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Data da revisão.
Instruções Saxagliptin Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Saxagliptin Tablets
Hanyu Pinyin: Piano de Shagelieting
Nome em inglês: Saxagliptin Tablets
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é saxagliptin.
Nome químico: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-1-carbonil-etil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo monohidrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C18H25N3O2-H2O
Peso molecular: 333,43
Imóveis
2,5mg: Este produto é um comprimido revestido com filme amarelo claro, que aparece branco após a remoção do revestimento.
5mg: Este produto é um comprimido revestido com película cor-de-rosa, parecendo branco após a remoção do revestimento.
Indicações
Para diabetes mellitus tipo 2.
Monoterapia
Pode ser utilizado como monoterapia para melhorar o controlo glicémico com base em dieta e exercício.
Terapia combinada
Quando o controlo glicémico é pobre apenas com cloridrato de metformina, pode ser usado em combinação com cloridrato de metformina para melhorar o controlo glicémico baseado em dieta e exercício.
Terapia combinada de insulina (com ou sem metformina).
Limitações importantes de utilização
Este produto não se destina a ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética, uma vez que a sua eficácia na diabetes tipo 1 e na cetoacidose diabética não foi estabelecida.
Este produto não foi estudado em pacientes com antecedentes de pancreatite. Se a utilização deste produto em doentes com histórico de pancreatite aumenta o risco de pancreatite não foi determinado (ver [Precauções]).
[Especificações].
(1) 2,5mg; (2) 5mg
Dosagem]
Tomar oralmente com a dose recomendada de 5mg uma vez por dia, o tempo de doseamento não é afectado pelas refeições.
Os comprimidos de saxagliptin não devem ser cortados ou partidos para administração.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com eGFR ≥ 45mL/min/1,73 m2. eGFR<45mL/min/1,73 m2 (incluindo alguns pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) deve ser ajustado para uma dose de 2,5mg uma vez por dia (independentemente das refeições). A saxagliptin deve ser administrada após hemodiálise (ver [Precauções] e [Farmacocinética]). Não há estudos sobre a utilização de saxagliptin em doentes em diálise peritoneal. A experiência com a utilização de saxagliptin em doentes com insuficiência renal grave é muito limitada e, por conseguinte, deve ter-se cuidado ao utilizar este produto em tais doentes. Dependendo da função renal, a dose deste produto pode ser limitada a 2,5 mg e por isso recomenda-se a avaliação da função renal antes do tratamento com este produto e deve ser realizada periodicamente em conjunto com terapia regular (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Pacientes com função hepática reduzida
Não é necessário ajuste de dose em doentes com função hepática comprometida (ver [Farmacocinética]).
Potentes inibidores de citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
Em combinação com inibidores potentes de CYP3A4/5 (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina), a dose deste produto deve ser limitada a 2,5 mg/dia.
Utilização combinada com insulina
Quando se utiliza saxagliptin em combinação com insulina, é necessária uma dose inferior de insulina para minimizar o risco de hipoglicémia.
Adverso reactions】According à literatura estrangeira
Ensaios clínicos
A incidência de reacções adversas em ensaios clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas em ensaios clínicos de outro medicamento devido às condições muito variadas de ensaios clínicos individuais, nem esta incidência reflecte a incidência de reacções adversas na aplicação efectiva do medicamento.
Os dados do Quadro 1 são de um resumo de cinco ensaios clínicos controlados por placebo [ver Ensaios clínicos]. Estes dados apresentados no quadro reflectem a exposição ao saxagliptina em 882 doentes com uma duração média de exposição ao saxagliptina de 21 semanas. A idade média destes doentes era de 55 anos, 1,4% eram ≥75 anos e 48,4% eram homens. A população consistia em 67,5% brancos, 4,6% negros ou afro-americanos, 17,4% asiáticos, 10,5% outros e 9,8% hispânicos ou latinos. Na linha de base, a população tinha tido diabetes durante uma média de 5,2 anos e uma hemoglobina glicada média (HbA1c) de 8,2%. 91% dos pacientes apresentavam função renal normal ou ligeiramente debilitada na linha de base (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60mL/min/1,73m2).
O quadro 1 mostra as reacções adversas comuns associadas ao uso de saxagliptino, excluindo a hipoglicemia. A incidência destas reacções adversas foi maior no grupo do saxagliptin do que no grupo do placebo e foi observada em pelo menos 5% dos doentes tratados com saxagliptin.
Quadro 1: Reacções adversas relatadas em ensaios controlados por placebo* que ocorreram em ≥5% dos doentes tratados com saxagliptin 5 mg e com uma incidência mais elevada do que no grupo placebo
Doente % saxagliptin 5 mgN=882 placeboN=799 infecção do tracto respiratório superior 7,77,6 infecção do tracto urinário 6,86,1 dor de cabeça 6,55,95 ensaios controlados por placebo, incluindo 2 ensaios de monoterapia com saxagliptin e 1 saxagliptin combinado com metformina, 1 saxagliptin combinado com tiazolidina-iona, e 1 saxagliptin combinado com glibenclamide. Os dados dos ensaios de 24 semanas são apresentados no quadro, que inclui dados de doentes que necessitaram de tratamento cura para a hiperglicemia.
Nos doentes tratados com saxagliptin 2,5 mg, a dor de cabeça (6,5%) foi o único efeito adverso com uma incidência ≥5% e superior à do grupo placebo.
No ensaio de saxagliptin em combinação com tiazolidinadiones, a incidência de edema periférico foi maior no grupo de tratamento 5mg do que no grupo de tratamento com placebo (8,1% e 4,3% respectivamente) e 3,1% no grupo de tratamento 2,5mg. Não houve casos de interrupção do tratamento medicamentoso em estudo devido aos efeitos adversos do edema periférico. A incidência de edema periférico nos ensaios de monoterapia com saxagliptin foi de 3,6%, 2% e 3% nos grupos de tratamento com 2,5mg, 5mg e placebo, respectivamente; 2,1%, 2,1% e 2,2% na metformina combinada com ensaios de tratamento com saxagliptin; e 2,4%, 1,2% e 2,2% na glibenclamida combinada com ensaios de tratamento com saxagliptin, respectivamente.
A incidência de fracturas no saxagliptin (análise conjunta dos grupos de dose 2,5mg, 5mg e 10mg) e grupos de tratamento com placebo foi de 1,0 e 0,6 por 100 doentes-ano respectivamente. a dose de 10mg não foi uma dose aprovada. Não houve aumento na incidência de fracturas em doentes tratados com saxagliptin com duração crescente do tratamento. Uma relação causal entre dosagem e fractura não foi esclarecida e os resultados de estudos pré-clínicos não demonstraram efeitos adversos do saxagliptin no osso.
Um caso de trombocitopenia foi observado no ensaio clínico e foi diagnosticado como púrpura trombocitopénica idiopática. A relação deste evento com a administração de saxagliptina não foi esclarecida.
O tratamento foi interrompido devido a reacções adversas em 2,2%, 3,3% e 1,8% dos indivíduos que receberam saxagliptin 2,5 mg, saxagliptin 5 mg e placebo, respectivamente. As reacções adversas mais comuns associadas à interrupção precoce do tratamento (notificadas em pelo menos 2 indivíduos tratados com saxagliptin 2,5 mg ou pelo menos 2 indivíduos tratados com saxagliptin 5 mg) incluíram linfopenia (0,1%, 0,5% e 0% respectivamente), erupção cutânea (0,2%, 0,3% e 0,3%), aumento da creatinina sanguínea (0,3%, 0% e 0%) e aumento da creatinina sanguínea a fosfoquinase aumentou (0,1%, 0,2% e 0%).
Insuficiência renal
Num ensaio aleatório que analisava os resultados cardiovasculares (ensaio SAVOR), os sujeitos eram pacientes com diagnóstico confirmado de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) ou com múltiplos factores de risco de ASCVD. Efeitos adversos relacionados com a insuficiência renal, incluindo alterações laboratoriais (ou seja, duplicação da creatinina sérica em comparação com a creatinina de base e a creatinina sérica >6 mg/dL), foram relatados em 5,8% (483/8280) dos indivíduos do grupo tratado com saxagliptin e 5,1% (422/8212) dos indivíduos do grupo tratado com placebo. As reacções adversas mais frequentemente relatadas nos grupos saxagliptin e placebo incluíram insuficiência renal (2,1% e 1,9%), insuficiência renal aguda (1,4% e 1,2%) e insuficiência renal (0,8% e 0,9%). Da linha de base até ao final do tratamento, o eGFR diminuiu em média 2,5 mL/min/1,73m2 no grupo tratado com saxagliptin e em média 2,4 mL/min/1,73m2 no grupo tratado com placebo. O eGFR diminuiu de >50 mL/min (ou seja, insuficiência renal normal ou ligeira) para ≤50 mL/min (ou seja, insuficiência renal moderada ou grave) em indivíduos do grupo tratado com saxagliptin insuficiência) (421/5227, 8,1%) do que os sujeitos do grupo placebo (344/5073, 6,8%). A proporção de indivíduos que sofrem reacções adversas renais aumentou com o agravamento da função renal de base e da idade, independentemente da alocação do tratamento.
Combinação com insulina (com ou sem metformina)
Em ensaios clínicos de saxagliptin em combinação com insulina, a incidência de eventos adversos (incluindo eventos adversos graves e interrupção do estudo devido a eventos adversos) foi semelhante nos grupos de tratamento de saxagliptin e placebo, excepto no caso de eventos hipoglicémicos confirmados (isto é, com sintomas de hipoglicemia e com valores de glicemia capilar ≤50 mg/dL, ver Reacções adversas Hipoglicémia).
Efeitos adversos do tratamento com metformina em combinação com saxagliptin em pacientes com diabetes tipo 2 no tratamento inicial com o medicamento
As reacções adversas com uma incidência de ≥5% num ensaio de saxagliptin controlado positivo de 24 semanas em combinação com metformina em doentes sobre a terapia medicamentosa inicial (sem considerar a causalidade avaliada pelo investigador) são mostradas no Quadro 2.
Quadro 2: Reacções adversas com uma incidência ≥5% no grupo de tratamento (saxagliptin 5mg + metformina) após tratamento combinado com saxagliptin e metformina em pacientes tratados com priming de medicamentos e superior ao grupo de monoterapia com metformina (excluindo causalidade avaliada pelo investigador) Número de pacientes (%) saxagliptin 5mg + metformina*N=320 metformina*N=328 dor de cabeça 24(7.5) 17(5.2) Nasofaringite 22(6.9) 13(4.0)* A dose inicial de metformina era de 500 mg/dia, aumentando gradualmente até uma dose máxima de 2000 mg/dia.
Hipoglicémia
As reacções adversas à hipoglicémia baseiam-se em todos os relatos de hipoglicémia. O teste de glicemia concomitante não é necessário para confirmação posterior. No ensaio de saxagliptin em combinação com glibenclamida, a incidência global de hipoglicémia foi maior nos grupos saxagliptin 2,5mg e 5mg do que no grupo de controlo (13,3%, 14,6% e 10,1% respectivamente) e a incidência de hipoglicémia confirmada (isto é, com sintomas de hipoglicémia e com valores de glucose capilar no sangue ≤50mg/dL), foi de 2,4%, 0,8% e 0,7% respectivamente. No ensaio de monoterapia com saxagliptin, a incidência notificada de hipoglicémia foi de 4,0%, 5,6% e 4,1% nos grupos de saxagliptin 2,5mg, 5mg e controlo, respectivamente; no ensaio de saxagliptin combinado com metformina, a incidência de hipoglicémia foi de 7,8%, 5,8% e 5% nos grupos de saxagliptin 2,5mg, 5mg e controlo, respectivamente; no ensaio de saxagliptin combinado com tiazolidinadiones No ensaio do saxagliptin combinado com tiazolidinadiones, a incidência de hipoglicemia foi de 4,1%, 2,7% e 3,8% no saxagliptin 2,5mg, 5mg e grupos de controlo, respectivamente. A incidência de hipoglicémia relatada após tratamento com saxagliptin 5mg em combinação com metformina foi de 3,4% em pacientes em tratamento inicial com o fármaco e 4,0% em pacientes do grupo de monoterapia com metformina.
Um estudo controlado activo de saxagliptin versus glipizida em doentes com fraco controlo glicémico da monoterapia com metformina mostrou que a incidência de hipoglicémia notificada foi de 3% (13 doentes reportando 19 eventos) e 36,3% (156 doentes reportando 750 eventos) para saxagliptin 5mg em combinação com metformina e glipizida em combinação com metformina, respectivamente. Nos grupos de tratamento de saxagliptin e glipizida, a incidência de hipoglicémia confirmada foi de 0% (0 eventos) e 8,1% (35 eventos), respectivamente (p < 0,0001).
Num período de tratamento de 12 semanas em doentes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal terminal (DRIS), a incidência global de hipoglicémia notificada nos grupos de tratamento com saxagliptin 2,5 mg e placebo foi de 20% e 22%, respectivamente. A incidência de pelo menos uma hipoglicemia confirmada nos grupos de tratamento com saxagliptin e placebo foi de 4,7% (4 casos) e 3,5% (3 casos), respectivamente.
No ensaio de tratamento combinado saxagliptin-insulina, a incidência global de hipoglicémia notificada foi de 18,4% e 19,9% nos grupos de tratamento com saxagliptin 5mg e placebo, respectivamente. Contudo, a incidência de hipoglicémia confirmada foi mais elevada no grupo de tratamento com saxagliptin 5mg (5,3%) do que no grupo de tratamento com placebo (3,3%) (ver [Cuidado]).
No ensaio de saxagliptin combinado com metformina em combinação com o tratamento com sulfonilureia, a incidência global de hipoglicemia notificada foi de 10,1% e 6,3% nos grupos de tratamento de saxagliptin 5mg e placebo, respectivamente. A incidência de hipoglicémia confirmada foi de 1,6% no grupo do saxagliptin e não houve hipoglicémia confirmada no grupo do placebo (ver [Precauções]).
Reacções alérgicas
Numa análise conjunta de cinco ensaios de 24 semanas, a incidência de eventos relacionados com alergias (por exemplo, urticária e edema facial) relatados no saxagliptin 2,5 mg, 5 mg e grupos de controlo foi de 1,5%, 1,5% e 0,4%, respectivamente. Nenhum dos pacientes tratados com saxagliptin que sofreram estes eventos exigiu hospitalização ou foram considerados pelos investigadores como ameaçadores de vida para o paciente. Nesta análise conjunta, um paciente tratado com saxagliptin foi descontinuado devido a urticária generalizada e edema facial.
Infecções
Na base de dados mais recente de ensaios clínicos controlados e cegos de saxagliptina, foram notificados 6 casos (0,12%) de tuberculose em 4959 doentes tratados com saxagliptina (1,1/1000 doentes-anos) e 0 casos em 2868 doentes tratados com a formulação de controlo. 2 dos 6 casos de tuberculose foram confirmados por testes laboratoriais e os restantes casos tinham informação limitada ou um pseudodiagnóstico da tuberculose. Nenhum dos seis casos de tuberculose ocorreu nos Estados Unidos ou na Europa Ocidental, e um caso ocorreu no Canadá num paciente que era originário da Indonésia e que tinha visitado recentemente a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina antes da notificação da TB variou entre 144 e 929 dias. 4 pacientes tiveram contagem de linfócitos dentro da gama de controlo após o tratamento e 1 paciente teve linfocitopenia antes do tratamento com saxagliptina que permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina. O último paciente tinha uma contagem linfocitária inferior ao normal 4 meses antes de notificar a tuberculose. Não tem havido relatos espontâneos de tuberculose associada ao uso de saxagliptina. Uma relação causal entre a saxagliptina e a tuberculose não foi avaliada e há muito poucos casos de tuberculose até à data para determinar se a tuberculose está associada ao uso de saxagliptina.
Na base de dados de ensaios clínicos cegos e controlados, houve um caso de infecção potencialmente oportunista num doente tratado com saxagliptin até à data, que desenvolveu suspeita de septicemia de salmonela de origem alimentar aproximadamente 600 dias após o tratamento com saxagliptin. Não tem havido relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.
Sinais vitais
Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais em doentes tratados com saxagliptina.
Investigações laboratoriais
Contagem de linfócitos absolutos
Foi observada uma diminuição da contagem linfocitária absoluta relacionada com a dose em doentes tratados com saxagliptina. A análise conjunta de dados de observação de cinco estudos clínicos controlados por placebo durante 24 semanas mostrou que a contagem média absoluta de linfócitos era de aproximadamente 2200 células/µl na linha de base e que a contagem média absoluta de linfócitos diminuiu em aproximadamente 100 e 120 células/µl após tratamento com saxagliptin 5 mg e 10 mg, respectivamente, em comparação com placebo. Os mesmos resultados puderam também ser observados no ensaio de tratamento de saxagliptin 5mg com combinação de início de metformina, onde o tratamento combinado resultou numa contagem de linfócitos absoluta inferior à monoterapia com metformina. Não houve alteração na contagem absoluta de linfócitos com tratamento com saxagliptin 2,5mg em comparação com placebo. A proporção de doentes que relataram contagem de linfócitos ≤750 células/µl após tratamento com saxagliptin 2,5mg, 5mg, 10mg e placebo foi de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% respectivamente. A maioria dos doentes não sofreu uma recorrência do declínio da contagem de linfócitos após a readministração de saxagliptin, embora alguns doentes tenham tido uma recorrência do declínio da contagem de linfócitos após a readministração, o que acabou por levar à interrupção da terapia de saxagliptin. A dose de 10 mg não é uma dose aprovada.
No ensaio SAVOR foi observada uma diminuição média de cerca de 84 células/µl após o tratamento com saxagliptin em comparação com placebo. A proporção de doentes cuja contagem de linfócitos caiu para ≤750 cells/μl foi de 1,6% (136/8280) e 1,0% (78/8212) nos grupos saxagliptin e placebo, respectivamente.
O significado clínico da redução da contagem de linfócitos após tratamento com saxagliptina em comparação com placebo não é conhecido. A contagem de linfócitos deve ser medida quando o fenómeno clínico de infecção rara ou persistente está presente. O efeito da saxagliptinina na contagem de linfócitos em doentes portadores de linfócitos anormais (por exemplo, vírus da imunodeficiência humana) não é conhecido.
Experiência pós-comercialização.
Tem havido alguns relatos de reacções adversas durante o uso de saxagliptin após a sua comercialização. Como estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente por populações com amostras de dimensão incerta, não é possível estimar com fiabilidade a incidência destas reacções adversas ou determinar se existe uma relação causal entre elas e a exposição a drogas.
Reacções de hipersensibilidade (incluindo taquifilaxia, angioedema, lesões exfoliativas da pele) (ver [Contra-indicações] e [Precauções]).
Pancreatite aguda (ver [Precauções]).
Artralgia grave e incapacitante (Artralgia incapacitante) (ver [Precauções])
Aspergilose herpetiforme (ver [Precauções]).
[Contra-indicações].
Contra-indicado em doentes com histórico de reacções de hipersensibilidade grave a este produto (por exemplo, reacções alérgicas de início rápido, angioedema ou lesões cutâneas esfoliantes) (ver [Precauções] e [Reacções adversas]).
[Precauções].
Geral
A saxagliptin não deve ser utilizada em doentes com diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética.
Insuficiência renal
Os doentes com eGFR <45mL/min/1,73 m2 (incluindo alguns doentes com insuficiência renal moderada ou grave) devem ter a sua dose ajustada para 2,5mg uma vez por dia (sem consideração de refeições adicionais). Este produto deve ser utilizado com cautela em doentes com insuficiência renal grave. A avaliação da função renal é recomendada antes do início deste produto e deve ser realizada periodicamente, mantendo a terapia convencional (ver [DOSAGE] e [PHARMACOLOGY]).
Reacções de hipersensibilidade.
Foram relatadas reacções de hipersensibilidade graves durante a utilização de saxagliptin no pós-comercialização, incluindo reacções alérgicas de início rápido, angioedema e lesões esfoliantes da pele. Estas reacções ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento, com alguns relatos a ocorrerem após a primeira dose ter sido administrada. Em caso de suspeita de reacções de hipersensibilidade grave, interromper o produto, avaliar para outras causas possíveis e mudar para outro regime de tratamento da diabetes (ver [Reacções adversas]).
Deve ter-se cuidado na utilização deste produto em pacientes que tenham desenvolvido angioedema com outros inibidores de dipeptidil peptidase-4 (DPP4). A susceptibilidade de tais pacientes ao angioedema não foi estabelecida.
Artralgia severa e incapacitante
A artralgia grave e incapacitante foi relatada nas observações pós-comercialização dos inibidores DPP4. O tempo desde o início do tratamento com o medicamento até ao início dos sintomas variou de 1 dia a vários anos, com resolução dos sintomas após a descontinuação do medicamento. Pensa-se que os inibidores DPP4 são uma possível causa de artralgia grave e devem ser descontinuados quando apropriado.
Doença de pele
Lesões ulcerativas e necrosantes da pele nas extremidades dos macacos foram relatadas em testes toxicológicos não clínicos (ver [Toxicologia Farmacológica]). A experiência clínica com saxagliptin em doentes com lesões cutâneas concomitantes na diabetes é limitada, embora não tenha sido encontrada na prática clínica uma maior incidência de lesões cutâneas. Relatórios pós-comercialização mostraram erupção cutânea em pacientes que utilizam a classe de inibidores DPP4 e, portanto, a erupção cutânea foi incluída como uma reacção adversa ao saxagliptin (ver [Reacções adversas]). A observação da pele para bolhas, erupções cutâneas e úlceras é recomendada na gestão diária de pacientes com diabetes.
Pemphigus vulgaris
Tem havido relatórios pós-comercialização de casos de hospitalização devido a aspergilose herpetiforme nos inibidores DPP-4. Nos casos notificados, os pacientes recuperam geralmente após terapia imunossupressora local ou sistémica e descontinuação dos inibidores DPP-4. Portanto, ao tomar saxagliptin, os pacientes devem ser aconselhados a reportar quaisquer bolhas ou lesões (vesículas) que progridam. Em caso de suspeita de aspergilose herpetiforme, a saxaglipina deve ser descontinuada e deve ser consultado um dermatologista para esclarecer o diagnóstico e obter o tratamento adequado.
Insuficiência cardíaca
Os sujeitos do Ensaio de Resultados Cardiovasculares (ensaio SAVOR) foram pacientes com ASCVD estabelecida ou com múltiplos factores de risco para ASCVD. A proporção de pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca foi mais elevada no grupo tratado com saxagliptin (289/8280, 3,5%) do que no grupo com placebo (228/8212, 2,8%). A análise do tempo para o primeiro evento mostrou que o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca era maior no grupo tratado com saxagliptin (relação de perigo estimada: 1,27; intervalo de confiança de 95% (IC): 1,07, 1,51). Os indivíduos com antecedentes de insuficiência cardíaca e insuficiência renal tinham um risco mais elevado de hospitalização por insuficiência cardíaca, independentemente da alocação do tratamento.
Em doentes com elevado risco de insuficiência cardíaca, os riscos e benefícios devem ser avaliados antes de se iniciar a terapia de saxagliptino. Os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca precisam de ser observados durante o tratamento. Os pacientes devem ser informados dos sintomas típicos de insuficiência cardíaca e comunicá-los ao médico logo que ocorram. Se ocorrer insuficiência cardíaca, a gestão deve ser avaliada de acordo com os critérios de tratamento actuais e deve ser considerada a descontinuidade do saxagliptin.
Pacientes imunocomprometidos
Os ensaios clínicos de Saxagliptin não foram realizados em doentes imunocomprometidos que foram submetidos a transplante de órgãos ou que têm um diagnóstico claro de síndrome de imunodeficiência. Por conseguinte, a eficácia e segurança do saxagliptin em tais pacientes não foi obtida.
Lactose
Este produto contém mono-hidrato de lactose. Não deve ser administrado a doentes com doenças genéticas raras de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose.
Combinação com drogas conhecidas por causar hipoglicémia
Os agentes insulinotrópicos (por exemplo, sulfonilureias) e a insulina podem causar hipoglicémia. Portanto, quando combinado com saxagliptin, a dose de agentes insulinotrópicos ou insulina precisa de ser reduzida para reduzir o risco de hipoglicémia.
Estudos de eventos de risco de grandes embarcações
Não existem estudos clínicos conclusivos para demonstrar que o saxagliptin ou qualquer outro medicamento utilizado no tratamento da diabetes reduz o risco de complicações macrovasculares.
Pancreatite
A pancreatite aguda foi relatada em observações pós-comercialização de saxagliptin. 17/8240 (0,2%) e 9/8173 (0,1%) pacientes nos braços de saxagliptin e placebo do ensaio SAVOR, respectivamente, desenvolveram pancreatite aguda. Destes, 88% (15/17) dos pacientes do grupo tratado com saxagliptin e 100% (9/9) dos pacientes do grupo placebo tinham factores de risco pré-existentes de pancreatite na linha de base.
Após iniciar o tratamento com saxagliptin, os pacientes devem ser observados para sinais e sintomas de pancreatite. Em caso de suspeita de pancreatite, o saxagliptin deve ser imediatamente descontinuado e devem ser dadas as medidas terapêuticas apropriadas. Não se sabe se os doentes com antecedentes de pancreatite correm um risco acrescido de desenvolver pancreatite quando tratados com saxagliptin.
Não utilizar se a embalagem interior estiver aberta ou quebrada.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Estudos adequados e bem controlados não foram realizados em mulheres grávidas e não são recomendados para utilização em mulheres grávidas.
Tal como com outros medicamentos para o tratamento da diabetes, o saxagliptin só deve ser utilizado em mulheres grávidas se for realmente necessário e sob supervisão médica.
Não se sabe se o saxagliptin é secretado através do leite materno humano. Como muitos medicamentos são segregados através do leite materno humano, não é recomendada a sua utilização em mulheres que amamentam.
Uso Pediátrico]
Não foram realizados estudos de segurança e eficácia do saxagliptin em doentes pediátricos e, além disso, não foram realizados estudos farmacocinéticos de saxagliptin em doentes pediátricos. Não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.
[Uso geriátrico] Segundo a literatura estrangeira
Em 7 ensaios clínicos duplo-cegos e de concepção controlada sobre a segurança e eficácia do saxagliptin, 4751 (42,0%) de 11.301 pacientes aleatorizados tinham ≥65 anos de idade e 1210 (10,7%) pacientes tinham ≥75 anos de idade. Globalmente, não houve diferença na segurança ou eficácia entre pacientes ³ 65 anos de idade e pacientes mais novos. Esta experiência clínica não estabeleceu uma diferença em resposta ao medicamento entre pacientes mais velhos e mais novos, pelo que não se pode excluir a possibilidade de alguns pacientes mais velhos serem mais sensíveis ao medicamento.
O saxagliptin e os seus metabolitos activos são parcialmente eliminados pelos rins. Como é mais provável que os doentes idosos tenham uma função renal reduzida, a dosagem em doentes idosos deve ser cuidadosamente seleccionada com base na função renal.
Dosagem em doentes com insuficiência renal].
Num ensaio controlado com placebo durante 12 semanas, 85 sujeitos com insuficiência renal moderada (n=48) ou grave (n=18) ou DRIS (n=19) receberam saxagliptin 2,5 mg [ver “Ensaios clínicos”]. A incidência de reacções adversas (incluindo incidentes adversos graves e interrupção devido a eventos adversos) foi semelhante entre os grupos de saxagliptin e placebo. A incidência global de hipoglicémia notificada foi de 20% em indivíduos tratados com saxagliptin 2,5 mg e 22% em indivíduos tratados com placebo. 4 indivíduos tratados com saxagliptin (4,7%) e 3 indivíduos tratados com placebo (3,5%) reportaram pelo menos uma hipoglicémia sintomática confirmada (com a ponta do dedo em capilaridade ≤50 mg/dL) .
[Interacções medicamentosas].
CYP3A4/5 Indutor enzimático
A Rifampicina reduziu significativamente a exposição ao saxagliptin mas não teve qualquer efeito na área sob a curva de concentração temporal (AUC) do seu metabolito activo, 5-hidroxi-saxagliptin. A inibição da actividade do plasma DPP4 não foi afectada pela rifampicina quando administrada a intervalos de 24 horas. Portanto, o ajuste da dose de saxagliptin em combinação com rifampicina não é recomendado.
Inibidores enzimáticos CYP3A4/5
Inibidores moderados de CYP3A4/5: o diltiazem pode aumentar a exposição ao saxagliptina. A aplicação de outros inibidores moderados de CYP3A4/5 (por exemplo, amprenavir, aripitante, eritromicina, fluconazol, furosemida, sumo de toranja e verapamil) também aumentou as concentrações plasmáticas de saxagliptina como esperado. No entanto, não é recomendado nenhum ajuste da dose de saxagliptin quando combinado com inibidores moderados de CYP3A4/5.
CYP3A4/5 inibidores fortes: o ketoconazol aumentou significativamente a exposição ao saxagliptina. A aplicação de outros inibidores fortes de CYP3A4/5 (por exemplo atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) também aumentou as concentrações plasmáticas de saxagliptina como esperado. Em combinação com inibidores fortes de CYP3A4/5, a dose de saxagliptin deve ser limitada a 2,5 mg.
[Overdose de drogas].
Num ensaio clínico controlado, nenhuma reacção adversa clínica relacionada com a dose e nenhuma alteração clinicamente significativa no intervalo QTc ou ritmo cardíaco ocorreu após 2 semanas de administração oral de 400 mg de saxagliptin (80 vezes a dose de MRHD) uma vez por dia em voluntários saudáveis.
Em caso de overdose, deve ser administrada uma terapia de apoio apropriada de acordo com o estado clínico do paciente. O saxagliptin e os seus metabolitos activos podem ser eliminados por hemodiálise (23% da dose eliminada em 4 horas).
Farmacologia e Toxicology】According para literatura estrangeira
Efeitos farmacológicos
O saxagliptin é um inibidor competitivo da peptidase de dipeptidase 4 (DPP4), que reduz a taxa de inactivação da entero-insulina e aumenta a sua concentração sanguínea, reduzindo assim as concentrações de glicose no sangue em jejum e pós-prandial de uma forma dependente do glucose-dependente em doentes com diabetes tipo 2. A GLP-1 também inibe a secreção glucagonal das células alfa pancreáticas, inibindo assim a produção de glicose hepática. As concentrações de GLP-1 são reduzidas em pacientes com diabetes, mas o efeito pró-insulina entérica da GLP-1 permanece.
Farmacodinâmica
A inibição da actividade do DPP4 é mantida durante 24 horas após a administração de saxagliptin em doentes com diabetes tipo 2. Após uma carga ou refeição de açúcar oral, esta inibição de DPP4 aumenta os níveis circulantes de GLP-1 activa e GIP 2- a 3 vezes, enquanto diminui as concentrações de glucagon e estimula a libertação de insulina dependente do glucose-dependente das células beta pancreáticas. O aumento da libertação de insulina e a diminuição do glucagon leva a uma diminuição das concentrações de glicose no sangue em jejum e a uma diminuição da deriva de glicose no sangue durante ou após a carga de glicose pós-prandial.
Electrofisiologia cardíaca
Num ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de quatro vias, controlado por moxifloxacina, envolvendo 40 voluntários saudáveis, não ocorreu qualquer prolongamento do intervalo QTc clinicamente significativo ou alterações da frequência cardíaca em doses diárias de saxagliptin até 40 mg (8 vezes o MRHD).
Estudos toxicológicos
Toxicidade por dosagem repetida.
Em ratos que receberam saxagliptin 2, 20 e 100 mg/kg oralmente durante 6 meses, foi observado um aumento de peso do baço com hiperplasia linfóide e histiocitose pulmonar nas doses ≥20 mg/kg; infiltração de células mononucleares da glândula ocular foi observada nas fêmeas.
A saxagliptinina foi administrada oralmente aos cães a 1, 5 e 10 mg/kg durante 12 meses. A toxicidade gastrointestinal foi observada a 5 e 10 mg/kg de dose, infiltração/inflamação hepática mista suave em torno da veia central (neutrófilos, eosinófilos, linfócitos e macrófagos) e erosões muito ligeiras a ligeiras da epiderme dos pedilúvios do animal. A AUC de saxagliptin e o seu metabolito (BMS-510849) com uma dose de 1 mg/kg era 4 e 2 vezes superior à de MRHD, respectivamente.
Em macacos com saxagliptin 0,03, 0,3 e 3 mg/kg por via oral durante 3 meses, foram observadas lesões/ cicatrizes multifocais no pé e/ou cauda, infiltração ligeira de células mononucleares de múltiplos tecidos e hiperplasia ligeira do baço, timo e/ou tecido linfóide da medula óssea na dose de 3 mg/kg. Com uma dose de 0,3 mg/kg de saxagliptin e o seu metabolito AUC são 1 a 3 vezes superiores ao MRHD.
Genotoxicidade
Resultados negativos no teste Ames para saxagliptin, teste genético in vitro de linfócitos humanos, teste de aberração cromossómica in vitro/in vitro para linfócitos do sangue periférico de rato, teste do micronúcleo de rato e teste de reparação in vivo do ADN de rato. O teste Ames para o metabolito principal, BMS-510849, foi negativo.
Toxicidade reprodutiva
O saxagliptin foi administrado oralmente a ratos machos continuamente desde 2 semanas antes do acasalamento e durante o período de acasalamento até à execução planeada durante aproximadamente 4 semanas, e a ratos fêmeas continuamente desde antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação durante 2 semanas. Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em exposições (em termos de AUC) de aproximadamente 603 vezes (homens) e 776 vezes (mulheres) a dose humana máxima recomendada de 5 mg (MRHD). Em doses mais elevadas que causaram toxicidade materna (aproximadamente 2069 e 6138 vezes o MRHD), a reabsorção óssea fetal foi aumentada. Com 6138 vezes a dose de MRHD, os ratos mostraram ciclos de cio prolongados, redução da fertilidade, e diminuição da contagem luteal e luteal.
O fecho pélvico incompleto e o atraso no desenvolvimento foram observados em ratos aos quais foi dado saxagliptin a 240 mg/kg, uma dose aproximadamente 1503 vezes a exposição ao saxagliptin MRHD (em termos de AUC) e 66 vezes a exposição ao metabolito activo. A toxicidade materna e a redução do peso da ninhada foram observadas em doses 7986 vezes a exposição ao saxagliptina e 328 vezes a exposição ao metabolito activo sob MRHD. A variabilidade esquelética foi observada em coelhos administrados em doses de 200 mg/kg que pareciam ser maternalmente tóxicos, aproximadamente 1432 e 992 vezes a exposição ao MRHD. Não foram observadas malformações em ratos dada uma combinação de metformina e saxagliptin (21 vezes o MRHD do saxagliptin). Craniospinal bifida (um raro defeito do tubo neural que se manifesta como crânio incompleto e fechamento espinhal) foi visto em duas ninhadas da mesma mãe após a combinação de metformina e uma dose mais elevada de saxagliptin (109 vezes o MRHD de saxagliptin). A exposição à metformina no teste acima referido foi equivalente a quatro vezes a exposição em humanos a 2000 mg/dia.
Em ratos fêmeas que receberam saxagliptin desde o 6º dia de gestação até ao 20º dia de lactação, foi observada uma redução do peso corporal em descendentes femininos e masculinos em doses tóxicas maternas (equivalente a ≥1629 vezes a exposição ao saxagliptin no MRHD e 53 vezes a exposição ao metabolito activo) e não foi observada toxicidade funcional ou comportamental nos descendentes.
Carcinogenicidade.
Não se observou aumento na incidência de tumores em ratos aos quais foi administrado saxagliptin 50, 250 e 600 mg/kg/dia por via oral num teste de carcinogenicidade de 2 anos e em ratos aos quais foi administrado saxagliptin 25, 75, 150 e 300 mg/kg/dia por via oral num teste de carcinogenicidade de 2 anos. A dose mais elevada em ratos foi aproximadamente 900 vezes (animais machos) e 1210 vezes (animais fêmeas) a exposição humana ao MRHD (em termos de AUC), e em ratos a exposição foi aproximadamente 370 vezes (animais machos) e 2300 vezes (animais fêmeas) o MRHD humano.
Pharmacokinetics】According para literatura estrangeira
As propriedades farmacocinéticas da saxagliptin e do seu metabolito activo 5-hidroxi-saxagliptin eram semelhantes em voluntários saudáveis e em doentes diabéticos de tipo 2. Os valores máximos das concentrações plasmáticas (Cmax) e AUC de saxagliptin e do seu metabolito activo aumentaram proporcionalmente entre 2,5 e 400 mg de dose. Os valores médios de AUC plasmática para saxagliptin e seus metabolitos activos foram 78ng x h/mL e 214ng x h/mL, correspondendo a uma Cmax de 24ng/mL e 47ng/mL, respectivamente, após uma dose oral única de 5mg de saxagliptin em voluntários saudáveis. a variabilidade média (%CV) de AUC e Cmax para saxagliptin e seus metabolitos activos foi inferior a 25%.
Não foi observada qualquer acumulação significativa de saxagliptin ou do seu metabolito activo após a administração repetida de qualquer uma das doses de teste uma vez por dia. Não foram observadas alterações temporais ou dose-dependentes na depuração do saxagliptin e do seu metabolito activo após 14 dias de administração contínua de 2,5 a 400 mg de saxagliptin uma vez por dia.
Absorção
O tempo médio até ao pico (Tmax) do saxagliptin foi de 2 h e o Tmax do metabolito activo do saxagliptin foi de 4 h. A administração após uma dieta rica em gordura prolongou o Tmax do saxagliptin por cerca de 20 min em comparação com o jejum. A administração de saxagliptin após uma refeição aumentou o AUC em 27% em comparação com a administração em jejum. O Saxagliptin pode ser tomado com ou sem comida.
Distribuição
A ligação proteica do saxagliptin e dos seus metabolitos activos no plasma humano in vitro é insignificante. Portanto, as alterações nos níveis de proteínas plasmáticas devido a vários estados de doença (por exemplo, insuficiência renal ou hepática) não afectam a distribuição de saxagliptino.
Metabolismo
O metabolismo do saxagliptin é mediado principalmente pelo CYP3A4/5. O principal metabolito do saxagliptin é também um inibidor do DPP-4, com metade da actividade inibitória do saxagliptin. Portanto, fortes inibidores e fortes indutores de CYP3A4/5 podem alterar a farmacocinética do saxagliptin e dos seus metabolitos.
Excreção
O saxagliptin é excretado através do rim e do fígado. Após uma única administração de 50 mg de saxagliptin 14C, a excreção urinária de saxagliptin, os metabolitos activos de saxagliptin e a radioactividade total foi de 24%, 36% e 75% da dose administrada, respectivamente. A depuração renal média do saxagliptin (~230 mL/min) foi superior à taxa média de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo a presença de depuração renal activa. Um total de 22% do material radioactivo foi recuperado nas fezes, sugerindo excreção parcial de saxagliptina através da bílis e/ou excreção parcial de droga não absorvida através do tracto gastrointestinal. A meia-vida média de plasma (t1/2) de saxagliptin e o seu metabolito activo após uma única dose oral de saxagliptin 5 mg em voluntários saudáveis foi de 2,5h e 3,1h, respectivamente.
Populações especiais
Insuficiência renal
Foi realizado um estudo aberto de dose única para avaliar a farmacocinética do saxagliptin oral a 10 mg em pessoas com diferentes graus de insuficiência renal e função renal normal. 10 mg não era uma dose aprovada. O grau de insuficiência renal não afectou o Cmax do saxagliptin ou o seu metabolito activo. O valor AUC do produto é >2 vezes o valor AUC em indivíduos com função renal normal (ver [Dosagem] e [Precauções]).
Função hepática deficiente
Os doentes com deficiência hepática leve (ChildPugh Classe A), moderada (ChildPugh Classe B) ou grave (ChildPugh Classe C) tiveram 1,1, 1,4 e 1,8 vezes maior exposição ao saxagliptin e 22% menor exposição ao metabolito BMS-510849 em comparação com aqueles com função hepática normal, respectivamente. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Por conseguinte, não são recomendados ajustes de dose para pacientes com insuficiência hepática.
Índice de massa corporal
Não são recomendados ajustes de dosagem baseados no índice de massa corporal (IMC) do paciente. O IMC não foi um covariante significativo para a aparente depuração do saxagliptin ou dos seus metabolitos na análise farmacocinética da população.
Género
Não se recomenda o ajuste da dose de acordo com o sexo do paciente. Não houve diferenças significativas na farmacocinética do saxagliptin entre os machos e as fêmeas. A exposição a metabolitos activos foi aproximadamente 25% mais elevada nas mulheres do que nos homens, mas esta diferença pode não ser clinicamente significativa. O género não era uma covariação significativa para a aparente depuração do saxagliptin ou dos seus metabolitos na análise farmacocinética da população.
Adultos mais velhos
O ajustamento da dose com base apenas na idade não é recomendado. Os valores da média geométrica Cmax e AUC para saxagliptin foram 23% e 59% mais elevados em indivíduos idosos (65-80 anos) do que em indivíduos mais jovens (18-40 anos). As diferenças na farmacocinética dos metabolitos activos entre os doentes mais velhos e mais novos reflectem amplamente as diferenças na farmacocinética do saxagliptin entre os dois. As diferenças na farmacocinética do saxagliptin e dos seus metabolitos activos entre os doentes mais jovens e os mais velhos podem dever-se a uma série de factores, incluindo o declínio da função renal e da capacidade metabólica relacionado com a idade. A idade não foi uma covariada significativa para a aparente depuração do saxagliptin ou dos seus metabolitos na análise farmacocinética da população.
Corrida
Não se recomenda o ajuste da dose de acordo com a raça. Estudos farmacocinéticos populacionais compararam as propriedades farmacocinéticas do saxagliptin e os seus metabolitos activos em 309 indivíduos caucasianos e 105 não caucasianos (incluindo 6 raças). Os resultados do estudo não mostraram diferenças significativas na farmacocinética do saxagliptin e do seu metabolito activo entre as duas populações.
Interacções medicamentosas
Ensaios de interacção medicamentosa in vitro
O metabolismo do saxagliptin é mediado principalmente através do CYP3A4/5.
Estudos in vitro, o saxagliptin e o seu principal metabolito activo não inibiram o CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 nem induziram o CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Por conseguinte, o saxagliptin e o seu principal metabolito não podem alterar a depuração metabólica dos fármacos metabolizados por estas enzimas quando usados em combinação com estes fármacos. O saxagliptin é um substrato para a glicoproteína P, mas não é um inibidor ou indutor significativo da glicoproteína P.
A ligação proteica do saxagliptin e do seu metabolito activo no plasma humano foi negligenciável em testes in vitro. Portanto, a ligação proteica não tem um efeito significativo na farmacocinética do saxagliptin ou outros medicamentos.
Medições de interacção in vivo de medicamentos
Quadro 3: Efeito da dosagem combinada na exposição sistémica ao saxagliptin e ao seu metabolito activo, 5-hidroxi-saxagliptin
Dosagem concomitante Dose combinada * Dose de saxagliptin * Razão da média geométrica
(Relação com/sem dosagem combinada) Nenhum efeito = 1,00 AUC†Cmax Nenhum ajuste de dose necessário quando combinado com: metformina 1000 mg 100 mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 0,98
0.990.79
0,88 Digoxina Dia 1, 0,25 mg a cada 6 horas; Dia 2, a cada 12 horas, depois diariamente durante 5 dias 10 mg uma vez por dia durante 7 dias
Saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 1.05
1.060.99
1.02 Simvastatin 40 mg uma vez por dia durante 8 dias 10 mg uma vez por dia durante 4 dias
Saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 1.12
1.021.21
1.08 Diltiazem 360 mg LA uma vez por dia durante 9 dias 10 mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 2.09
0.661.63
0,57 Rifampicina§ 600 mg uma vez por dia durante 6 dias 5 mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 0,24
1.030.47
1,39 Omeprazol 40 mg uma vez por dia durante 5 dias 10 mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 1.13
Não determinado 0,98
Não determinado Hidróxido de alumínio + hidróxido de magnésio + óleo de dimetilsilicone Hidróxido de alumínio.
2400 mg de hidróxido de magnésio.
2400 mg Óleo de dimeticone: 240 mg10 mg Saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 0,97
Não determinado 0,74
Não determinado Famotidina 40 mg10 mg Saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 1.03
Não medido 1.14
Não medido Quando co-administrado com um potente inibidor de CYP3A4/5, a dose de saxagliptin deve ser limitada a 2,5 mg uma vez por dia: ketoconazole 200 mg duas vezes por dia durante 9 dias 100 mg de saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 2,45
0.121.62
0,05 ketoconazole 200 mg duas vezes por dia durante 7 dias 20 mg saxagliptin
5-Hydroxy-saxagliptin 3,67
Não medido 2,44
Não medido* Administração de dose única, salvo indicação em contrário. A dose de 10 mg não é uma dose aprovada.
† AUC = medicamento AUC após administração de dose única (INF); AUC = medicamento AUC após administração de dose múltipla (TAU)
§ A inibição da actividade de Plasma dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) durante o intervalo de dosagem de 24 horas não foi afectada pela rifampicina.
Quadro 4: Efeito do saxagliptin na exposição sistémica para doseamento combinado
Dose combinada Dose combinada * Dose de saxagliptin * Razão média geométrica (razão com/sem saxagliptin) Nenhum efeito = 1,00 AUC†Cmax Nenhum ajuste de dose necessário quando combinado com: metformina 1000 mg 100 mg metformina 1,201.09 digoxina Dia 1, 0,25 mg a cada 6 horas; Dia 2, a cada 12 horas uma vez por dia, depois uma vez por dia durante 5 dias 10 mg uma vez por dia
Digoxin 1.061.09 Simvastatin 40 mg uma vez por dia durante 7 dias e 10 mg uma vez por dia durante 8 dias
durante 4 dias Simvastatin Ácido Simvastatin 1.04
1.160.88
1,00 diltiazem 360 mg LA uma vez por dia durante 9 dias 10 mg diltiazem 1,101,16 cetoconazol 200 mg duas vezes por dia durante 9 dias 100 mg cetoconazol 0,870,84 etinil estradiol e norgestim 0,035 mg e norgestim 0,250 mg
durante 21 dias 5mg uma vez por dia para
21 dias Etinilestradiol norgestrel norethindrone 1.07
1.10
1.130.98
1.09
1,17* Administração de dose única, salvo indicação em contrário. As doses de 10mg e 100mg não são doses aprovadas.
† AUC = medicamento AUC após administração de dose única (INF); AUC = medicamento AUC após administração de dose múltipla (TAU)
[Armazenamento] Armazenar abaixo de 30°C.
Package】Aluminium/Aluminium blister pack, 10 mesas/placa, 1 prato/caixa.
Caducidade date】18 meses
【Execution Norma
Aprovação Number】
【Manufacturing Company】.
Nome da empresa: Jiangsu Aosikang Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 699 Kejian Road, Jiangning Science Park, Nanjing
Código Postal: 211112
Número de telefone: 025-5216999999
Número de fax: 025-52162777
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