A espironolactona é um diurético e, em princípio, tem um efeito conservador de potássio e sódio, pelo que a suplementação de potássio não é rotineiramente necessária. Contudo, a decisão tem de ser tomada com base na situação de potássio sanguíneo do próprio paciente, e se o paciente estiver num estado de deficiência de potássio em si, é necessária uma terapia de suplementação com potássio durante a administração oral de espironolactona. Por exemplo, a doença mais comum do sistema urinário é a síndrome do aldosteronismo primário, que pode causar hipocalemia grave e pode ser tratada com espironolactona. O seu principal objectivo é evitar a perda excessiva de potássio da urina para que o potássio sanguíneo do paciente não se torne demasiado baixo. Esta condição precisa de ser tratada com suplementação concomitante de potássio, monitorização regular das alterações sanguíneas de potássio e, em seguida, tratamento cirúrgico agressivo. Se o tratamento for apenas para melhorar o edema, a espironolactona é necessária e nenhuma terapia de suplementação de potássio é rotineiramente necessária, tal como a monitorização regular das concentrações de pressão sanguínea. A espironolactona é frequentemente combinada com outros tipos de fármacos diuréticos em terapia sinérgica, por exemplo, em combinação com comprimidos de furosemida. Os dois podem conservar tanto o diurético como o potássio, para que não ocorra hipocalemia e, portanto, não é necessária a suplementação de potássio. Contudo, no caso de doenças específicas em que há hipocalemia, é necessária a suplementação com potássio.