O cancro da próstata (PCa) é uma das doenças malignas mais comuns nos homens, classificando-se como a segunda principal causa de morte por cancro nos Estados Unidos em 2006, e está a crescer rapidamente na China. As principais formas de radioterapia são a irradiação externa convencional, a irradiação de neutrões e a radiação intersticial curta ou permanente. Actualmente, os tratamentos definitivos para a PCa são a prostatectomia radical, a radioterapia externa e a terapia de inserção permanente de radioisótopos. Com base nos dados disponíveis, não há diferença estatisticamente significativa na sobrevivência sem recorrência de PSA e nas taxas de sobrevivência sem doença entre os três tratamentos em doentes com factores prognósticos semelhantes [1].1 Prostatectomia radical da próstata.
1,1 Indicações para cirurgia
De acordo com o sistema de encenação TNM do AJ CC e UICC, os tumores da próstata podem ser classificados como limitados precocemente, localmente avançados ou avançados. A fase inicial PCa (T1 a T2) é a indicação absoluta para a prostatectomia radical. Há um debate sobre se os pacientes com estágio T3 (tumores que penetraram no envelope, têm vesículas seminais ou são localmente invasivos) devem ser submetidos a PCa radical. Tem sido sugerido que a incidência de margens positivas, metástases linfonodais ou metástases distantes após cirurgia é maior do que a da PCa local precoce, e portanto muitos pacientes com estágio T3 recebem terapia endócrina ou radiação + terapia endócrina. Contudo, Ward et al[2] observaram que em 842 pacientes com estágio T3 submetidos a cirurgia radical de PCa, as taxas de sobrevivência a 10 e 15 anos foram de 90% e 79%, respectivamente, e é de notar que metade deste grupo recebeu terapia endócrina adjuvante. O tempo médio de progressão para a recorrência bioquímica foi de 416 anos. A taxa de mortalidade para PCa aos 5, 10 e 15 anos foi de 6, 15 e 24% respectivamente. Step hen et al[4] relataram uma taxa de controlo de tumores a longo prazo de aproximadamente 50% e uma taxa de sobrevivência relacionada com o cancro de 84% apenas após a cirurgia radical da PCa. No seguimento a longo prazo, verificou-se que a terapia neoadjuvante a curto prazo reduzia a taxa de margens positivas mas não melhorava significativamente o prognóstico a longo prazo dos pacientes. Nos doentes que foram submetidos a cirurgia bilateral com preservação do feixe nervoso vascular, a ressecção completa do tumor foi conseguida através da remoção do diafragma, incluindo a gordura da parede rectal anterior. Em pacientes >1/2, as margens pós-operatórias foram negativas e não houve recidiva bioquímica. Embora não exista um diagnóstico fiável da extensão da invasão da próstata, a RM pré-operatória é particularmente importante para que o cirurgião decida sobre um plano de tratamento. A terapia endócrina adjuvante e a radioterapia são indicadas após cirurgia radical para pacientes em fase T3, principalmente em pacientes de alto risco e naqueles com margens positivas ou achados linfáticos de invasão prostática do envelope da próstata ou vesículas seminais após a cirurgia. A terapia endócrina precoce após a cirurgia é recomendada pela maioria dos autores, mas não foi demonstrado que a terapia endócrina precoce melhora as taxas de sobrevivência. A radioterapia pós-operatória pode melhorar a sobrevivência sem progressão e reduzir a recorrência local, mas não há evidências que sugiram que a radioterapia melhore a sobrevivência a longo prazo. Em alguns casos, a radioterapia pós-operatória para lesões de fase C com margens positivas, penetração tumoral do envelope e invasão das vesículas seminais foi relatada como tendo uma taxa de controlo local de 80% a 5 anos e 72% a 10 anos. A radioterapia para recidiva após prostatectomia radical também proporciona um bom controlo local. Embora não exista um limite de idade rigoroso para a cirurgia radical da PCa, a incidência de complicações aumenta significativamente com a idade, particularmente em pacientes com >70 anos de idade que estão em risco acrescido de morte.
1,2 Dissecação dos gânglios linfáticos
A dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos é o meio mais preciso para determinar a metástase e o estadiamento dos gânglios linfáticos, bem como fornecer uma base para a terapia adjuvante pós-operatória e o prognóstico. Os pacientes com PCa de alto risco limitado e metástases focais mínimas obtêm o maior benefício da dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos, enquanto os pacientes com metástases linfonodais extensas podem beneficiar da terapia de remoção de andrógenos [6]. Acredita-se actualmente que um gânglio linfático positivo significa metástase sistémica, sugerindo um mau prognóstico e a necessidade de terapia sistémica, mas infelizmente não existe nenhum teste específico para determinar a metástase dos gânglios linfáticos. A maioria dos autores acredita actualmente que os pacientes com PSA < 10 ng/ mL e pontuação de Gleason < 7 têm uma baixa incidência de metástases dos gânglios linfáticos e não favorecem a dissecção dos gânglios linfáticos, mas isto pode subestimar a incidência de metástases dos gânglios linfáticos. Para pacientes com PSA < 10 ng/ mL e pontuação de Gleason > 7, a taxa positiva de metástase dos gânglios linfáticos é de 25% e recomenda-se a dissecção dos gânglios linfáticos. A linfangiografia mostra que a drenagem linfática prostática não se limita ao forame oval e aos vasos ilíacos externos, mas inclui também os linfonodos ilíacos internos e pré-sacrais. Na dissecção extensa dos gânglios linfáticos (LND), existem normalmente mais de 20 gânglios linfáticos, enquanto que no LND limitado, existem em média apenas 8-10 gânglios linfáticos. Contudo, a dissecção extensa dos gânglios linfáticos está associada a um aumento da incidência de complicações tais como linfocistos, linfedema e trombose venosa profunda em comparação com a dissecção limitada.
1.3 Novas abordagens cirúrgicas
Não há diferença significativa nas taxas de complicações intra e pós-operatórias entre a cirurgia radical de PCa aberta, a cirurgia radical de PCa laparoscópica e a cirurgia radical de PCa robotizada; a cirurgia radical de PCa laparoscópica e a cirurgia radical de PCa robotizada também têm vantagens em termos de perda de sangue e tempo de permanência [7]. A cirurgia radical de PCa assistida por robótica tem a vantagem de ser minimamente invasiva e ter uma curva de aprendizagem curta, com um centro no Reino Unido a relatar que o tempo médio para a cirurgia radical de PCa assistida por robótica foi de 355 min para os primeiros 15 casos e apenas 256 min para os segundos 15 casos [8]. As curvas de aprendizagem para PCa laparoscópica e PCa robotizada são ligeiramente diferentes, e há uma tendência para substituir a PCa laparoscópica na América do Norte.
1.4 Terapia endócrina neoadjuvante e cirurgia radical da PCa O estadiamento clínico pré-operatório preciso dos pacientes com PCa é difícil, e a literatura relata que o estadiamento pré-operatório é subestimado em 42% a 50% dos pacientes, com margens cirúrgicas positivas e taxas de invasão extraperitoneal tão altas como 25% após a prostatectomia radical. Portanto, o conceito de terapia neoadjuvante foi proposto para reduzir o tamanho do tumor, diminuir a fase do tumor e suprimir potenciais metástases, a fim de conseguir uma ressecção cirúrgica completa e melhorar a taxa de cura. A terapia endócrina neoadjuvante não melhora a taxa de sobrevivência global da PCa, não prolonga a sobrevivência sem doenças e pode atrasar o momento óptimo do tratamento cirúrgico. A eficácia a longo prazo da terapia endócrina neoadjuvante precisa de ser mais investigada.
2. radioterapia externa
As vantagens da radioterapia são menos invasivas do que a cirurgia radical e a incidência de incontinência urinária pós-operatória e disfunção eréctil é baixa. O tratamento de tumores em fase inicial é semelhante à cirurgia radical, com 80% a 90% de PCa em fase T1 e T2 a serem controlados. No entanto, o facto de a próstata permanecer no corpo aumenta a probabilidade de recorrência de tumores. Apesar da protecção do tecido normal circundante, os doentes podem também sofrer danos intestinais, uretrais e genitais. A taxa de controlo local após a radioterapia depende da fase clínica do tumor, do grau de diferenciação, do tamanho do tumor, da dose de radiação e do tamanho do campo irradiado. Só a EBRT tem uma taxa de sobrevivência de 5 anos sem recorrência de 30% a 50%, mas a combinação de terapia anti-androgénica pode aumentar esta taxa para 50% a 85%. O EBRT não tem limitações anatómicas em comparação com a cirurgia radical PCa e a radiação interna, e tem uma gama de tratamento mais ampla. Para pacientes de baixo risco, o tratamento com radiação com >70 Gy reduz o risco de recorrência de PSA mas não tem efeito significativo na sobrevivência; para pacientes de alto risco, radiação externa mais terapia hormonal (>3 anos) pode prolongar a sobrevivência. O ensaio RTOG 85231 relatou um seguimento mediano de 716 anos para 977 pacientes com estágio clínico T3 ou metástases linfonodais, e apenas < 25% dos pacientes morreram de PCa após terapia combinada (radioterapia + quimioterapia) [9].
A terapia endócrina de curto prazo pode melhorar o resultado radiológico. A terapia endócrina demonstrou ser eficaz na maioria dos pacientes com PCa intermédia a avançada, com redução significativa do tamanho do tumor ou mesmo desaparecimento após terapia endócrina, e a radioterapia em combinação com esta terapia pode melhorar a taxa de controlo da PCa intermédia a PCa avançada. A RTOG dos EUA realizou um estudo clínico prospectivo randomizado em doentes em fase IIB e C PCa para determinar a eficácia da terapia endócrina e da radioterapia externa.
Os resultados mostraram que o grupo de tratamento combinado mostrou vantagens significativas sobre a radioterapia apenas em termos de taxa de falha local de 4 anos, taxa de metástase distante, sobrevivência sem doenças e taxa livre de doenças bioquímicas. Novas técnicas de radiação, tais como a radioterapia em conformidade 3D e a modulação de intensidade, estão a ser gradualmente introduzidas na prática clínica. Estudos retrospectivos mostraram que o aumento da dose de radiação PCa não só melhora a sobrevivência bioquímica sem recorrência, mas também melhora a sobrevivência global. Como a próstata é adjacente ao recto e à bexiga, as doses de radioterapia convencional são normalmente ≤70 Gy. A técnica de radioterapia em conformidade tridimensional (3DCRT) introduzida nos anos 90 pode aumentar a dose alvo para 78 Gy ou mesmo >80 Gy, reduzindo a taxa de biópsias positivas de PCa após a radioterapia e aumentando a taxa de controlo local.
Ao mesmo tempo, a técnica 3DCRT reduz significativamente o volume dos tecidos e órgãos circundantes normais que podem ser irradiados devido à maior adequação da forma tridimensional, e não aumenta os efeitos adversos do recto e da bexiga ao mesmo tempo que aumenta a dose. Os prótons e iões pesados têm uma melhor distribuição de dose do que os fotões convencionais (raios X) e uma melhor conformabilidade da área alvo, resultando numa melhor protecção do recto e menos danos rectos. Um ensaio clínico controlado aleatório fase III relatou 5014 Gy de irradiação em conformidade com fotões e dosagem de prótons a 6715 Gy no grupo de ensaio (103 casos) e técnicas de radioterapia convencional no grupo de controlo (99 casos). Os resultados foram 94% e 84% aos 5 e 8 anos para o grupo do ensaio e 64% e 19% para o grupo de controlo, respectivamente, P = 01001 4. A taxa de hemorragia rectal aos 8 anos após o tratamento foi de 32% para o grupo do ensaio e 12% para o grupo de controlo, mas a hemorragia foi ligeira em ambos os grupos e não houve sequelas graves. A incidência de efeitos tóxicos nas vias gastrointestinais e urinárias foi de 1% tanto nos 5 como 10 anos após o tratamento com ≥GTOG grau 3 [10]. No caso de metástases de baixo risco, a terapia com prótons é administrada a 74 CGE/37f x 714wks (próstata, vesícula seminal) com uma borda de 5 mm. A técnica da radioterapia com iões de carbono foi aplicada a pacientes com PCa (T1b a T3) com excelentes resultados e sem efeitos secundários tóxicos significativos, mas são necessários mais estudos para confirmar isto [11].
3. radioterapia intersticial
Em 1981, Holm et al. utilizaram a punção perineal transretal guiada por ultra-sons para implantar partículas de radionuclídeo 125I na próstata para o tratamento da PCa. O tratamento da PCa com braquiterapia tornou-se uma das mais importantes opções de tratamento para a PCa limitada em países estrangeiros, uma vez que permite que doses elevadas de radiação sejam entregues localmente ao tumor com menor impacto nos tecidos normais circundantes, melhorando significativamente os resultados clínicos e reduzindo a incidência de complicações. As indicações são semelhantes às da cirurgia radical, principalmente para a PCa limitada na fase inicial; para a PCa intermédia e a PCa tardia, é necessário combinar a radioterapia externa e a terapia endócrina. Após terapia endócrina, 82% dos pacientes tiveram uma redução do volume da próstata abaixo do padrão de 50 cm3 para implante de radioterapia, com uma redução média de 33% após uma média de 319 meses.
A eficácia da radioterapia para PCa precisa de ser ainda melhorada. A literatura tem relatado o desenvolvimento de tumores secundários noutros locais após radioterapia para PCa, sugerindo que as várias medidas de radioterapia actualmente em vigor precisam de ser investigadas com maior profundidade. Com o rápido desenvolvimento de técnicas de biologia molecular e uma melhor compreensão dos mecanismos dos danos celulares induzidos pela radiação, a radioterapia combinada com técnicas de biologia molecular conduzirá inevitavelmente a novas e eficazes técnicas terapêuticas, tais como a terapia de substituição genética e a imunoterapia.
As complicações imediatas da radioterapia PCa são principalmente efeitos secundários rectais e urinários, enquanto que as complicações a longo prazo são efeitos secundários rectais e vesicais, incluindo hemorragia rectal, prostatite, estrictura rectal ou anal, cistite por radiação, estrictura uretral e contratura da bexiga. A restrição uretral ocorre principalmente em pacientes após a ressecção transuretral da próstata. Alguns pacientes sofrem de disfunção sexual após radioterapia, especialmente com radioterapia de inserção próxima, mas a sildenafila é geralmente eficaz. Em doses convencionais de radiação externa de 70 Gy, 60% dos doentes experimentarão efeitos secundários recentes de grau rectal e urinário ≥2. A radioterapia de conformidade proporciona uma melhor protecção dos tecidos normais e reduz os efeitos secundários no recto ou na bexiga.
4. comparação dos três métodos de tratamento
Não existem estudos clínicos que comparem as três opções de tratamento para o tratamento definitivo da PCa, sendo uma das razões os avanços na radioterapia e no tratamento cirúrgico. Os defensores da cirurgia PCa radical argumentam que pode melhorar os sintomas locais do paciente, incluindo hemorragia, dor e obstrução do tracto urinário, e melhorar a qualidade de vida do paciente. Por conseguinte, os efeitos adversos e a intenção do paciente são os principais factores para decidir o protocolo. Num estudo retrospectivo de 60 000 pacientes com PCa limitada tratados com RP, EBRT ou observação, a RP mostrou melhores taxas de sobrevivência de 10 anos relacionados com a doença para PCa avançada. Como a maioria dos PCa localmente avançados é um tumor de alto grau (> 60%), este estudo também sugere que o tratamento cirúrgico pode ser uma opção de tratamento definitiva para grupos de alto risco. Recomenda-se a radioterapia (> 70 Gy) ou radioterapia + terapia endócrina (se tolerada). Em caso de invasão perineural, cirurgia PCa radical
No entanto, se apenas uma pequena quantidade do tumor sobressair fora do envelope da próstata, recomenda-se a cirurgia radical de PCa.
5. perspectivas
Uma revisão da história do tratamento da PCa ao longo do último meio século revela os seguintes fenómenos: o tratamento definitivo precoce da PCa tornou-se o pilar do tratamento devido à utilização de PSA; o tratamento cirúrgico da PCa entrou numa nova fase devido a novas técnicas como a cirurgia robótica e a radioterapia com prótons. No entanto, há uma falta de comparações “frente a frente” de vários tratamentos definitivos, e ainda há controvérsia sobre alguns tratamentos para PCa, tais como a fase T3 PCa. À medida que a investigação da PCa avança, estas questões serão melhor respondidas.