pediátrico].
Com base em dados farmacocinéticos e de segurança em crianças após transplante renal, a dose recomendada é de 600 mg/m2 duas vezes por dia (até um máximo de 1 g duas vezes por dia) por dose oral de morte-macrolide (ver [Dosagem], [Reacções adversas], [Ensaios clínicos] e [Farmacologia e Toxicologia]).
A segurança e eficácia em doentes pediátricos que recebem aloenxertos hepáticos não foi estabelecida.
A segurança e eficácia em doentes pediátricos com lúpus nefrite são actualmente inadequadas. Não se recomenda a sua utilização em crianças.
[Uso geriátrico].
Os ensaios clínicos deste produto não incluíram um número suficiente de idosos com 65 anos ou mais para determinar se os efeitos nos idosos diferem dos efeitos em pessoas mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas também não estabeleceram diferenças de eficácia entre as pessoas mais velhas e mais jovens. Em geral, a selecção da dose nos idosos deve ser cautelosa devido à redução da função renal, cardíaca e hepática e à aplicação combinada de outros medicamentos nos idosos em comparação com os mais jovens. As reacções adversas podem ser mais comuns nos idosos do que nas pessoas mais jovens.
Ver [Dosagem], [Reacções adversas] e [Precauções].
Interacções medicamentosas]
Inibidores de DNA polimerase (aciclovir, ganciclovir)
Aciclovir: As concentrações de plasma tanto do ácido glucuronido mescalino fenolizado (MPAG) como do aciclovir foram aumentadas com a administração concomitante deste produto e do aciclovir em comparação com as do medicamento apenas. O potencial de competição entre os dois medicamentos para secreção dos túbulos renais existe à medida que as concentrações de plasma MPAG são aumentadas na presença de insuficiência renal e as concentrações de aciclovir são também aumentadas, tornando provável que as concentrações de plasma de ambos os medicamentos sejam ainda mais aumentadas.
Ganciclovir: Com base nos resultados de estudos de doses recomendadas de doses únicas de morte-macrolide oral e ganciclovir intravenoso, e os efeitos conhecidos da insuficiência renal na farmacocinética deste produto (ver [Farmacocinética] e [Precauções]) e ganciclovir, espera-se que a co-administração destes agentes (um mecanismo de competição para a secreção tubular renal) resulte num aumento das concentrações de MPAG e ganciclovir. Não se esperam alterações substanciais na farmacocinética MPA e não é necessário ajustar a dose deste produto. Em doentes com insuficiência renal, este produto deve ser cuidadosamente controlado quando co-administrado com ganciclovir ou as suas drogas, como o valganciclovir.
Antiácidos e inibidores da bomba de prótons (PPIs)
Pode ser observada uma redução da exposição a MPA com a administração concomitante deste produto e antiácidos (por exemplo, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio) ou inibidores da bomba de protões (incluindo lansoprazol e pantoprazol). Contudo, não houve diferença significativa na taxa de rejeição ou perda de enxertos ao comparar pacientes que tomam inibidores da bomba de prótons concomitantes com aqueles que não tomam inibidores da bomba de prótons concomitantes. Com base nestes dados, este resultado pode ser extrapolado para todos os antiácidos, uma vez que a redução da exposição a MPA foi menor quando este produto e hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio foram tomados concomitantemente do que quando este produto e PPI foram tomados concomitantemente.
Agentes quelantes
Coleramida: Em indivíduos normais saudáveis, a AUC de MPA foi reduzida em aproximadamente 40% quando uma dose única de 1,5 g deste produto foi administrada com 4 dias de antecedência a 4 g de cada vez, 3 vezes por dia. É necessário ter cuidado ao combinar este produto com drogas que afectam a circulação hepática e intestinal (ver [Precauções]).
Sevelamer: A utilização combinada do Sevelamer e deste produto reduziu o Cmax e AUC0-12 do MPA em 30% e 25%, respectivamente, em pacientes adultos e pediátricos (ver [Precauções]). Estes dados sugerem que o Sevelamer e outros agentes aglutinantes de fosfato sem cálcio devem ser administrados 2 horas após a administração deste produto para minimizar o seu efeito na absorção de MPA.
Imunossupressores
Ciclosporina A: A farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afectada por este produto. Contudo, nos receptores de transplante renal, o uso combinado deste produto e da ciclosporina A, que interfere com a circulação hepático-intestinal da MPA, reduz a MPA em 30-50% em comparação com os pacientes que recebem doses semelhantes deste produto em combinação com sirolimo ou belazepam. Inversamente, os pacientes que mudam da ciclosporina A para um imunossupressor que não interfere com a circulação hepática-intestinal de MPA esperariam uma mudança na exposição à MPA.
Tacrolimus: A utilização combinada do tacrolimus e deste produto não teve qualquer efeito sobre a AUC ou Cmax do MPA em pacientes submetidos a transplante hepático. Resultados semelhantes foram observados num estudo recente em receptores de transplantes renais.
Nos receptores de transplantes renais, verificou-se que este produto não alterava a concentração de tacrolimus.
Contudo, nos receptores de transplante de fígado, a AUC de tacrolimus aumentou aproximadamente 20% após doses múltiplas deste produto (1,5 g por dose, duas vezes por dia) terem sido administradas aos receptores de tacrolimus.
Antibióticos
Rifampicina: Após correcção da dose, foi observada uma redução de 70% na exposição à MPA (AUC0-12h) em pacientes aos quais foi administrada rifampicina em combinação com um único transplante de coração-pulmão. Recomenda-se portanto que, ao combinar este medicamento, os níveis de exposição a MPA sejam monitorizados e a dose deste produto seja ajustada em conformidade para manter a eficácia clínica.
Os antibióticos que eliminam as bactérias produtoras de glucuronidase- β no intestino delgado (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas, fluoroquinolonas e penicilinas) podem interferir com a circulação enterohepática de MPAG/MPA, resultando ainda numa exposição sistémica reduzida à MPA (ver [Precauções], [Interacções]).
Informação sobre a disponibilidade dos seguintes antibióticos.
Ciprofloxacina ou ácido amoxicilina clavulânico: A concentração inicial da dose (trough) de MPA diminuiu 54% no dia da administração após a administração oral de ciprofloxacina ou ácido amoxicilina clavulânico em receptores de transplante renal. Este efeito tendeu a diminuir com a continuação da administração de antibióticos e desapareceu após a descontinuação do medicamento. As alterações nos níveis de dose inicial podem não reflectir com exactidão a exposição sistémica à MPA, pelo que a relevância clínica destas observações não é clara.
Norfloxacina e metronidazol: Após uma única administração deste produto, a combinação de norfloxacina e metronidazol resultou numa redução de 30% na AUC0-48 de MPA. A co-administração deste produto com um ou outro antibiótico por si só não teve qualquer efeito sobre a exposição sistémica à MPA.
Meprobamato/sulfamethoxazol: A combinação de meprobamato/sulfamethoxazol não teve qualquer efeito na exposição sistémica ao MPA (AUC, Cmax).
Contraceptivos orais
A farmacocinética dos contraceptivos orais não é afectada pela coadministração deste fármaco. 18 estudos em mulheres com psoríase ao longo de 3 ciclos menstruais mostraram que este fármaco (1 g duas vezes por dia) em combinação com etinilestradiol (0,02-0,04 mg) e levonorgestrel (0,05-0,20 mg), deprenil (0,15 mg) ou gestodeno (0,05-0,10 mg) Nenhum efeito significativo nos níveis de soro progesterona, LH e FSH com co-administração de contraceptivos orais de tipo I, sugerindo que este produto pode não ter qualquer efeito na supressão ovárica com contraceptivos orais.
Outras interacções
A co-administração de medicamentos que inibem a glucosilação de MPA pode aumentar a exposição à MPA (por exemplo, um aumento de 35% na MPA AUC0-∞ quando co-administrada com o esaconazol). Por conseguinte, deve ter-se cuidado quando tais medicamentos são combinados com este produto.
A combinação com temisartan reduz as concentrações de MPA em aproximadamente 30%. Temisartan pode alterar a eliminação de MPA aumentando a expressão PPAR γ (receptor activado por proliferador peroxisómico γ), o que leva a um aumento da expressão e actividade UGT1A9, aumentando assim a glucosilação. Ao comparar a incidência de rejeição do enxerto, a incidência de falência do enxerto ou de reacções adversas em pacientes a quem foi administrado este produto em combinação com e sem temisartan, não foram observados resultados clínicos de interacções farmacocinéticas medicamentosas (DDI).
A combinação deste produto com probenecid resultou num aumento de 3 vezes no plasma MPAG AUC em ensaios com macacos. Portanto, todos os outros fármacos conhecidos por serem secretados dos túbulos renais podem competir com a MPAG e, portanto, aumentar as concentrações plasmáticas de MPAG e outros fármacos secretados através dos túbulos renais.
Vacinas vivas: As vacinas vivas não devem ser utilizadas em doentes com uma resposta imunitária deficiente. As respostas de anticorpos a outras vacinas também podem ser reduzidas.
[Overdose de drogas].
Foram relatadas overdoses de morte-malcipato em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização. Muitos destes casos não tiveram acontecimentos adversos. Nos casos de overdose em que foram notificados eventos adversos, os eventos adversos estavam dentro do perfil de segurança conhecido do medicamento.
Estima-se que a overdose de morte-mescalina pode resultar na supressão excessiva do sistema imunitário e no aumento da susceptibilidade à infecção e mielossupressão (ver [Precauções]). Descontinuar este produto ou reduzir a dose se ocorrer uma diminuição dos neutrófilos (ver [Precauções]).
A MPAG não é eliminada por hemodiálise; contudo, pequenas quantidades de MPAG podem ser eliminadas se as concentrações de plasma de MPAG forem elevadas (>100 μg/ml.) Alternativamente, a MPAG pode ser eliminada por agentes aglutinantes de ácidos biliares, tais como abciximida, aumentando a secreção de drogas (ver [Farmacocinética]).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O mortylmacrolate (MMF) é um derivado éster 2-etil de mescalina (MPA), um potente inibidor selectivo, não competitivo e reversível da hipoxantina mononucleótido desidrogenase (IMPDH), que inibe a via clássica de síntese dos nucleótidos de guanina, a proliferação de linfócitos T e B induzidos por mitógenos e estímulos alo-específicos, e a produção de anticorpos por B produção de linfócitos de anticorpos, inibe a glicosilação das glicoproteínas linfocitárias e monocitárias e, portanto, inibe a entrada de leucócitos em locais de inflamação e rejeição de enxertos. Não inibe as respostas precoces da activação das células mononucleares do sangue periférico, tais como a produção de interleucina-1 e interleucina-2, mas inibe a síntese do ADN e as respostas de proliferação que resultam destas respostas precoces.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Resultados positivos para linfoma de morte-macrolide em ratinhos/ teste de quinase de micronúcleo in vivo em ratos, resultados negativos para análise de mutação microbiana, análise de conversão de genes de levedura e teste de aberração cromossómica em células de ovários de hamsters chineses.
Toxicidade reprodutiva.
Não se observaram efeitos significativos na fertilidade em ratos machos com mortificação a 20 mg/kg/d, que é 0,1 vezes a dose clinicamente recomendada para transplante renal e 0,07 vezes a dose para transplante cardíaco, como extrapolado a partir da área de superfície corporal. Nos testes de reprodução e fertilidade em ratos fêmeas, não foram observados efeitos tóxicos nas fêmeas numa dose de 4,5 mg/kg/d. Foram observadas malformações (principalmente na cabeça e olhos) na geração F1, 0,02 vezes a dose clinicamente recomendada para transplante renal e 0,01 vezes a dose para transplante cardíaco. Não se observaram efeitos significativos na geração F1 ou na fertilidade dos descendentes.
Carcinogenicidade.
Não foi observada carcinogenicidade em ratos aos quais foi administrado éster de mortifamol oralmente durante 104 semanas em doses até 180 mg/kg/dia, o que é 0,5 vezes a dose clinicamente recomendada para transplante renal (2 g/d) e 0,3 vezes a dose para transplante cardíaco (3 g/d). Em ratos administrados oralmente durante 104 semanas a uma dose de 15 mg/kg/dia, não foi observada carcinogenicidade, que é 0,08 vezes a dose clinicamente recomendada para transplante renal e 0,05 vezes a dose para transplante cardíaco.
[Farmacocinética].
Após administração oral ou intravenosa, a morte-mescalina é rápida e completamente metabolizada para o metabolito activo MPA, que é rápida e amplamente absorvido oralmente. A MPA é metabolizada para a forma de ácido de mescalina glucuronido fenolizado (MPAG), que não tem actividade farmacológica. A morte-mescalina é detectável no organismo durante a administração intravenosa e a concentração de morte-mescalina está abaixo do limite inferior de quantificação (0,4 μg/ml) quando a injecção é interrompida ou pouco tempo após a administração oral (aproximadamente 5 minutos).
Absorção: A biodisponibilidade média absoluta da mescalina de morte oral em 12 voluntários saudáveis era equivalente a 94% da de uma injecção de sedativos (AUC de acordo com a MPA). Nos receptores de transplante renal administrados em doses múltiplas até 3 g por dia, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de MPA mostrou um aumento em proporção à dose (ver quadro de parâmetros farmacocinéticos abaixo).
Nos receptores de transplante renal administrados 1,5 g duas vezes por dia, os alimentos (27 g de gordura, 650 calorias) não tiveram qualquer efeito na extensão da absorção (de acordo com a AUC da MPA). Contudo, os alimentos reduziram o Cmax da MPA em 40% (ver [dosagem]).
Distribuição: A média (± desvio padrão) do volume aparente da distribuição de MPA intravenosa e oral em 12 voluntários saudáveis foi de 3,6 (± 1,5) e 4,0 (± 1,2) L/kg, respectivamente. 97% da MPA estava ligada à albumina plasmática em concentrações correspondentes aos níveis clínicos. Este valor depende da função renal; alterações na ligação da albumina após o início do tratamento poderiam explicar a natureza não lisa da farmacocinética MPA. Em concentrações normais de MPAG em receptores estáveis de transplante renal, 82% da MPAG estava ligada à albumina plasmática; contudo, em concentrações elevadas de MPAG (observadas em doentes com insuficiência renal e função retardada do enxerto após transplante renal), a ligação da MPAG à albumina diminuiu porque a MPAG e a MPAG competiam pela ligação à albumina. A relação média das concentrações de radioactividade do sangue para o plasma foi de aproximadamente 0,6, indicando que o MPA e o MPAG não foram amplamente distribuídos aos componentes celulares do sangue.
Os efeitos de outros reagentes na ligação de MPA à albumina sérica ou proteínas plasmáticas foram avaliados em estudos in vitro, e o ácido salicílico (a 25 mg/dL na albumina sérica) e MPAG (em ≥460 μg/mL nas proteínas plasmáticas) aumentou a proporção de MPA livre. Em concentrações superiores às encontradas na clínica, a ciclosporina A, digoxina, naproxeno, prednisona, tretinoína, imunossupressores, teofilina, toluenesulfonilureia e warfarina não aumentaram a proporção de MPA livre. concentrações de MPA até 100 μg/mL não tiveram efeito na ligação proteica da warfarina, digoxina e tretinoína, mas reduziram a ligação da teofilina de 53% para 45% e da fenitoína de sódio de 90% a 87%.
Metabolismo: Após administração oral ou intravenosa, a morte-mescalina é completamente metabolizada para o produto activo MPA, que é metabolizada para MPA após administração oral antes da absorção sistémica. A MPA é principalmente convertida em ácido de glucuronida mescalina fenolizado (MPAG) por glucuronidase, que não é farmacologicamente activa. In vivo, o MPAG é convertido em MPA através da circulação hepático-intestinal. os seguintes componentes de 2-hidroxietilmorfolina foram também detectados na urina de voluntários saudáveis após a administração oral de morte-malcophenolate: N-(2-carboxietil)-morfolina, N-(2-hidroxietil)-morfolina e N-(2-hidroxietil)-morfolina oxidada na N-termina.
Um segundo pico na concentração de MPA plasmática é observado 6 a 12 horas após a dosagem. A administração concomitante de abciximida (4 g, 3 vezes por dia) reduziu a AUC de MPA em aproximadamente 40% (reduzindo principalmente a concentração de fármacos na parte terminal da curva da AUC). Este fenómeno sugere que a circulação hepático-intestinal aumenta a concentração plasmática de MPA.
Em doentes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de metabolitos de morte-macrolide aumentaram, com um aumento de 50% em MPAG e um aumento de 3 a 6 vezes em MPAG.
Limpeza: Apenas uma pequena quantidade é excretada na urina como MPA (menos de 1% da dose, insignificante). Após a administração oral de morte-macrolide radiolabelada, a dose radioactiva original é totalmente recuperada, com 93% da dose administrada a ser recuperada na urina e 6% nas fezes. A maioria (aproximadamente 87%) da dose é excretada na urina como MPAG. Em concentrações clinicamente aplicadas, a MPA e a MPAG não são normalmente eliminadas por hemodiálise. Contudo, pequenas quantidades de MPAG podem ser limpas por hemodiálise a concentrações elevadas de MPAG (> 100 μg/mL). Os agentes aglutinantes de ácidos biliares, tais como abciximida, podem reduzir a área sob a curva da MPA, afectando a circulação hepático-intestinal da droga (ver [overdose de droga]).
A média (± desvio padrão) de meia-vida e a depuração de plasma de MPA foram de 17,9 (± 6,5) horas e 193 (± 48) mL/min para administração oral e 16,6 (± 5,8) horas e 177 (± 31) mL/min para administração intravenosa, respectivamente.
Farmacocinética em voluntários saudáveis, transplantes renais e receptores de transplantes hepáticos: Os parâmetros farmacocinéticos de MPA são mostrados abaixo como meios (± desvio padrão) para uma única dose de morte-macrolide em voluntários saudáveis e doses múltiplas em transplantes renais e receptores de transplantes hepáticos. O MPA AUC foi aproximadamente 20-41% mais baixo e o Cmax médio 32-44% mais baixo nos receptores de transplante renal e fígado no período pós-transplante precoce (dentro de 40 dias pós-transplante) em comparação com o período pós-transplante tardio (3-6 meses pós-transplante).
Nos receptores de transplante renal administrados por via intravenosa com morte-mescalina (1g por dose, 2 horas de infusão, duas vezes por dia durante 5 dias) logo após o transplante a MPA AUC foi aproximadamente 24% mais elevada do que os administrados oralmente na mesma dose. A média de MPA AUC nos receptores de transplante hepático administrada por via intravenosa a 1 g duas vezes por dia, seguida de administração oral a 1,5 g duas vezes por dia, foi semelhante à administrada após transplante renal a 1 g duas vezes por dia.
Voluntários saudáveis (dose única), receptores de transplante renal e de transplante hepático (dose múltipla)
Parâmetros farmacocinéticos após a administração de morte-macrolide
Regime de dosagem Dose e via Tmax
(h) Cmax
(μg/mL) Total AUC
(μg-h/mL) Voluntários saudáveis
(dose única) 1g/oral 0,80
(±0.36)
(n=129) 24.5
(±9.5)
(n=129) 63.9
(±16.2)
(n=117) Receptor de transplante de rim
(dose diária secundária) Dose de tempo pós-transplante e via Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC entre doses secundárias (0-12h) (μg-h/mL) 5 dias 1g/IV 1,58
(±0.46)
(n=31) 12.0
(±3.82)
(n=31) 40.8
(±11.4)
(n=31) 6 dias 1g/oral 1,33
(±1.05)
(n=31)10.7
(±4.83)
(n=31) 32.9
(±15.0)
(n=31) Cedo (dentro de 40 dias) 1g/oral 1,31
(±0.76)
(n=25) 8.16
(±4.50)
(n=25) 27.3
(±10.9)
(n=25) Cedo (dentro de 40 dias) 1.5g/oral 1.21
(±0.81)
(n=27) 13.5
(±8.18)
(n=27) 38.4
(±15.4)
(n=27) Atrasado (>3 meses) 1,5g/oral 0,90
(±0.24)
(n=23) 24.1
(±12.1)
(n=23) 65.3
(±35.4)
(n=23) Receptores de transplante de fígado
(Segunda dose diária) Tempo pós-transplante Dose e via Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC entre as segundas doses (0-12h) (μg-h/mL) 4-9 dias 1g/IV 1,50
(±0.517)
(n=22) 17.0
(±12.7)
(n=22)34.0
(±17.4)
(n=22) Precoce (5 a 8 dias) 1.5g/oral 1.15
(±0.432)
(n=20) 13.1
(±6.76)
(n=20) 29.2
(±11.9)
(n=20) Atrasado (>6 meses) 1.5g/oral 1.54
(±0.51)
(n=6) 19.3
(±11.7)
(n=6)49.3
(±14.8)
(n=6) Os valores AUC (0-12h) foram extrapolados a partir dos dados amostrados às 4 horas e 2 comprimidos de 500 mg eram bioequivalentes a 4 comprimidos de 250 mg.
De acordo com a literatura estrangeira, a farmacocinética da morte-macrolato tem sido estudada em doentes com nefrite por lúpus. O perfil farmacocinético da MPA em pacientes com lupus nephritis é semelhante ao relatado em pacientes de transplante (incluindo a elevada variabilidade na exposição activa aos medicamentos observada), mas é mais complexo em pacientes com lupus nephritis devido a alterações imprevisíveis na função renal.
Farmacocinética em populações especiais: os seguintes valores médios (± desvio padrão) são utilizados para indicar os parâmetros farmacocinéticos da MPA em receptores não transplantados com insuficiência renal ou hepática que receberam uma única dose oral de mortylmacrolate.
Deficiência renal
(número de pacientes) Dose Tmax
(h) Cmax
(μg/mL) AUC (0-96h) (μg-h/mL) Voluntários saudáveis
GFR>80mL/min/1.73m2
(n=6) 1g0,75
(±0.27)25.3
(±7.99)45.0
(±22,6) Insuficiência renal ligeira
GFR50 a 80mL/min/1,73m2
(n=6) 1g0,75
(±0.27)26.0
(±3.82)59.9
(±12,9) Deficiência renal moderada
GFR 25-49mL/min/1,73m2
(n=6) 1g0,75
(±0.27)19.0
(±13.2)52.9
(±25,5) Deficiência renal grave
GFR<25mL/min/1.73m2
(n=7) 1g1.00
(±0.41)
16.3
(±10.8)78.6
(±46,4) Danos no fígado
(número de pacientes) Dose Tmax (h) Cmax
(μg/mL) AUC (0-48h) (μg-h/mL) Voluntários saudáveis
(n=6) 1g0,63
(±0.14)24.3
(±5.73)29.0
(±5,78) Fibrose hepática alcoólica
(n=18) 1g0,85
(±0.58)22.4
(±10.1) 29.8
(±10.7)
Pacientes com insuficiência renal
Num estudo de dose única (6 por grupo), os voluntários com insuficiência renal crónica grave (taxa de filtração glomerular (GFR) inferior a 25ml/min/1,73m2) tiveram uma AUC de MPA plasmática 28-75% mais elevada do que os voluntários saudáveis normais e voluntários com insuficiência renal ligeira (GFR>80mL/min/1,73m2). Também a CUA da MPAG foi 3-6 vezes mais elevada em indivíduos voluntários com insuficiência renal grave do que em voluntários saudáveis normais após uma dose única, o que é consistente com o nosso conhecimento de que a MPAG é eliminada pelos rins. não existem dados disponíveis sobre a segurança dos aumentos a longo prazo da MPAG.
A MPA AUC de plasma para uma única dose intravenosa de 1 g em pessoas com insuficiência renal crónica grave (GFR inferior a 25 ml/min/1,73m2) foi de 62,4 (±19,3) μg-h/mL (n=4). O metabolismo de doses múltiplas de morte-macrolide não foi estudado em doentes com insuficiência renal crónica grave (ver [Precauções] e [Dosagem]). Os dados de estudos em doentes com lupus nephritis com insuficiência renal grave são limitados e recomenda-se a monitorização das concentrações de medicamentos terapêuticos em doentes com lupus nephritis com GFR <30 mL/min.
A AUC média de MPA (0-12h) em pacientes com função de enxerto retardado após transplante renal foi semelhante aos pacientes pós-operatórios com função de enxerto normal. Podem ocorrer aumentos transitórios nas proporções de MPA livre de plasma ou concentrações elevadas em pacientes com função de enxerto retardado, mas não é necessário ajuste de dose em pacientes com função de enxerto retardado. A AUC média da MPAG (0-12h) foi 2-3 vezes superior em pacientes com função de enxerto retardado após transplante renal, em comparação com aqueles com função de enxerto normal (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Em 8 pacientes com enxertos primários não funcionais após transplante renal, as concentrações de MPAG plasmático acumularam 6 a 8 vezes e as concentrações de MPA acumularam 1 a 2 vezes após 28 dias de dose múltipla.
A farmacocinética da morte-macrolide não é alterada pela hemodiálise. A hemodiálise não costuma limpar MPAG e MPAG, mas pequenas quantidades de MPAG podem passar por hemodiálise a concentrações plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 μg/mL).
Pacientes com danos hepáticos
Dezoito casos de cirrose alcoólica e seis voluntários saudáveis participaram num estudo de dose única (1g por via oral), que mostrou parâmetros farmacocinéticos semelhantes em voluntários saudáveis e naqueles com cirrose alcoólica, sugerindo que a glucuronidação hepática da MPA não é relativamente afectada por doença hepática parenquimatosa. Contudo, é importante notar que, por razões desconhecidas, a AUC nos voluntários saudáveis neste ensaio foi 50% inferior à dos voluntários saudáveis nos outros ensaios, o que dificulta as comparações entre os voluntários saudáveis e os pacientes cirróticos alcoólicos. Outras causas de doenças hepáticas tais como cirrose biliar primária podem ter efeitos diferentes. 6 pacientes com lesões hepáticas graves devido a cirrose alcoólica (menos de 0,2% da dose no teste de aminopirina no hálito) receberam uma dose única (1 g administrado por via intravenosa) e o MMF foi rapidamente convertido em MPA. o MPA AUC foi 44,1 (±15,5) μg-h/mL.
Crianças (idade ≤18 anos)
Os parâmetros farmacocinéticos de MPA e MPAG foram avaliados em 55 crianças (de 1-18 anos de idade) que receberam mortificação com mortificação após transplante alogénico a 600 mg/m2 oralmente duas vezes por dia.
Parâmetros farmacocinéticos de MPA em diferentes idades e em diferentes momentos após a aloenxertia (média ± desvio padrão)
Idade (número de casos) Hora Hora de pico
(h) Cmax após correcção da dosea (μg/mL) AUC após correcção da dosea (0-12h) (μg-h/mL) 1 a 2 anos (6) d
1 a 6 anos (17)
6 a 12 anos (16)
12 a 18 anos (21) Antecipado (7 dias) 3,03 (4,70)
1.63 (2.85)
0.94 (0.546)
1.16 (0.830) 10.3 (5.80)
13.2 (7.16)
13.1 (6.30)
11.7 (10.7) 22.5 (6.66)
27.4 (9.54)
33.2 (12.1)
26,3 (9,14)b 1 a 2 anos (4)d
1 a 6 anos de idade (15)
6~12 anos de idade (14)
12 a 18 anos (17) Atrasado (3 meses) 0,725 (0,276)
0.989 (0.511)
1.21 (0.532)
0.978 (0.484) 23.8 (13.4)
22.7 (10.1)
27.8 (14.3)
17.9 (9.57) 47.4 (14.7)
49.7 (18.2)
61.9 (19.6)
53,6 (20,3)c 1 a 2 anos (4)d
1 a 6 anos de idade (12)
6~12 anos de idade (11)
12 a 18 anos (14) Atrasado (9 meses) 0,604 (0,208)
0.869 (0.479)
1.12 (0.462)
1.09 (0.518) 25.6 (4.25)
30.4 (9.16)
29.2 (12.6)
18.1 (7.29) 55.8 (11.6)
61.0 (10.7)
66.8 (21.2)
56,7 (14,0) a Dose ajustada ao equivalente a 600 mg/m2
b n=20
c n=16
d Um subgrupo de 1 a 6 anos
Os valores médios de MPA AUC para crianças que tomam suspensão de morte-mescalina a 600 mg/m2 duas vezes por dia (máximo de 1 g por cápsula duas vezes por dia) foram semelhantes aos dos adultos que tomam cápsulas de morte-mescalina a 1 g por cápsula duas vezes por dia, após o transplante renal. A variabilidade dos dados era elevada. Os valores de MPA AUC observados em adultos no período pós-transplante precoce foram de 45% a 53% dos observados no período pós-transplante tardio (>3 meses). Em crianças entre 1 e 18 anos de idade, os valores da MPA AUC foram semelhantes no período pós-transplante precoce e tardio.
Não foram realizados estudos farmacocinéticos de primaquina em doentes pediátricos com lúpus nefrite.
Género
Dados de vários ensaios foram reunidos para ver se existiam diferenças na farmacocinética da MPA (dose ajustada para ser equivalente a 1 g/m2). Os valores da MPA AUC (1-12h) foram 32,0±14,5 (n=79) e 36,5±18,8 μg-h/mL (n=4) para homens e mulheres respectivamente; a MPA Cmax foi 9,96±6,19 e 10,6±5,64 μg/mL para homens e mulheres respectivamente. as diferenças não foram clinicamente significativas.
Idosos
Não foram observadas alterações na farmacocinética da morte-mescalina e dos seus metabolitos em receptores de transplantes de idosos em comparação com receptores de transplantes mais jovens.
[Armazenamento].
Armazenar em local seco abaixo dos 30°C.
Embalagem
Medicina sólida em garrafas de plástico: 100 cápsulas/garrafa, 120 cápsulas/garrafa, 500 cápsulas/garrafa.
Embalagem de alumínio-plástico, 10 cápsulas/placa, 2 pratos por caixa, 4 pratos
[Data de expiração
18 meses
【Execution standard】
【Approval Number】
Autenticação de Medicamentos do Estado H20070081
[Titular da autorização de introdução no mercado
Nome da empresa: Hanhui Pharmaceuticals Company Limited
Hanhui Pharmaceuticals Company Limited
Endereço registado: No. 2, Haizheng Road, Xukou Town, Fuyang District, Hangzhou City, Zhejiang Province
Código Postal: 311404
Número de telefone: 400-6236717
Fax No.: 021-53897501
Fabricante
Nome da Empresa: Zhejiang HISUN Pharmaceutical Co.
ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICALS CO., LTD.
Endereço de produção: No.1, Avenida Haisheng, Distrito de Jiaojiang, Cidade de Taizhou, Província de Zhejiang
Código Postal: 318000
Número de telefone: 4001180618
Fax No.: 0576-88827887
Endereço web: www.hisunpharm.com