O Rickets, historicamente conhecido como a “doença inglesa”, é uma doença comum. Luz insuficiente ou ingestão de vitamina D, resultando numa mineralização deficiente das placas de crescimento ósseo longo e uma falta de fósforo na superfície do mineral ósseo, são as principais causas de raquitismo. A patogénese do raquitismo hipofosfatémico hereditário é mais complexa.
A actual dose de suplemento de vitamina D necessária para as crianças necessita de mais esclarecimentos, as directrizes existentes são unilaterais e podem mesmo ser contraditórias entre as directrizes, e o tratamento seguindo estas directrizes não erradica o raquitismo.
O Professor Bishop et al. da Universidade de Sheffield, Reino Unido, examinam os antecedentes históricos do desenvolvimento de raquitismo, mecanismos fisiopatológicos, classificação e definição de deficiência de vitamina D, monitorização, epidemiologia, características da suplementação e prevenção em diferentes populações, num artigo publicado na edição de 10 de Maio de 2014 de The Lancet.
Há mais de 100 anos no Reino Unido, cerca de 25% ou mais das crianças sofriam de raquitismo. Actualmente, o raquitismo continua a ser uma das doenças não transmissíveis mais comuns em crianças nos países em desenvolvimento e a incidência desta doença está a mostrar uma tendência ascendente no Reino Unido, apesar da falta de dados sobre a mesma.
As manifestações típicas de raquitismo são deformidades esqueléticas e distúrbios de crescimento. As principais deformidades são deformidades dos membros inferiores, tais como pernas arqueadas, inversão do joelho e alterações da fractura, que podem causar incapacidade. Se uma rapariga desenvolver deformidades pélvicas, isto pode levar à morte durante o parto. Uma redução prolongada no volume ósseo pode ter um efeito prejudicial nos ossos, por exemplo, podem ocorrer fracturas osteoporóticas numa vida posterior.
A patologia do raquitismo é definida como uma deficiência da nova mineralização óssea, o que significa que o osteóide já formado não mineraliza (osteocondrose) e que a cartilagem da placa de crescimento não calcifica-se ou a calcificação é diminuída, o que pode ser combinado com deformidades da placa de crescimento. Na maioria dos pacientes, estas alterações características são devidas à deficiência de vitamina D e são sobretudo acompanhadas por uma história médica clara com características bioquímicas e de imagem típicas.
Não é claro se existe um limiar de vitamina D abaixo do qual ocorrem raquitismo, por exemplo. Há, contudo, alguns pacientes em que a quantidade total de cálcio que entra nos ossos é baixa, embora o nível de vitamina D esteja dentro do intervalo normal e o corpo tenha uma alta capacidade de absorção de cálcio.
Em alguns casos raros, os factores que provocam uma diminuição do metabolismo do fosfato ou uma mineralização anormal do tecido ósseo podem ser a principal causa de deformidades do esqueleto. É necessária uma maior compreensão do complexo equilíbrio homeostático do metabolismo do fósforo no corpo. Este artigo centra-se nesta questão, tendo em conta outras áreas controversas, incluindo o papel dos baixos níveis de vitamina D nas fracturas da primeira infância.
Contexto histórico
As primeiras descrições de raquitismo foram atribuídas principalmente aos Professores Whistle e Glisson, ambos praticantes em Inglaterra em meados do século XVII. As origens do raquitismo em si não são claras, e podem estar relacionadas com a palavra alemã “wricken”, que significa distorcer, e Glisson distinguiu com precisão o raquitismo (acondroplasia) do raquitismo hemorrágico por autópsia, embora tivesse sugerido que o tratamento do raquitismo através do embrulho da lã à volta das pernas estava claramente errado.
Em 1861-1862, o Professor Trousseau descobriu que a luz insuficiente e a desnutrição poderiam ser a causa de raquitismo e deu um plano de tratamento racional, incluindo o tratamento do óleo de fígado de bacalhau. 1890, o Professor Palm concluiu que o aumento da latitude (redução da exposição à luz) estava associado ao desenvolvimento de raquitismo.
Em 1916, os Professores Hess e Unger realizaram um ensaio aleatório controlado na comunidade de Columbia de Nova Iorque e encontraram um efeito definitivo do óleo de fígado de bacalhau no tratamento de raquitismo clínico, um estudo que trouxe para o primeiro plano o trabalho clássico do Professor Mellanby, que colocou óleo de fígado de bacalhau em papas e o deu a comer a cães que sofriam de raquitismo, que foi causado pela falta de luz, e este método curou estes cães de raquitismo. Os professores Hess e Unger curaram raquitismo expondo as crianças com raquitismo à luz solar.
O Professor Daniels e colegas descobriram que as crianças que receberam óleo adicional de fígado de bacalhau cresceram mais rapidamente do que as que receberam apenas uma dieta normal.
Em 1932, Windaus sintetizou quimicamente a vitamina D2 e a vitamina D3 e subsequentemente os Professores Jeans e Stearns realizaram um estudo clínico no Orfanato Americano, no qual crianças amamentadas receberam doses diferentes de vitamina D2 e vitamina D3, respectivamente.
Os factores de conversão para o tratamento com vitamina D e as doses de monitorização são apresentados na Figura 1. As crianças que receberam uma dose baixa de tratamento com vitamina D com exposição solar cresceram em média 2 cm mais aos 1 ano de idade do que as que receberam 1,5-3,4ug (60-135 IU) por dia.
Estudos de acompanhamento revelaram que o crescimento em altura abrandou a doses superiores a 45ug (1800 UI) de vitamina D por dia e melhorou novamente quando a dose diária foi reduzida para 10-15ug (400-600 UI). Estudos recentes não descobriram que o tratamento com doses elevadas de vitamina D possa causar um crescimento lento. A dose diária recomendada de vitamina D no Reino Unido é agora largamente consistente com a dose inicial recomendada.
Metabolismo e acção da vitamina D
A vitamina D2 (ergocalciferol) só está disponível nos alimentos, mas a vitamina D3 (colecalciferol) é encontrada no óleo de fígado de bacalhau e peixe gordo, e pode ser sintetizada através da pele. A exposição à luz solar, particularmente ultravioleta B (UVB) a comprimentos de onda de 290-315 nm, converte o 7-desidrocolestrol em pró-vitamina D3, que é isomerizada em vitamina D3 após várias horas de aquecimento dérmico à temperatura normal da pele.
Apesar do desejo de aumentar a actividade da vitamina D na sua forma natural (vitamina D3), em 1932 os Professores Jeans e Stearns adicionaram duas formas de vitamina D ao leite e consideraram-nas igualmente eficazes na prevenção do raquitismo e na melhoria do crescimento linear, enquanto ambos foram capazes de elevar o soro 25-hidroxivitamina D (ossificação Os dois foram considerados igualmente eficazes na prevenção de raquitismo e na melhoria do crescimento linear.
A vitamina D é ligada à proteína de ligação à vitamina D e é depois transportada para o fígado para 25-hidroxilação (a enzima principal é CYP2R1) e depois para os rins. O complexo proteína de ligação à vitamina D-25OHD é secretado nos túbulos renais, onde é reabsorvido via endocitose por receptores de megalina e cubilina no epitélio tubular proximal e convertido no metabolito activo 1,25(OH)2D (osteotriol) pela acção da 25-hidroxilase mitocondrial (1α-OHase) no epitélio tubular proximal.
A deficiência da enzima CYP27B1 leva ao desenvolvimento de raquitismo dependente de vitamina D tipo 1A e o tratamento requer a suplementação com osteotriol ou 1α-osteodiol.
O receptor de vitamina D é um heterodímero do receptor de ácido retinóico. 1,25(OH)2D e o receptor de vitamina D liga-se para formar um complexo liga-receptor que inicia um elemento de resposta específico do género. As mutações no gene na região ligante do receptor de vitamina D resultam na remissão de algumas crianças com raquitismo por suplementação com doses elevadas de osteotrienóis, mas nem todos os pacientes com mutações na região ligante do ADN respondem a este tratamento.
Em bebés e crianças com mutações nesta região do gene, pode ocorrer hipocalcemia grave e raquitismo, o que pode ser acompanhado pela típica queda de cabelo. Estas crianças necessitam de suplementos diários com doses elevadas de cálcio intravenoso até aos 2 anos de idade, seguidos de doses elevadas de preparações orais de cálcio. Muito poucos casos têm um receptor de vitamina D intacto, mas o processo de transcrição é inibido ou atenuado por interacções proteicas anormais.
Tanto a 1,25(OH)2D como a 25OHD são degradadas pela vitamina D24-hidroxilase, uma enzima codificada pelo gene CYP24A1, e se este gene for deficiente, pode ocorrer hipercalcemia infantil idiopática. A figura 2 mostra o percurso metabólico da vitamina D.
A principal função do 1,25(OH)2D é aumentar a absorção intestinal de cálcio, upregulando o canal de cálcio TRPV6, o transportador intracelular de proteína D de ligação ao cálcio e a bomba de cálcio PMCA1b, levando a um gradiente de concentração inverso do transporte de cálcio do intestino para o sangue. A absorção de cálcio pode ser reduzida em 70-75% nos animais devido à falta de receptores de vitamina D, contudo não se compreende bem se existe um ponto de corte em que as concentrações séricas de 25OHD e 1,25(OH)2D abaixo do qual a absorção de cálcio é significativamente reduzida.
A níveis baixos de 25OHD (25C50 nmol/L) a fracção de absorção de cálcio em crianças é de 0,34, e a níveis elevados de 25OHD (50C80
nmol/L) foi de 0,28, o que significa que mais cálcio foi absorvido na corrente sanguínea a partir de alimentos a níveis mais baixos de 25OHD em comparação com níveis mais altos de 25OHD.
O Professor Need e colegas registaram dados sobre a absorção de cálcio e perfis ósseos em 319 adultos e descobriram que a absorção de cálcio não diminuiu até os níveis de 25OHD estarem abaixo dos 10 nmol/l. Contudo, não foi feito nenhum trabalho semelhante em crianças, e a inferência de que as necessidades de cálcio são mais baixas em adultos do que em crianças não é definitiva para crianças em crescimento. Além disso, 1,25(OH)2D e os factores derivados do osteoblasto são consistentes na medida em que ambos aumentam a reabsorção óssea por osteoclastos.
Assim, o papel da vitamina D na manutenção da homeostase óssea in vivo é principalmente o de manter as concentrações de cálcio no sangue e evitar manifestações de excitabilidade neuromuscular anormal.
Fisiopatologia
A deficiência de fósforo que provoca alterações características na placa de crescimento pode ser observada em doentes com raquitismo. O Professor Sabbagh e colegas estudaram diferentes modelos de ratos (dieta sem fosfatos, modelo de hipofosfatemia ligada ao X e modelo de nocaute do receptor de vitamina D), que apresentavam uniformemente apoptose deficiente de condrócitos em mastro, um processo dependente da caspase-9 interno Fosforilação.
Na deficiência de vitamina D, os níveis sanguíneos de cálcio caem, estimulando o aumento da secreção de hormonas paratiróides, levando à perda de fósforo dos rins e a níveis mais baixos de fósforo sérico.
Alguns doentes com raquitismo hipofosfatémico herdado geneticamente têm uma perda de fósforo dos rins devido à inibição da função da proteína de co-transporte renal sódio-fósforo. Nestes tipos de raquitismo, os níveis séricos de factor de crescimento fibroblasto 23 (FGF23), um tipo de factor de crescimento fibroblasto endógeno, são elevados e não existe região de ligação de sulfato heparano, pelo que o FGF23 não está apenas presente na matriz extracelular.
A ligação do FGF23 ao receptor do factor de crescimento fibroblasto requer a presença de alfa-klotho. A deficiência de alfa-klotho ou de FGF23 resulta em hiperfosfatemia e calcificação ectópica. Vários estudos demonstraram que o aumento da ingestão de fósforo, 1,25(OH)2D e a hormona paratiróide podem todos estimular o aumento da secreção de FGF23. Inversamente, o FGF23 é capaz de baixar-regulamentar a enzima CYP27b1 renal, que promove a síntese 1,25(OH)2D, e aumentar-regulamentar a 24-hidroxilase, que destrói a 1,25(OH)2D no soro.
Embora o fósforo seja necessário para a cura da placa de crescimento, é necessário 1,25(OH)2D suplemento para o tratamento de crianças com raquitismo hipofosfatémico que desenvolvem osteocondrose e deformidades de curvatura óssea longa.
Na unidade de remodelação óssea (ou seja, o local onde o osso novo substitui o osso antigo) e na superfície óssea periosteal, os componentes fibrosos do osso e osteóide são prejudicados na mineralização se houver deficiência de fósforo. Os inibidores da homeostase da mineralização óssea, tais como os pirofosfatos e os fosfatos, e o período de iniciação e disseminação de depósitos minerais cristalinos na matriz óssea são controlados localmente.
Membros da família de proteínas SIBLING, incluindo a proteína de matriz dentina 1 (pequenas glicoproteínas de ligação N-terminal integrada), cujo papel principal é regular a mineralização do tecido ósseo regulando o equilíbrio entre o fosfato e os inibidores minerais na superfície óssea. As mutações no gene da proteína da matriz dentina 1 resultam em raquitismo hipofosfémico autossómico recessivo tipo 1. Contudo, com excepção da proteína da matriz dentina, as mutações na proteína SIBLING não causam raquitismo na população masculina.
Todas as proteínas SIBLING contêm um motivo de matriz extracelular rica em ácido serino-aspártico rico em ácido extracelular fosfoglicoproteico (ASARM) ou um motivo de peptídeo de divisibilidade. o peptídeo ASARM está fortemente ligado à hidroxiapatita e pode inibir directamente a mineralização óssea, bem como inibir o cotransportador renal de sódio-fosfato, causando assim hipofosfatemia, e pode também ser um componente chave do PHEX (fosfato regulador A enzima hipofosfataémica ligada ao X é um substrato para o PHEX (hormônio de cadeia de endonuclease do peptídeo neutro do gene regulador do fosfato).
O raquitismo hipofosfatémico ligado ao X tem uma apresentação clínica e fenótipo bioquímico semelhantes aos raquitismo hipofosfatémico recessivo autossómico tipo I, sugerindo que tanto o PHEX como a proteína de matriz dentina 1 regulam a expressão FGF23 e que actuam numa via comum. As proteínas de matriz dentina 1 e FGF23 são expressas principalmente na superfície dos osteoblastos incrustados no interior do tecido ósseo, enquanto o PHEX é expresso em osteoblastos na superfície óssea.
O processo de mineralização dos osteoblastos pode influenciar a depressão dos osteoblastos e assim a sua formação em osteócitos. Os processos subjacentes a esta interacção constituem um mecanismo complexo no espaço e no tempo que pode também afectar outras estruturas ósseas.
Notavelmente, a imagem esquelética em pacientes com raquitismo de hipofosfatase hereditária mostra frequentemente osteosclerose em vez das manifestações osteopénicas típicas causadas por anomalias no percurso da vitamina D.
Na hipofosfatase infantil, a ausência ou deficiência grave de fosfatase alcalina não específica resulta numa depuração deficiente dos pirofosfatos e outros inibidores da mineralização, levando a um fenótipo de raquitismo grave nos primeiros dias ou meses de vida, com uma taxa de mortalidade perinatal e infantil superior a 50%. Foi relatado um papel para a terapia de substituição enzimática recombinante dos ossos-alvo.
Raquitismo da pré-maturidade
O Rickets é visto repetidamente em bebés prematuros. É evidente que a deficiência de minerais é a causa subjacente e não a deficiência de vitamina D. A maioria das crianças com raquitismo nascem mais cedo do que o esperado ou têm hipercalcemia devido a outras causas de atraso na alimentação enteral ou mesmo alguma doença pulmonar crónica que requer o uso de drogas hormonais esteroidais e diuréticos.
Se a criança tem um historial destas condições, especialmente aquelas com bilirrubina conjugada elevada, então estes bebés estão em risco acrescido de fractura. O risco de fractura nestas crianças é ainda aumentado por períodos de actividade restrita, especialmente quando hospitalizadas para estas condições.
As fracturas das costelas são menos comuns e devem-se principalmente à fisioterapia. Não é conhecida a prevalência destas fracturas das costelas no momento da alta do hospital. No entanto, dados recentes sugerem que aproximadamente 2% das crianças terão uma fractura da costela no primeiro ano de vida.
Raquitismo, níveis reduzidos de vitamina D e fracturas em bebés a tempo inteiro
Não é claro até que ponto a mineralização óssea reduzida nas fases iniciais do raquitismo pode causar uma redução da força óssea. Alguns eventos de fractura têm sido relatados em bebés e crianças. Na infância, não foi encontrada qualquer correlação entre os baixos níveis de vitamina D e o risco crescente de fractura em crianças que não são crianças de rua. A informação sobre bebés com raquitismo devido a deficiência de vitamina D complicada por hipocalcemia é escassa e não há informação de acompanhamento sobre o risco de fractura.
São necessários mais esclarecimentos sobre que conselhos devem ser dados aos pais durante a alimentação de bebés em risco potencial de fractura e que testes bioquímicos, tais como a medição dos níveis de soro 25OHD, são necessários se um bebé for suspeito de estar em risco acrescido de fractura.
Definição de deficiência de vitamina D
É geralmente aceite que o soro que circula a vitamina D tem a semi-vida mais longa e que o soro 25OHD é o melhor indicador do estado nutricional da vitamina D. Contudo, a questão de como definir os níveis de 25OHD quando a vitamina D é adequada ou deficiente permanece controversa.
Se a vitamina D está ou não a níveis normais depende em grande parte dos pontos finais clínicos, e actualmente os pontos de corte sugeridos para a gama de 25OHD de 25-100 nmol/l. Os pontos de corte foram desenvolvidos com vista a manter uma saúde óptima e uma boa saúde óssea, ou para prevenir o desenvolvimento de raquitismo e osteocondrose.
A maioria dos estudos que procuram níveis óptimos de vitamina D para manter uma boa saúde óssea foram realizados em adultos e os pontos de corte na população pediátrica podem variar com a idade. Ainda não conseguimos clarificar o nível exacto 25OHD em que a boa saúde e a saúde óssea é mantida nas crianças.
O que é mais claro é que a incidência de raquitismo tende a aumentar à medida que os níveis de vitamina D diminuem, embora haja casos em que não há sinais clínicos de raquitismo, apesar dos níveis de 25OHD serem muito baixos.
O consenso geral entre os pediatras no Reino Unido é que os níveis de soro 25OHD abaixo de 25nmol/l representam deficiência de vitamina D e um risco acrescido de raquitismo, enquanto os níveis de 25OHD abaixo de 50nmol/l representam insuficiência de vitamina D. O ponto de corte de diagnóstico para 25OHD elevado é actualmente apoiado globalmente, mas diferentes organizações apoiam diferentes pontos de corte de diagnóstico.
As Directrizes de Prática Clínica do Colégio Americano de Endocrinologia 2011 definem 72,5 nmol/l como o ponto de corte ideal, abaixo de 50 nmol/l como deficiência de vitamina D, e no meio como insuficiência de vitamina D.
O Instituto de Medicina define 25OHD abaixo de 30nmol/l como deficiência de vitamina D e os governos dos EUA e Canadá apoiam este ponto de corte, e a definição da Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, agora Pediatric Endocrine Society, define um ponto de corte semelhante, com níveis de 25OHD abaixo de 37,5nmol/l definidos como deficientes e entre 37,5 e 50nmol/l deficiência é definida.
Alguns internistas salientam que o objectivo de definir o ponto de corte para 25OHD deve ser o de prever um aumento do risco de eventos adversos, em vez de definir o estado de deficiência de vitamina D. Não existe consenso sobre a importância de factores que podem influenciar a saúde óssea e o estado geral de saúde das crianças, tais como a ingestão de cálcio, e faltam grandes estudos controlados sobre o tratamento com vitamina D e se as crianças de diferentes idades que são tratadas podem beneficiar do mesmo em termos da sua saúde óssea ou do seu estado geral de saúde.
Causas de raquitismo por deficiência de vitamina D
Toda a vitamina D no feto é fornecida pela mãe e os níveis de vitamina D do feto dependem do estado de vitamina D da mãe, que é geralmente baixo nas mulheres em idade fértil. O 25OHD materno é convertido para 1,25(OH)2D à medida que passa pela placenta. Ao nascer, o nível de 25OHD no sangue do cordão umbilical correlaciona-se muito fortemente com o da mãe, aproximadamente 68-108%.
As mulheres grávidas ricas em vitamina D também dão à luz crianças ricas em vitamina D, mas as mães com osteocondrose têm menos probabilidades de dar à luz crianças com raquitismo congénito.
A quantidade de vitamina D no leite materno é muito baixa, inferior a 1,5ug/L (60IU/L), a menos que a mãe seja suplementada com uma dose quase farmacológica de 100ug (4000IU) de vitamina D por dia. As crianças nascidas de mulheres grávidas com suplementação relativamente adequada de vitamina D terão níveis de vitamina D sérica infantil após 8 semanas de amamentação exclusiva.
À medida que a latitude aumenta, a quantidade de luz recebida está a diminuir, como no Inverno, quando as latitudes são superiores a 350 no hemisfério norte e 320 no hemisfério sul, a vitamina D sintetizada pela acção da luz é quase insignificante. Estes factores reduzem largamente a quantidade de luz UV recebida pela pele, tendo em conta as práticas religiosas ou culturais, bem como as medidas tomadas pelas pessoas para se protegerem da luz UV, tal como se tivesse sido utilizado um protector solar.
Os países industrializados onde a poluição atmosférica está a ocorrer rapidamente correm o risco de repetir o destino da Grã-Bretanha há um século atrás. As pessoas de cor precisam de mais luz para sintetizar a mesma quantidade de vitamina D em comparação com as raças de pele mais clara.
Os mecanismos fisiopatológicos do raquitismo estão tão bem definidos que as manifestações clínicas correspondentes são mais fáceis de detectar, ocorrendo sobretudo durante o surto de crescimento, especialmente nos primeiros 2 anos de vida, mas também na vida adulta. As manifestações típicas de raquitismo em crianças são devidas a uma série de factores, níveis insuficientes de vitamina D durante a gravidez devido ao facto de a mãe ser uma pessoa de cor, suplementação inadequada de vitamina D durante a gravidez, ou amamentação prolongada mas sem suplementação de vitamina D à criança.
Hipocalcemia e deficiência de vitamina D
A hipocalcemia em recém-nascidos (início precoce na primeira semana de vida e início tardio na segunda a quarta semana de vida) apresenta sinais de excitação neurológica ou progride para convulsões graves. 16 casos de hipocalcemia neonatal foram relatados pela Professora Maiya e colegas, todos eles desenvolvendo insuficiência cardíaca com risco de vida devido a hipocalcemia e presumivelmente deficiência de vitamina D (<50 nmol/L). Os 16 casos apresentaram todos insuficiência cardíaca com risco de vida devido a hipocalcemia e suposta deficiência de vitamina D (<50nmol/L).
Na Austrália, um estudo retrospectivo realizado no Centro Pediátrico de Sydney de 126 casos de crianças com 11 anos de idade com deficiência de vitamina D ou com raquitismo constatou que os episódios de hipocalcemia eram a apresentação clínica mais comum nestas crianças, ocorrendo em aproximadamente 1/3 dos pacientes. Nas West Midlands, no Reino Unido, os Professores Callaghan e Colegas relataram que, apesar de a deficiência de pernas de ventre ser comum (46%), aproximadamente 1/4 dos pacientes com deficiência sintomática de vitamina D apresentava convulsões hipocalcémicas.
Determinação da vitamina D
Embora 1,25(OH)2D seja o produto activo da síntese da vitamina D, é algo difícil de quantificar porque o 1,25(OH)2D que pode ser monitorizado está ao nível do pmol (comparado com o nmol para 25OHD) e a semi-vida de 1,25(OH)2D é mais curta do que a de 25OHD.
Além disso, como uma etapa limitadora da taxa na síntese de vitamina D, os níveis de 25OHD podem cair significativamente se estiverem presentes factores que afectam os níveis de soro 1,25(OH)2D, mas devido aos efeitos do hiperparatiroidismo secundário, os níveis de soro 1,25(OH)2D são então erroneamente considerados como estando em níveis normais, ou mesmo elevados.
O método para medir 25OHD é bastante desafiante. Ainda não foi estabelecido nenhum método ou norma de controlo, resultando num elevado grau de variabilidade nos resultados entre laboratórios. Actualmente, o padrão de ouro para a determinação do estado da vitamina D é a cromatografia líquida de diluição isotópica espectrometria de massa (LIDC).
cromatografiaEspectrometria de massa (LCCMS/MS) para a determinação do total 25OHD, 25OHD2 e 25OHD3, respectivamente.
O LCCMS/MS não está sem os seus inconvenientes. Diferentes laboratórios utilizam diferentes métodos de ensaio, resultando num elevado grau de variabilidade nos resultados entre laboratórios, e os dados dos sistemas internacionais externos de garantia de qualidade da vitamina D sugerem que estes resultados ou sobrestimam ou subestimam os verdadeiros níveis de vitamina D.
Além disso, as técnicas de extracção actualmente disponíveis não removem o 3′-25OHD (que normalmente não é detectado pelos métodos de imunoensaio) e inicialmente pensava-se que o 3′-25OHD só estava presente em 22,7% dos casos de bebés e crianças (aproximadamente 8,7-61,1% do total de 25OHD).
Recentemente, no entanto, um número crescente de estudos relatou que 3′-25OHD estava presente em 99% dos indivíduos e que representava 5% (0-25%) do total de 25OHD. A actividade biológica de 3′-25OHD não é actualmente bem compreendida.
Incidência e prevalência
Não há forma de avaliar com precisão a incidência e prevalência de raquitismo devido à falta de ferramentas de rastreio robustas, à falta de consenso global sobre o ponto de corte da deficiência de vitamina D e à distinção confusa entre deficiência de vitamina D e raquitismo.
A nível mundial, a incidência de raquitismo parece estar a aumentar, embora não haja dados recentes e definitivos. As taxas de prevalência anteriormente publicadas para o raquitismo eram de 70% na Mongólia, 42% na Etiópia Wie, 9% na Nigéria, 3,3% na Gâmbia e 2,2% em Monga. A América Latina era de 2,2 por cento. O Noroeste de Inglaterra, com populações maioritariamente asiáticas, tem cerca de 1,6 por cento de raquitismo.
Hokkaido, localizado no norte do Japão, teve uma prevalência de raquitismo em crianças com menos de 4 anos de idade de cerca de 9 por 100.000 entre 1999 e 2004. Na Dinamarca, a prevalência média de raquitismo em crianças foi de 2,9 por 100.000 durante um período de 20 anos, e a prevalência média em crianças com menos de 3 anos foi de 5,8 por 10.000. Na Turquia oriental, a prevalência de raquitismo em crianças que frequentam clínicas pediátricas foi de 0,1%.
Um estudo de vigilância australiano estimou a prevalência global de deficiência de vitamina D e raquitismo em cerca de 4,9 por 100.000 crianças com menos de 15 anos de idade, 98% das quais eram coloridas.
O Inquérito Nacional de Dieta e Nutrição do Reino Unido 2011 mediu o soro 25OHD em pessoas entre 11-18 anos e mostrou níveis médios de 25OHD de 44,6 nmol/l em rapazes e 42,2 nmol/l em raparigas, com resultados que indicam uma insuficiência generalizada de vitamina D ou mesmo uma deficiência neste grupo etário de adolescentes.
Os mercados estão a aumentar significativamente em todo o mundo. Nos trópicos, também se vêem raquitismo deficiente em vitamina D, possivelmente relacionado com as suas elevadas recomendações de fitato, dieta pobre em cálcio e as práticas religiosas e culturais nestas regiões que os impedem de receber luz adequada.
Um recente estudo de controlo de casos realizado na Índia não encontrou qualquer diferença estatística nos níveis de 25OHD entre os dois grupos, mas os sujeitos do grupo dos raquitismo tinham níveis de cálcio sérico mais baixos e níveis de ácido fítico dietético mais elevados. O estudo também descobriu que as mães de crianças pequenas com raquitismo tinham níveis inferiores de iões de cálcio no seu leite materno.
As crianças com hipocalcemia apenas mas não com deficiência de vitamina D (>25 nmol/L), tratadas com suplementação de cálcio, mostraram uma melhoria rápida nos parâmetros de imagem e bioquímicos do raquitismo melhor do que apenas a suplementação de vitamina D, embora a combinação dos dois tenha sido o tratamento mais eficaz.
As razões para o aumento de raquitismo nos países desenvolvidos podem estar relacionadas com a migração de pessoas de cor para climas mais temperados, uma vez que as populações afro-caribenhas, asiáticas europeias e afro-americanas que vivem na América do Norte têm sido frequentemente citadas em casos publicados. A migração para o Reino Unido continua a aumentar, com dados do censo de 2011 a mostrar que 13% dos britânicos são recém-chegados, na sua maioria da Índia, Polónia e Paquistão.
Tratamento
A figura 3 mostra o fluxograma para o tratamento de raquitismo. O tratamento de raquitismo devido à deficiência de vitamina D é relativamente simples e económico e os preparados orais de vitamina D e cálcio são geralmente suficientes para crianças desnutridas ou com hipocalcemia.
A escolha do preparado de vitamina D, se deve ser vitamina D2 ou vitamina D3, e qual a quantidade de suplementação necessária, tem sido objecto de debate. Em contraste com a vitamina D3, há um interesse crescente no papel da vitamina D2, que é capaz de aumentar os níveis séricos de 25OHD e, ao mesmo tempo, reduzir rapidamente as concentrações séricas após o fim do tratamento.
Alguns estudos demonstraram que os dois agentes são comparáveis na sua capacidade de elevar os níveis de 25OHD, incluindo dois estudos em populações pediátricas. A maioria dos consensos e orientações complementares ou de tratamento não recomendam fortemente um agente à exclusão do outro. Para além do estudo dos Professores Jeans e Stearns numa população de 80 anos, não existem estudos que comparem a eficácia das duas preparações.
O British National Formulary for Children afirma que independentemente da forma de vitamina D2 administrada, recomenda-se que seja administrada uma dose terapêutica de 8-12 semanas seguida de uma dose suplementar até que o processo de crescimento linear tenha sido concluído. Na prática, os pacientes com deficiência de vitamina D requerem geralmente períodos mais longos de suplementação com vitamina D para corrigir a deficiência de vitamina D, pelo que se recomenda que a duração do tratamento com vitamina D tenha em conta as alterações relacionadas com a idade na composição corporal e na taxa de crescimento.
Recomenda-se geralmente doses suplementares em vez de terapêuticas em casos de insuficiência de vitamina D (<50l="">25nmol/L). O British National Formulary for Children recomenda que todos os pacientes que recebem doses farmacológicas de vitamina D e que desenvolvem náuseas e vómitos tenham a sua concentração sérica de cálcio medida 1-2 vezes por semana inicialmente. Para pacientes assintomáticos, a nossa recomendação é não monitorizar o cálcio sanguíneo e os marcadores metabólicos ósseos e 25OHD pouco depois do fim do tratamento.
Nos EUA, para um país tão etnicamente diversificado, as Directrizes de Prática Clínica da Endocrine Society recomendam uma dose de 2000 IU/dia ou 50.000 IU/semana de vitamina D2 ou vitamina D3 durante 6 semanas para bebés e crianças de 0-1 ano, seguida de 400 IU/dia para crianças de 1-18 anos, mas com uma dose de manutenção de 600 IU/dia.
Não recomendamos injecções intramusculares de vitamina D como tratamento de rotina na população pediátrica. A terapia de choque com vitamina D a 600.000 UI por dose pode levar à hipercalcemia e à calcinose renal.
Para o tratamento de raquitismo devido a deficiência de vitamina D, não há nenhuma recomendação de rotina para a utilização de preparações de hidróxido de 1α, tais como alfacalcidol e osteotriol. Estes medicamentos são utilizados principalmente para tratar raquitismo hipofosfatémico com FGF elevado23 e alguns defeitos raros do percurso da vitamina D, e estes medicamentos são também utilizados para tratar cardiomiopatia hipocalcémica aguda.
Tratamento de raquitismo hipofosfatémico
O raquitismo hipofosfatémico está frequentemente associado a níveis elevados de FGF23 de soro e é necessária a suplementação com fósforo juntamente com osteotriol ou osteodiol. O trabalho clínico de um metabolista ósseo pediátrico envolve geralmente a monitorização do crescimento da criança, o grau de deformidades esqueléticas, as complicações decorrentes destas perturbações e a forma como são tratadas, incluindo as causas dos abcessos, o encerramento prematuro das suturas cranianas, calcinose renal e hiperplasia paratiróide. Manter uma ingestão equilibrada de fósforo e osteodiol é muito difícil, especialmente durante a fase de crescimento rápido.
A deformidade do arco que causa a inversão do joelho pode requerer intervenção cirúrgica se a distância entre as saliências do tornozelo for superior a 12 cm e apenas se a doença metabólica óssea estiver sob controlo.
Uma boa orientação clínica foi publicada em 2010. A directriz avaliou a eficácia dos anticorpos anti-FGF23 no tratamento de um modelo de rato ligado ao X de raquitismo hipofosfatémico (ratos HPY) e mostrou que esta terapia não só corrigiu a hipofosfatemia, mas também restaurou a função de 25OHD para 1,25(OH)2D conversão, ao mesmo tempo que restabeleceu a tendência para o crescimento longitudinal do osso e melhorou o amolecimento ósseo. Os ensaios da fase 1 deste fármaco, que se concentraram no aumento da dose única em adultos, foram concluídos, mas nenhum resultado de estudo foi relatado.
Prevenção
Em suma, a prevenção do raquitismo tem a ver com a exposição adequada à luz e a ingestão adequada de alimentos. Contudo, campanhas de saúde pública altamente publicitadas, tais como a recomendação de reduzir a exposição à luz, a necessidade de estratégias culturalmente sensíveis para pessoas em risco de desenvolver raquitismo e a diversidade de directrizes internacionais para doses diárias de vitamina D tornam estas abordagens relativamente difíceis de implementar.
A realização do rastreio populacional não é uma abordagem viável devido à falta de um ponto de corte de diagnóstico aceite, à ausência de um teste com especificidade e sensibilidade adequadas para diagnóstico, e à falta de dados sobre o seguimento a longo prazo de baixos níveis de soro 25OHD.
As propostas de exposição da pele à luz adequada também falharam porque o lado da cultura oposta estava na ascendência, argumentando que a exposição da pele à luz poderia levar a um risco acrescido de cancro da pele, quer devido à dimensionalidade, quer devido à sazonalidade, e por isso tinham uma visão oposta. As provas epidemiológicas apoiam fortemente uma correlação entre a exposição à luz e o cancro da pele, pelo que a Academia Americana de Pediatria apoia a proposta nas directrizes de limitar o tempo que as crianças recebem luz, ao mesmo tempo que propõe a suplementação de vitamina D durante toda a infância.
Um estudo com adultos que vivem no Noroeste de Inglaterra (latitude: 53,50N) mostrou que receber o nível recomendado de luz (3 exposições de luz por semana durante 15 min com pelo menos 35% da pele exposta) era suficiente para caucasianos e níveis elevados de soro 25OHD, mas os asiáticos do Sul (n=15) dos sujeitos ainda tinham vitamina D deficiência (<50 nmol/L).
Apenas um quarto da população do Sul da Ásia atingiu níveis de vitamina D com um aumento de 3 vezes na exposição à luz, sugerindo que as recomendações de exposição à luz devem ser adaptadas a diferentes grupos de cor de pele, caso contrário existe o risco de um grande grupo de pessoas apresentar sinais de deficiência de vitamina D. Melhorar a qualidade do ar para expor a pele a mais luz UV.
Pensa-se que a Lei Britânica de Protecção da Atmosfera, aprovada em 1956, tenha desempenhado um papel na redução da incidência de raquitismo no Reino Unido, e intervenções governamentais semelhantes introduzidas nos países industriais desde então podem ter melhorado os níveis de 25OHD na população.
Diferenças nas doses recomendadas de vitamina D durante a gravidez em directrizes globais (Quadro 5). As doses de suplementação recomendadas variam entre 5-100ug/dia (200-4000/dia), e recentemente muitas agências de informação aumentaram da dose clássica recomendada de 5-10ug/dia (200-400/dia), uma vez que esta dose demonstrou ser insuficiente para atingir níveis óptimos de 25OHD de 80nmol/L (32ng/mL) durante a gravidez.
Os investigadores acreditam que a dose superior recomendada é muito segura para mulheres grávidas e lactantes porque um grande estudo randomizado e controlado na Europa, no qual 100ug (4000 UI) de vitamina D foi suplementada diariamente, descobriu que esta dose era a dose mais eficaz para atingir níveis séricos de vitamina D sem quaisquer efeitos adversos.
O limite superior de consumo diário recomendado pela Associação Médica Americana é também essencialmente 100ug (4000 IU). Está actualmente em curso um estudo randomizado controlado com doses de suplementação mais elevadas (NCT01060735). Os efeitos a longo prazo desta dose sobre o esqueleto fetal continuam por determinar. Embora o cumprimento deficiente deste regime de suplementação continue a ser um problema, a incidência de raquitismo e deficiência sintomática de vitamina D diminuiu significativamente com esta abordagem direccionada e universal à suplementação.
A OMS recomenda que os bebés sejam amamentados até pelo menos aos 6 meses de idade. Uma criança de 3,5kg que consumisse 150ml/kg de leite materno por dia receberia aproximadamente 0,75ug (30IU) de vitamina D por dia, uma dose que é insuficiente para manter um crescimento linear normal.
O estudo do Prof. Jeans e Prof. Stearns concluiu que 1,5-3,4ug (60C135 IU) de vitamina D por dia não é suficiente para manter um crescimento linear normal e que a suplementação com 8,5-15ug (340C600
Para aumentar o teor de vitamina D do leite materno, as mães precisam de suplementar com 100-160ug (4000C6400
IU) de vitamina D por dia, mas estes estudos estão ainda na fase experimental e, portanto, recomendam a suplementação com vitamina D para lactentes amamentados.
Em 2012, uma carta do Director Médico do Reino Unido aos médicos de família, visitantes de saúde, farmacêuticos e enfermeiros clínicos declarou que os bebés nascidos de mães que não tomaram suplementos de vitamina D ao longo da gravidez precisam de ser suplementados a partir de 1 mês de idade. As gotas de vitamina D têm de ser tomadas a partir de 1 mês de idade.
Na ausência de luz adequada para a mãe e sem suplemento de vitamina D, o bebé não recebe vitamina D suficiente apenas através da amamentação, pelo que a dose recomendada é inconsistente com os dados originais publicados e confunde os profissionais de saúde quanto a saber se a suplementação excessiva de vitamina D pode causar hipercalcemia e nefrocalcinose.
Os níveis de cálcio sérico aumentam com níveis de 25OHD e a hipercalcemia pode ocorrer quando os níveis de 25OHD excedem 200nmol/L. No Reino Unido, a dose suplementar máxima permitida de vitamina D para bebés e crianças com menos de 10 anos de idade é de 25ug/dia (1000 IU/dia).
A Autoridade Europeia de Segurança Alimentar reviu recentemente a sua dose máxima recomendada de vitamina D para 25ug (1000 IU) por dia para bebés e 50ug (4000 IU) por dia para crianças com menos de 10 anos de idade. Na América do Norte, a dose máxima recomendada é semelhante para bebés com menos de 6 meses de idade, 37,5ug (1500 IU) por dia de 6 meses a 1 ano, 62,5ug (2500 IU) por dia de 1 ano a 3 anos, 75ug (3000 IU) por dia de 4 anos a 8 anos e 100ug (4000 IU) por dia a partir dos 8 anos.
Na maioria dos países, a concentração de vitamina D na fórmula infantil é aumentada para 10ug/l (400IU/L). Nos EUA, o pequeno-almoço é leite e cereais, enquanto que no Canadá é leite e manteiga. Desde a morte de bebés e crianças pequenas por hipercalcemia idiopática no Reino Unido em 1950, o Departamento de Saúde declarou que a fortificação de alimentos para bebés e crianças pequenas é proibida, excepto no caso da manteiga, cereais e fórmula.
A farinha de pão, que é relativamente baixa em vitamina D, é considerada eficaz na Ásia e no Reino Unido, mas não é promovida para utilização, embora a fortificação da farinha seja possível.
Resumindo
O Rickets é uma doença evitável e a sua prevenção deve começar durante a gravidez. A prevenção mais simples é receber luz solar adequada e, se tal não for possível, deve basear-se na suplementação de vitamina D, cuja dosagem ainda não foi acordada internacionalmente. As actuais directrizes do sector da saúde do Reino Unido são confusas a este respeito.
Em geral, 400 IU de vitamina D por dia é suficiente para manter os níveis de vitamina D no corpo e não causa geralmente alterações esqueléticas adversas, sugerindo que esta dose é adequada para o crescimento normal do esqueleto quando factores como a cor da pele, latitude, luz solar, poluição, stress social e cultural são excluídos. Recomendamos 10 μg (400 UI) de vitamina D diariamente como dose suplementar até que as crianças deixem de crescer (excepto contra-indicações como hipercalcemia e sarcoidose) e acreditamos que isto pode reduzir em certa medida a incidência de raquitismo.