Devido à influência de muitos factores, a incidência global de tumores malignos tem mostrado um aumento sustentado, e especula-se que a incidência global de tumores malignos aumentará 50% até 2020. Além disso, o número de mortes por tumores malignos também está a aumentar rapidamente a nível global [1], e nos países em desenvolvimento, como o nosso país, esta tendência será mais óbvia, e há uma tendência significativa de rejuvenescimento. Por conseguinte, é mais urgente reforçar a investigação sobre a prevenção e o tratamento dos tumores malignos, avaliar com precisão e objetividade o comportamento biológico e o prognóstico dos tumores e formular planos de tratamento. A classificação, a graduação e o estadiamento dos tumores são os três indicadores mais importantes para avaliar o comportamento biológico e o diagnóstico dos tumores, dos quais a graduação e o estadiamento são principalmente utilizados para avaliar o comportamento biológico e o prognóstico dos tumores malignos. Nas últimas décadas, graças aos progressos revolucionários das ciências da vida e da tecnologia médica, a deteção de alvos relacionados com a terapia individualizada dos tumores e a aplicação clínica de agentes terapêuticos individualizados, incluindo a terapia orientada, não só melhoraram em grande medida a taxa de deteção de tumores precoces, como também melhoraram significativamente o prognóstico de muitos tumores. O valor e o significado clínicos da tipagem, classificação e estadiamento tradicionais dos tumores também se alteraram em diferentes graus. Neste artigo, gostaríamos de analisar a base biológica e o valor clínico da tipagem, classificação e estadiamento dos tumores, com o objetivo de fornecer informações biológicas moleculares mais precisas para o tratamento individualizado dos tumores e orientar a formulação de planos de tratamento individualizados e a monitorização da eficácia terapêutica. He Renliang, Departamento de Dermatologia, Hospital Provincial de Dermatologia de Guangdong, Província de Guangdong, China I. Classificação patológica dos tumores malignos (estadiamento) Embora o debate sobre a teoria das células estaminais e a teoria da desdiferenciação sobre a origem dos tumores ainda esteja em curso, o facto de os tumores poderem ocorrer em todos os órgãos, tecidos e células do corpo é inegável. O grau de semelhança ou de proximidade entre as células tumorais e o seu tecido de origem e o tecido normal é uma base de diagnóstico importante para a classificação patológica (estadiamento) dos tumores, por exemplo, o carcinoma escamoso queratinizado que apresenta um grau desproporcionado de queratinização, os adenocarcinomas com uma função secretora, os melanomas capazes de sintetizar melanina, os sarcomas sinoviais com um perfil de diferenciação bidirecional, etc. Por conseguinte, a tipagem patológica dos tumores é um parâmetro importante que melhor reflecte o comportamento biológico e as características morfológicas das células dos tecidos a partir dos quais o tumor tem origem. Os tumores de diferentes tipos de tecidos têm diferentes comportamentos biológicos e capacidades invasivas e metastáticas. Por exemplo, o carcinoma mucinoso do trato digestivo é mais propenso a metástases nos gânglios linfáticos e tem um pior prognóstico do que o adenocarcinoma tubular, enquanto o carcinoma mucinoso da mama tem um bom prognóstico. Em termos de diferenciação das células tumorais, os tumores pouco diferenciados são mais invasivos e metastáticos e têm um grau de malignidade mais elevado do que os tumores altamente diferenciados. Atualmente, a norma de tipagem de tumores da OMS é o esquema de tipagem de tumores aceite e os tumores malignos são normalmente tipificados de acordo com o princípio da tipagem do componente predominante, ou seja, os tumores são diagnosticados através da tipagem com o tipo histológico principal do tumor (>50% da estrutura histológica). No entanto, a heterogeneidade é uma das características histológicas importantes dos tumores malignos, e muitos tumores malignos (por exemplo, cancros colorrectais e gástricos, etc.) têm graus variáveis de diferenciação multidirecional ou coexistência de diferentes tipos histológicos, e a heterogeneidade dos tumores também determina o complexo comportamento biológico clínico e o prognóstico dos tumores malignos. Obviamente, o método de tipagem de tumores da OMS, de acordo com o princípio da tipagem do componente dominante, ignorará, sem dúvida, as características histológicas altamente heterogéneas dos tumores malignos até certo ponto e ocultará a influência dos tipos histológicos secundários no comportamento biológico e no prognóstico dos tumores; ao mesmo tempo, o diagnóstico histológico dos tumores malignos é suscetível ao impacto das manifestações morfológicas muito variáveis dos tumores malignos ao microscópio, bem como ao julgamento subjetivo do patologista, o que resulta inevitavelmente em certas inconsistências de tipagem. Simultaneamente, o diagnóstico histológico dos tumores malignos é suscetível à influência de diferentes morfologias microscópicas e ao julgamento subjetivo dos patologistas, o que conduz inevitavelmente a um certo grau de inconsistência na tipagem. Além disso, mesmo os tumores com a mesma tipagem, classificação e estadiamento apresentam respostas terapêuticas e prognósticos completamente diferentes devido a diferenças nos seus fenótipos moleculares. Verifica-se que o esquema de tipagem de tumores malignos de acordo com o princípio da dominância tem certas limitações no que se refere a refletir as características histológicas, o comportamento biológico e o prognóstico dos tumores, e não satisfaz os requisitos de refinamento do diagnóstico dos tumores no tratamento individualizado dos mesmos. Por conseguinte, com base na tipagem tradicional da patologia tumoral, é urgente promover vigorosamente o diagnóstico de tipagem molecular dos tumores, tendo como núcleo a deteção do fenótipo molecular do tumor [2-8]. Em segundo lugar, a diferenciação gradual (diferenciação celular) dos tumores refere-se ao processo de desenvolvimento gradual de células naïves na altura do embrião para células normais maduras. A diferenciação das células tumorais é o processo de evolução gradual das células tumorais até à maturidade. A atipia[9] é uma caraterística histológica importante dos tumores malignos, que é essencialmente uma manifestação morfológica do grau de diferenciação do tumor, reflectindo os diferentes graus de diferenças morfológicas entre o tecido tumoral, em termos de estrutura histológica e morfologia celular, e as células do tecido normal de onde provém. A magnitude desta heterogeneidade do tecido tumoral pode ser expressa pela classificação (G) do tumor. Atualmente, é mais comummente utilizado um esquema conciso de três níveis: grau I (G1), ou seja, bem diferenciado (denominado “hiperdiferenciado”), em que as células tumorais estão próximas dos tecidos normais de origem correspondentes e têm um baixo grau de malignidade; grau III (G3), com células pouco diferenciadas (denominado “hipofracionado”), em que as células tumorais estão próximas dos tecidos normais de origem correspondentes, e grau III (G3), com células pouco diferenciadas (denominado “hipofracionado”), em que as células tumorais estão próximas dos tecidos normais de origem correspondentes. Grau III (G3), células menos diferenciadas (designadas “hipodiferenciadas”), células tumorais que são distintas do tecido normal de origem correspondente, pouco diferenciadas e altamente malignas; Grau II (G2), com isoformas de tecido entre os graus I e III, com um grau intermédio de malignidade. O esquema conciso de classificação em três níveis tem sido utilizado sobretudo para classificar a heterogeneidade de tumores malignos diferenciados, como o adenocarcinoma e o carcinoma escamoso. Além disso, há académicos que designam alguns tumores malignos que não apresentam tendência para a diferenciação como tumores indiferenciados, que pertencem ao grau IV (G4) e são altamente malignos. Na prática, a classificação dos tumores baseia-se principalmente no tamanho da estrutura do tecido tumoral e na heterogeneidade celular, no número de imagens esquizofrénicas nucleares ou nos índices de proliferação, na extensão da necrose, no estado invasivo e noutros parâmetros [9-12] nas secções coradas com HE ao microscópio. A origem histológica (tipagem) do tumor é determinada pela área mais bem diferenciada, enquanto o grau do tumor é determinado pela área mais mal diferenciada. Pode verificar-se que a classificação dos tumores malignos reflecte as características internas do tumor, o que tem um grande valor de referência para avaliar objetivamente o grau de diferenciação e o comportamento biológico do tumor e prever o prognóstico. De um modo geral, quanto mais elevado for o grau do tumor, pior é o prognóstico, mas não é totalmente consistente [13]. No entanto, devido à complexidade e heterogeneidade da estrutura do tecido tumoral, os diferentes tipos de tumores (por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma escamoso, carcinoma de células renais, carcinoma da mama, etc.) têm diferentes características estruturais e critérios de classificação, bem como a falta de índices quantitativos, e devido à influência do grau de adequação da amostragem e às diferenças subjectivas nos critérios de diagnóstico e à heterogeneidade da interpretação da classificação do tumor, todos eles são afectados de forma diferente pela objetividade, exatidão e reprodutibilidade da classificação do tumor. Reprodutibilidade. Por conseguinte, a racionalização dos parâmetros de classificação, a redução dos níveis de classificação, a simplificação dos critérios de classificação e o reforço dos parâmetros quantificáveis e da operacionalidade e reprodutibilidade clínicas são as tendências inevitáveis na classificação dos tumores. Ao longo das últimas décadas, foram feitos progressos notáveis neste domínio graças às excelentes contribuições de peritos e académicos de diferentes áreas. Por exemplo, o conceito de classificação que consiste em simplificar 3 graus em dois graus superiores e dois graus inferiores na classificação da neoplasia intra-epitelial proporcionou, sem dúvida, uma experiência útil e bem sucedida na classificação histológica dos tumores. E a deteção de índices de divisão nuclear e de proliferação (por exemplo, Ki-67) [14] fornece parâmetros fiáveis e quantificáveis para o diagnóstico e a classificação de tumores malignos, entre os quais o Ki67, como parâmetro quantificável para avaliar a atividade proliferativa das células tumorais, tem sido cada vez mais aceite e amplamente utilizado pelo seu valor na classificação de tumores. Além disso, o sistema de pontuação de Gleason para o cancro da próstata proposto por Gleason et al. de acordo com a heterogeneidade estrutural da glândula [15,16] também fornece um esquema de classificação quantificável razoável para o cancro da próstata e é amplamente utilizado. Os autores propuseram também um novo esquema de classificação histológica para os cancros gástrico e colorrectal, combinando os princípios de estadiamento da OMS para os cancros gástrico e colorrectal e o seu grau de diferenciação, comportamento biológico e capacidade invasiva e metastática [17,18]. A classificação dos tumores por pontuação imunológica também proporciona um novo método de tipagem e classificação quantitativa [19]. O estadiamento tumoral baseia-se no tamanho do tumor primário, na profundidade e extensão da infiltração e no facto de envolver ou não órgãos adjacentes, com ou sem metástases linfonodais locais e distantes, com ou sem metástases hematogénicas ou outras metástases distantes, etc. A sua essência é refletir o grau de metástases invasivas do tumor, sendo um indicador importante para avaliar o âmbito das metástases invasivas de um tumor maligno, o grau de progressão da doença, a regressão e o prognóstico. É um indicador importante para avaliar a extensão da invasão e das metástases, a regressão e o prognóstico dos tumores malignos. O estadiamento exato dos tumores não só é um indicador fiável para prever com precisão o comportamento biológico e o prognóstico dos tumores malignos, como também fornece aos médicos uma base exacta para a estratificação e gestão dos doentes, bem como um pré-requisito básico para selecionar opções terapêuticas adjuvantes e melhorar os efeitos terapêuticos. Entre os muitos esquemas de estadiamento de tumores, o estadiamento de Dukes de 1929, o sistema de estadiamento TNM (TNMstagingsystem) proposto pelo Comité Internacional Americano Conjunto para o Cancro (AJCC) é agora amplamente aceite e reconhecido para refletir a progressão dos tumores malignos e determinar o prognóstico dos tumores malignos. Em 2010, foi também publicada a sétima edição do estadiamento TNM (AJCC-7) [20]. A interpretação visual e microscópica do tamanho e da extensão da infiltração do tumor primário (T), o envolvimento dos gânglios linfáticos locais (N) e as metástases tumorais em órgãos e tecidos distantes (M) são os três parâmetros diretamente avaliáveis para a realização do estadiamento TNM dos tumores. Entre eles, a deteção de gânglios linfáticos tem um impacto direto na precisão do estadiamento de tumores malignos [21-23], e a obtenção de gânglios linfáticos suficientes é um pré-requisito para garantir um estadiamento preciso. Por conseguinte, o número mínimo de gânglios linfáticos necessários para um estadiamento fiável é recomendado para diferentes tumores na sétima edição do estadiamento TNM da AJCC [24]; por exemplo, no caso do cancro colorrectal, recomenda-se um mínimo de 10-14 gânglios linfáticos para um estadiamento fiável dos gânglios linfáticos. Embora os limiares de interpretação T, N e M no estadiamento TNM variem consoante os tumores, mas, em geral, quanto maior for o número, mais avançada é a doença e pior é o prognóstico. É bem sabido que o comportamento biológico e a capacidade metastática invasiva dos tumores malignos dependem do seu tipo histológico específico (ou imunofenótipo) e do seu grau de diferenciação, o que significa que o tipo histológico (ou imunofenótipo) e o grau de diferenciação do tumor são os factores determinantes que realmente afectam o estadiamento TNM. Por conseguinte, a exploração aprofundada da tipagem histológica (ou imunofenotipagem) e da classificação dos tumores malignos, bem como a deteção exaustiva da extensão da invasão e das metástases dos tumores, são fundamentais para um estadiamento TNM preciso. Ao contrário da tipagem e da classificação histológica dos tumores, que são parâmetros intrínsecos das características dos tumores, o estadiamento dos tumores é um parâmetro externo que descreve as características do tumor, que não só depende do tipo histológico e da classificação do tumor, como também é significativamente afetado por factores subjectivos e sociais, tais como o aparecimento precoce ou tardio de sintomas clínicos desencadeados pelo tumor, a tolerância clínica do doente, o estatuto económico do doente, o nível de seguro médico e o tempo de consulta do doente. Verifica-se que o tempo de consulta dos doentes também determina, em grande medida, o estádio TNM do tumor. A relação entre a tipagem, a classificação e o estadiamento do tumor Anteriormente, acreditava-se que o estadiamento TNM era um indicador independente que reflectia a progressão dos tumores malignos e avaliava o prognóstico, sendo também a principal base para decidir o âmbito da ressecção cirúrgica, as modalidades cirúrgicas e as opções razoáveis de tratamento adjuvante, ao passo que o valor clínico do tipo histológico e da classificação do tumor não é claro [13,25]. No entanto, na realidade, não é esse o caso, e o impacto do tipo histológico e da classificação dos tumores malignos na sua capacidade invasiva e metastática e no prognóstico do tumor está a ser gradualmente reconhecido: tal como mencionado anteriormente, a tipagem e a classificação do tumor são características intrínsecas e essenciais dos tumores: a tipagem do tumor depende da semelhança morfológica entre as células do tecido tumoral e as células do tecido normal, e a classificação do tumor depende do grau de diferenciação dos tecidos derivados do tumor, que reflectem o grau de diferenciação, a estrutura e a qualidade das células do tecido a partir do qual o tumor tem origem. A classificação do tumor depende do grau de diferenciação do tecido a partir do qual o tumor tem origem, sendo ambos parâmetros importantes que reflectem o grau de diferenciação, as características estruturais e o comportamento biológico das células do tecido a partir do qual o tumor tem origem. O estadiamento do tumor baseia-se no tamanho e no grau de infiltração do tumor primário, dos gânglios linfáticos locais e dos órgãos distantes, bem como no grau de envolvimento dos tecidos, que são parâmetros clinicamente observáveis que reflectem a capacidade invasiva e metastática do tumor. O estadiamento TNM de um tumor depende não só do tipo histológico específico do tumor (ou fenótipo molecular) e do grau de diferenciação, mas também é significativamente influenciado pelo momento da visita do doente à clínica. Em suma, a tipagem tumoral descreve a origem do tumor, a classificação tumoral descreve o grau de diferenciação do tumor, e a tipagem e a classificação tumoral determinam o comportamento biológico e a capacidade invasiva e metastática dos diferentes tipos de tumores, o que, por sua vez, determina o estádio TNM do tumor, que reflecte o grau de progressão do tumor maligno e prevê o momento em que o doente atinge o fim de vida esperado. Por conseguinte, o reforço do estudo da tipagem histológica, da classificação e da imunofenotipagem dos tumores malignos é a chave para determinar com precisão o grau de progressão do tumor, o prognóstico e a formulação de planos de tratamento clínico. No entanto, com o desenvolvimento da tecnologia de biologia molecular, sequenciação de genes, hibridação in situ fluorescente, imuno-histoquímica, PCR em tempo real e outras tecnologias, e com o advento da pós-genómica, a compreensão dos tumores foi aprofundada ao nível molecular. Mecanismos genéticos como a mutação, a delecção ou a sobreexpressão de genes, bem como a instabilidade cromossómica (NIC), a instabilidade de microssatélites (MSI) e a metilação de ilhas CpG ( O fenótipo de metilação de ilhas CpG (CIMP), a fosforilação de proteínas e outros mecanismos epigenéticos foram elucidados [25-33], uma série de alvos moleculares relacionados com o tratamento personalizado de tumores foram sucessivamente descobertos e um grande número de fármacos terapêuticos dirigidos a tumores foram comercializados um após o outro, o que não só fornece novos indicadores para a previsão do prognóstico de tumores malignos e orientação do tratamento, como também fornece um certo grau de orientação para o tratamento de tumores malignos. Em certa medida, fornecem novas soluções para o tratamento de tumores malignos [34] e também alteram o significado clínico da tipagem patológica tradicional, da classificação e do estadiamento dos tumores e o prognóstico dos doentes a diferentes níveis. Por exemplo, os cancros colorrectais altamente malignos, pouco diferenciados ou indiferenciados, apresentam uma evolução clínica favorável devido à presença de MSI-H, e os doentes com cancro colorrectal com elevada expressão do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e mutações em genes como KRAS e BRAF apresentam também um prognóstico significativamente melhor do que o anterior, devido à utilização de agentes terapêuticos específicos e de protocolos de tratamento neoadjuvante. O prognóstico das doentes com cancro da mama Her-2 positivo. É possível constatar que chegou a era do tratamento individualizado dos tumores [35,36] e que a tipagem, a classificação e o estadiamento tradicionais dos tumores já não conseguem satisfazer as necessidades do tratamento individualizado dos tumores. Por conseguinte, com base na transmissão deste facto, para melhorar o nível de diagnóstico da tipagem molecular dos tumores, para fornecer informações biológicas moleculares mais precisas para o tratamento individualizado dos tumores e para orientar o desenvolvimento de planos de tratamento individualizados e a monitorização do efeito terapêutico, será sem dúvida a direção do desenvolvimento da tipagem dos tumores malignos, Será, sem dúvida, a direção de desenvolvimento e o objetivo da tipagem, classificação e estadiamento de tumores malignos [37, 38]. Em conclusão, a tipagem, a classificação e o estadiamento dos tumores são parâmetros importantes para avaliar o comportamento biológico e a capacidade invasiva e metastática dos tumores, bem como o grau de progressão clínica, em que a tipagem e a classificação dos tumores são parâmetros intrínsecos que respondem à origem do tumor e ao seu comportamento biológico e capacidade invasiva e metastática, e o estadiamento dos tumores é um indicador detetável que reflecte a capacidade invasiva e metastática dos tumores e o grau de progressão clínica, que não depende apenas do tipo histológico e da classificação do tumor, mas é simultaneamente Não só depende do tipo histológico e da classificação do tumor, como também é obviamente limitado pelos sintomas clínicos e pelo tempo de consulta dos doentes. Com base na tipagem, classificação e estadiamento tradicionais do tumor, a realização ativa do diagnóstico de tipagem molecular com a deteção de alvos moleculares específicos do tumor como núcleo é o pré-requisito e a base para prever com precisão e objetividade o prognóstico do tumor, orientando a formulação de planos de tratamento e monitorizando a eficácia do tratamento, o que é de grande importância para a implementação do tratamento individualizado do tumor. Referências[1]SiegelR,WardE,BrawleyO,etal.Cancerstatistics,2011. theimpactofeliminatingsocioeconomicandracialdisparitiesonprematurecancerdeaths[J].CACancerJClin,2011,61(4):212C236.[2]LaiMaoDe. Tipagem molecular (classe) e diagnóstico e tratamento de tumores[J]. Journal of Zhejiang University (Medical Edition),2006,35(4):349-353.[3]OlaMarzouk,JohnSchofield. Revisão das características histopatológicas e moleculares de diagnóstico do cancro colorrectal [J].Cancros (Basileia), 2011,3(2):2767C2810.[4]ChenHaiquan. 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