Sildenafil Citrate Tablets Instruções

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Sildenafil Citrate Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Sildenafil Citrate Tablets
Nome inglês: Sildenafil Citrate Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Juyuansuan Xidinafei
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o citrato de sildenafil.
Nome químico: 1-{4-ethoxy-3-(6,7-di-hidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1-hidro-pirazolo[4,3d]pirimidina-5-il)benzenossulfonil}-4-metilpiperazina citrato.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H30N6O4S-C6H8O7
Peso molecular: 666,70
Characteristic】.
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
O sildenafil é indicado para o tratamento da disfunção eréctil.
Especificação
De acordo com C22H30N6O4S (1) 25mg (2) 50mg (3) 100mg
Dosagem]
Para a maioria dos pacientes, a dose recomendada é de 50 mg, a ser tomada como requerido aproximadamente 1 hora antes da actividade sexual; no entanto, pode ser tomada a qualquer momento entre 0,5 e 4 horas antes da actividade sexual. A dose pode ser aumentada para 100 mg (dose máxima recomendada) ou diminuída para 25 mg com base na eficácia e tolerabilidade, e pode ser tomada até uma vez por dia. A dose recomendada de sildenafil não é eficaz na ausência de estimulação sexual.
Os seguintes factores estão associados ao aumento dos níveis de sildenafila plasmática (AUC): idade superior a 65 anos (aumento de 40%), incapacidade hepática (por exemplo cirrose, aumento de 80%), incapacidade renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min, aumento de 100%), administração concomitante de inibidores potentes de citocromo P4503A4 [cetoconazol, itraconazol (aumento de 200%), eritromicina (aumento de 182%), saquinavir 182%), saquinavir (aumento de 210%)]. Uma vez que níveis plasmáticos mais elevados podem aumentar tanto a eficácia como a incidência de eventos adversos, uma dose inicial de 25 mg é apropriada para estes pacientes.
Um estudo em indivíduos saudáveis sem infecção pelo VIH mostrou que ritonavir resultou num aumento significativo dos níveis sanguíneos de sildenafil (aumento de 11 vezes na AUC, ver [Interacções medicamentosas]). Tendo isto em conta, recomenda-se que os pacientes que tomam ritonavir concomitante não excedam uma dose máxima de 25 mg por 48 horas.
O sildenafil potencia o efeito anti-hipertensivo do nitrato e está, portanto, contra-indicado em doentes que tomam qualquer forma de dosagem de óxido nítrico doador e nitrato.
Quando é necessária uma combinação de sildenafila e um bloqueador alfa, o paciente foi tratado com um bloqueador alfa para alcançar um estado estável antes do tratamento com sildenafila e a sildenafila deve ser iniciada com a dose mais baixa (ver [Interacções medicamentosas]).
[Reacções adversas].
As secções seguintes são discutidas em mais pormenor noutras secções do manual de instruções.
– Cardiovascular [ver Avisos – Cardiovascular
– Erecção prolongada e erecção peniana anormal [ver Avisos – erecção prolongada e erecção peniana anormal].
– Efeitos sobre os olhos [ver Informação para doentes – Efeitos sobre os olhos
– Perda de audição [ver Informação para Pacientes – Perda de Audição
– Hipotensão em combinação com alfa-bloqueadores ou anti-hipertensivos [ver PRECAUÇÕES – Hipotensão em combinação com alfa-bloqueadores ou anti-hipertensivos].
– Reacções adversas devido à combinação com ritonavir [ver ADVERTÊNCIAS – Reacções adversas devido à combinação com ritonavir
– Combinação com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos de disfunção eréctil [ver PRECAUÇÕES – Combinação com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos de disfunção eréctil
– Efeitos na hemorragia [ver PRECAUÇÕES – Efeitos na hemorragia].
– Aconselhamento sobre aconselhamento de doentes para doenças sexualmente transmissíveis [ver Informação ao doente – Aconselhamento sobre aconselhamento de doentes para doenças sexualmente transmissíveis].
As reacções adversas mais comuns relatadas em ensaios clínicos (>2%) incluíram dores de cabeça, rubor, dispepsia, visão anormal, congestão nasal, dores nas costas, mialgia, náuseas, tonturas e erupções cutâneas.
Experiência de pré-marketing.
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para outro medicamento, nem reflecte a incidência observada na prática clínica.
Mais de 3700 pacientes (entre 19 e 87 anos) tomaram sildenafil em ensaios clínicos em todo o mundo. Mais de 550 destes pacientes foram tratados durante mais de um ano.
No ensaio clínico controlado por placebo, não houve diferença significativa na taxa de descontinuação devido a reacções adversas no grupo do ensaio (2,5%) em comparação com o grupo placebo (2,3%). As reacções adversas eram geralmente transitórias e na sua maioria de natureza ligeira a moderada.
Em todas as formas de ensaios clínicos, os eventos adversos relatados pelos doentes nos grupos de ensaio foram geralmente semelhantes. Em ensaios de dose fixa, a ocorrência de alguns eventos adversos aumentou com o aumento da dose. Em geral, os ensaios de dose flexível reflectem melhor a dose recomendada de utilização do fármaco e a natureza dos acontecimentos adversos observados nos ensaios é semelhante à dos ensaios de dose fixa.
Em ensaios de dose fixa, a incidência de algumas reacções adversas aumenta com o aumento da dose. O teste de dose flexível reflecte melhor a utilização da dose recomendada do medicamento e a natureza dos eventos adversos observados no teste é semelhante à do teste de dose fixa. Quando as doses foram tomadas acima da gama de dose recomendada, as reacções adversas foram semelhantes às descritas no Quadro 1 abaixo, mas geralmente ocorreram com maior frequência.
Quadro 1. ensaios clínicos de Fase II/III em que
Reacções adversas relatadas por ≥2% dos doentes e mais no grupo do ensaio do que no grupo do placebo
Reacções adversas 25mg
(n=312) 50mg
(n=511) 100mg
(n=506) Grupo placebo
(n=607) Dores de cabeça 16%21%28%7% rubor 10%19%18%2% dispepsia 3%9%17%2% anomalias visuais* 1%2%11%1% congestão nasal 4%4%9%2% dores de costas 3%4%4%4%2% mialgia 2%2%4%4%1% náusea 2%3%3%3%1% tontura 3%4%3%2% erupção cutânea 1%2%3%1%* anomalias visuais: ligeiras a moderada, transitória, manifestando-se principalmente como visão pálida, mas também aumento da sensibilidade à luz ou visão desfocada.
Em ensaios clínicos de dose flexível, controlada por placebo, 2-26 semanas, foram relatadas as seguintes reacções adversas em doentes que tomavam o produto como recomendado (a pedido) e que tomavam sildenafil pelo menos uma vez por semana.
Quadro 2: Ensaios clínicos a pedido, em dose flexível, fase II/III, nos quais
Reacções adversas relatadas por ≥2% dos doentes e mais no grupo do ensaio do que no grupo do placebo
Reacções adversas Percentagem de doentes que relatam eventos adversos Grupo de ensaio (N = 734) Placebo (N = 725) Dor de cabeça 16% 4% Flushing 10% 1% Dispepsia 7% 2% Congestão nasal 4% 2% Anormalidades visuais* 3% 0% Dor nas costas 2% Tonturas 2% 1% Erupção 2% 1% * Anormalidades visuais: suaves e transitórias, principalmente manifestadas por visão desfocada, mas também aumento da sensibilidade à luz ou visual embaçamento. Nestes ensaios, apenas um paciente descontinuou o medicamento devido a anomalias visuais.
As reacções adversas seguintes ocorreram ao mesmo ritmo no grupo do ensaio e no grupo do placebo, embora a incidência >2%. Eram: infecção do tracto respiratório, dores nas costas, sintomas de gripe e artralgia.
No ensaio de dose fixa, dispepsia (17%) e anomalias visuais (11%) foram mais comuns no grupo de dose de 100mg do que no grupo de dose mais baixa. Acima da gama de doses recomendada, a apresentação de eventos adversos foi semelhante mas relatada com maior frequência.
Os seguintes são acontecimentos adversos que ocorreram numa incidência <2% em ensaios clínicos controlados. Não é certo que a sua ocorrência tenha sido devida à sildenafila. Os eventos que podem estar relacionados com a dosagem estão aqui incluídos, mas foram omitidos eventos menores e relatórios incorrectos.
Reacções sistémicas: edema facial, reacções de fotossensibilidade, choque, mal-estar, dor, calafrios, quedas acidentais, dor abdominal, reacções alérgicas, dores no peito, lesões acidentais.
Sistema cardiovascular: angina pectoris, bloqueio atrioventricular, enxaqueca, síncope, taquicardia, palpitações, hipotensão, hipotensão postural, isquemia miocárdica, trombose cerebral, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, anomalias electrocardiográficas, cardiomiopatia.
Sistema digestivo: vómitos, inflamação da língua, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, estomatite, boca seca, função hepática anormal, hemorragia rectal, gengivite.
Sangue e sistema linfático: anemia e leucopenia.
Metabólico e nutricional: sede, edema, gota, diabetes mellitus instável, hiperglicemia, edema periférico, hiperuricemia, reacção hipoglicémica, hipernatraemia.
Sistema muscular esquelético: artrite, artrose, mialgia, ruptura de tendões, tenossinovite, dores ósseas, fraqueza muscular, sinovite.
Sistema nervoso: ataxia, hipertonia, neuralgia, neuropatia, anomalias sensoriais, tremor, vertigem, depressão, insónia, sonolência, sonhos anormais, reflexos diminuídos, retardamento sensorial.
Sistema respiratório: asma, dispneia, laringite, faringite, sinusite, bronquite, catarro, tosse.
Pele e seus apêndices: urticária, herpes simples, prurido, suor, úlceras de pele, dermatite de contacto, dermatite exfoliativa.
Sentidos especiais: perda ou perda súbita de audição, pupilas dilatadas, conjuntivite, fotofobia, zumbido, dor de olhos, dor de ouvidos, olhos a sangrar, cataratas, olhos secos.
Sistema geniturinário: cistite, noctúria, disúria, incontinência urinária, ejaculação anormal, edema genital e falta de orgasmo, glândulas mamárias aumentadas.
Uma análise baseada na base de dados de segurança de ensaios clínicos controlados não mostrou diferença significativa nos efeitos adversos produzidos por doentes que tomam sildenafila com ou sem medicação anti-hipertensiva concomitante. Esta foi uma análise retrospectiva e não foi suficiente para detectar quaisquer diferenças pré-especificadas nas reacções adversas.
Experiência pós-comercialização.
Foram identificadas as seguintes reacções adversas durante a utilização de sildenafil após a aprovação de comercialização. Uma vez que estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente a partir de uma população de dimensão incerta, é difícil estimar com fiabilidade a incidência destas reacções adversas e a relação causal com a exposição a drogas. Estes eventos foram seleccionados para inclusão quer com base na sua gravidade, frequência dos relatórios, falta de uma razão clara para a selecção, quer uma combinação destes factores.
Sistema cardiovascular e cerebrovascular Os seguintes eventos adversos cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares graves temporariamente associados à administração de sildenafil foram relatados após a comercialização: enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, arritmias ventriculares, hemorragia cerebral, ataque isquémico transitório, hipertensão, hemorragia subaracnoídea e intracerebral e hemorragia pulmonar. A maioria, embora não todos, destes pacientes tinha factores de risco cardiovascular pré-existentes. Muitos dos eventos relatados ocorreram durante ou logo após a actividade sexual; alguns ocorreram pouco depois da administração de sildenafil antes da actividade sexual. Outros eventos relatados ocorreram algumas horas ou mesmo dias após o consumo da droga ou após a actividade sexual. Não foi possível determinar se estes eventos estavam directamente relacionados com a sildenafila ou se estavam relacionados com a actividade sexual, doença cardiovascular pré-existente, uma combinação destes factores ou outros factores (ver ‘Avisos’ para informação cardiovascular importante).
Numa análise de um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo, foram observadas mais de 700 pessoas/ano no grupo placebo e mais de 1300 pessoas/ano no grupo sildenafil. A análise não mostrou qualquer diferença na incidência de enfarte do miocárdio (IM) ou mortalidade cardiovascular no grupo da sildenafila em comparação com o grupo do placebo. A incidência de enfarte do miocárdio em homens nos grupos de sildenafil e placebo foi de 1,1 casos por 100 habitantes/ano. A taxa de mortalidade por eventos cardiovasculares nos homens dos grupos sildenafil e placebo foi de 0,3 por 100 habitantes/ano.
Sistema hematológico e linfático: Crise de obstrução vascular: Num pequeno estudo, terminado cedo, de pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) secundária a doença falciforme usando REVATIO (injecção de citrato de sildenafila), a ocorrência de crise de obstrução vascular que requer hospitalização foi relatada mais frequentemente em pacientes com sildenafila do que no grupo placebo. A relevância clínica da crise de obstrução vascular para homens com DE tratados com comprimidos de citrato de sildenafil não é conhecida.
Sensações especiais.
Audição: Foram relatados casos individuais de perda ou perda auditiva súbita pós-comercialização, com uma correlação temporal com a utilização de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de citrato de sildenafil. Em alguns destes pacientes, pode haver doenças subjacentes ou outros factores que causam eventos adversos relacionados com os ouvidos, e a informação de acompanhamento é limitada em muitos casos. Não é possível determinar se a perda ou perda auditiva súbita está directamente relacionada com a utilização de comprimidos de citrato de sildenafil, se está relacionada com os factores de risco pré-existentes para a perda auditiva de um paciente, se é uma combinação destes dois factores ou se existem outras causas (ver secção “Precauções”/Informações para os Pacientes”).
Outros eventos
Outras reacções adversas relatadas após a comercialização que foram temporariamente associadas à administração de sildenafil mas não observadas em estudos pré-comercialização foram
Neurológico: convulsões, recorrência de convulsões, ansiedade, amnésia generalizada transitória.
Respiratório: epistaxe.
Genitourinário: erecção prolongada, erecção anormal (ver “ADVERTÊNCIAS”) e hematúria.
Visão: diplopia, perda ou perda transitória da visão, olhos vermelhos ou congestão ocular, sensação de ardor no olho, inchaço e pressão no olho, aumento da pressão intra-ocular, vasculopatia ou hemorragia da retina, descolamento do vítreo, edema peri-macular.
Relatórios raros de neuropatia óptica isquémica anterior não artérica (NAION) associada ao tempo de administração foram relatados em aplicações pós-comercialização de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de citrato de sildenafil, uma condição que pode causar perda de visão, incluindo perda permanente, na maioria mas não em todos os casos em pacientes que têm uma base anatómica ou vascular subjacente ou risco de desenvolvimento de NAION Factores, incluindo mas não se limitando a: baixa relação copo/disco, idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronária, hiperlipidemia e tabagismo. (Ver a secção “Precauções”/Informações para doentes).
Sistema hemolinfático: A relevância clínica da crise de obstrução vascular para homens com DE tratados com comprimidos de citrato de sildenafil não é conhecida.
Quadro 3 Reacções adversas (ADRs) por órgão sistémico (SOC) e frequência CIOMS, com ADRs por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada frequência CIOMS e classificação SOC
Classificação de órgãos sistémicos Muito comum (≥1/10) Comum (maior ou igual a 1/100 a <1/10) Rara (≥1/1,000 a <1/100) Rara (≥1/10,000 a <1/1,000) Infecção e infestação Rinite Anormalidades do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade Anormalidades neurológicas Cefaleias Tonturas Tonturas Convulsões*, recorrência de convulsões*, síncope Anormalidades oculares Visão desfocada, visual anomalias, visão azul dor ocular, fotofobia, alucinações com flash, visão cromática, congestão ocular, iluminação visual edema ocular, olhos inchados, olhos secos, fadiga ocular, íris, visão amarela, visão vermelha, anomalias oculares, congestão conjuntival, irritação ocular, anomalias sensoriais oculares, edema ocular anormalidades cardíacas taquicardia, palpitações anomalias vasculares afrontamentos, hipotensão respiratória, anomalias torácicas e mediastinais epistaxe de congestão nasal, congestão sinusal congestão garganta Anormalidades gastrointestinais Náuseas, dispepsia DRGE, vómitos, dor epigástrica, boca seca Diminuição da sensação oral Anormalidades da pele e tecido subcutâneo Erupção Musculo-esquelética e do tecido conjuntivo Anormalidades da mialgia Dor nos membros Sistema reprodutivo e anomalias mamárias Erecções anormais*
Tempo de montagem prolongado Anormalidades gerais e condições do local de administração Controlo da irritabilidade por sensação de calor Aumento da frequência cardíaca *ADRs monitorizados pós-comercialização
[Contra-indicado].
Nitratos: Devido à acção conhecida dos comprimidos de citrato de sildenafila na via do óxido nítrico/cGMP (ver [Farmacologia e Toxicologia]), a sildenafila potencia o efeito hipotensivo dos nitratos. Portanto, está contra-indicado em pacientes que tomam dadores de óxido nítrico (por exemplo, qualquer forma de nitrato orgânico ou nitrito orgânico), de forma regular ou intermitente.
A combinação de inibidores de PDE5 (incluindo sildenafil) com agonistas da guanilato ciclase (por exemplo, liothyronine) está contra-indicada, uma vez que pode causar hipotensão sintomática.
 Não se sabe quando é seguro para os doentes tomar nitratos (se necessário) depois de tomar sildenafil. Com base em dados farmacocinéticos em voluntários saudáveis, as concentrações de sildenafila plasmática após uma dose oral única de 100 mg eram de aproximadamente 2 ng/ml (pico de concentração sanguínea de aproximadamente 440 ng/ml) após 24 horas (ver [Farmacocinética]). As concentrações de sildenafila plasmática após 24 horas são 3-8 vezes superiores às dos voluntários saudáveis: idade igual ou superior a 65 anos, insuficiência hepática (por exemplo, cirrose), insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min), e uso concomitante de inibidores fortes do citocromo P4503A4, tais como a eritromicina. Embora as concentrações de sangue de sildenafil estejam bem abaixo dos picos de concentração 24 horas após a dosagem, não se sabe se os nitratos podem ser administrados com segurança neste momento.
É contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Avisos
Cardiovascular: A actividade sexual é potencialmente perigosa para o coração dos pacientes com doenças cardiovasculares pré-existentes. Portanto, os medicamentos para o tratamento da disfunção eréctil, incluindo o sildenafil, não devem geralmente ser utilizados em pacientes cujo estado cardiovascular os torne impróprios para a actividade sexual.
Uma diminuição transitória da pressão arterial supina (diminuição média máxima de 8,4/5,5 mmHg) ocorre em voluntários saudáveis devido à vasodilatação da circulação corporal por sildenafil (ver [Toxicologia Farmacológica]). Os resultados de tais efeitos são geralmente negligenciáveis na maioria dos pacientes, mas os médicos devem ainda assim considerar cuidadosamente se tais efeitos vasodilatadores podem ter consequências adversas em pacientes com doenças cardiovasculares concomitantes, particularmente durante a actividade sexual, antes de prescrever.
Os doentes com as seguintes condições subjacentes podem ser particularmente sensíveis aos efeitos dos vasodilatadores, incluindo sildenafil – incluindo obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (por exemplo, estenose aórtica, estenose hipertrófica subaórtica idiopática) e condições associadas a uma grave deterioração do controlo autonómico da pressão arterial. Tais pacientes devem ser administrados com cautela.
Não existe informação disponível de ensaios clínicos controlados sobre a segurança e eficácia da sildenafila nos seguintes grupos. Deve ter-se cuidado ao prescrever a tais pacientes.
Pacientes que tiveram um enfarte do miocárdio, um choque ou uma arritmia cardíaca com risco de vida nos últimos 6 meses.
Doentes com hipotensão em repouso (pressão arterial inferior a 90/50mmHg) ou hipertensão (pressão arterial superior a 170/110mmHg).
Pacientes com insuficiência cardíaca ou angina instável na doença arterial coronária.
Os doentes com retinite pigmentar (uma minoria de doentes com esta condição têm uma anomalia genética da fosfodiesterase da retina).
Pacientes com anemia falciforme ou anemia relacionada.
Erecção prolongada e erecção peniana anormal: Um pequeno número de relatos de erecção prolongada (mais de 4 horas) e erecção anormal (erecção dolorosa mais de 6 horas) foram notificados após a aprovação de comercialização de comprimidos de citrato de sildenafil no estrangeiro. Os pacientes devem procurar atenção médica imediata se uma erecção durar mais de 4 horas. Se as erecções anormais não forem tratadas imediatamente, o tecido peniano pode ser danificado e pode resultar na perda permanente da função eréctil. A sildenafila deve ser utilizada com precaução em doentes com anomalias anatómicas do pénis (por exemplo, desvio peniano, fibrose cavernosa, doença de Peyronie) e condições que predispõem a erecções penianas anormais (por exemplo, anemia falciforme, mieloma múltiplo, leucemia). Contudo, não existem dados clínicos controlados sobre a segurança ou eficácia deste produto em doentes com anemia falciforme ou anemia relacionada.
Efeitos adversos devidos à combinação com ritonavir: A administração concomitante do inibidor de protease ritonavir aumenta significativamente a concentração sanguínea de sildenafil (aumento de 11 vezes na AUC). O sildenafil deve ser utilizado com precaução nos doentes que tomam ritonavir. A informação sobre os efeitos de níveis elevados de sildenafila no sangue em indivíduos é limitada, excepto que as anomalias visuais são mais comuns em doses mais elevadas. Alguns indivíduos saudáveis que tomam doses elevadas de sildenafil (200-800 mg) relataram uma diminuição da pressão arterial, síncope e tempo de erecção prolongado. Para reduzir a probabilidade de eventos adversos em pacientes que tomam ritonavir, recomenda-se que a sua dose de sildenafil seja reduzida.
Precauções]
Geral O diagnóstico de disfunção eréctil deve ser acompanhado pela identificação da causa subjacente e por um exame médico exaustivo para determinar o plano de tratamento adequado.
Antes de administrar sildenafil a um doente, algumas questões importantes devem ser assinaladas.
Hipotensão em combinação com alfa-bloqueadores ou drogas anti-hipertensivas
Alfa-bloqueadores: Deve ter-se cuidado ao combinar inibidores de PDE5 (fosfodiesterase tipo 5) com alfa-bloqueadores; os inibidores de PDE5 (incluindo este produto) e os alfa-bloqueadores são ambos vasodilatadores e ambos têm efeitos de diminuição da pressão arterial. Quando os vasodilatadores são combinados, pode esperar-se um efeito cumulativo na pressão sanguínea. Em alguns pacientes, a combinação destas duas classes de medicamentos pode baixar significativamente a tensão arterial, levando a sintomas de hipotensão (por exemplo, tonturas, tonturas, desmaios) (ver [Interacções medicamentosas]).
Deve também ser notado o seguinte.
-Os doentes deveriam ter atingido um estado estável de terapia com bloqueadores alfa antes de receberem sildenafil. Os doentes que tomam a terapia de bloqueio alfa sozinhos para instabilidade hemodinâmica correm um risco acrescido de desenvolver sintomas hipotensos quando combinados com um inibidor de PDE5.
– Os inibidores de PDE5 devem ser iniciados na dose mais baixa em pacientes que tenham atingido um estado estável na terapia com bloqueador alfa.
– Para pacientes que já tomam a dose ideal de um inibidor de PDE5, o tratamento com um bloqueador alfa deve ser iniciado com a dose mais baixa. A administração concomitante de um inibidor de PDE5 pode reduzir ainda mais a pressão arterial à medida que a dose de bloqueador alfa é gradualmente aumentada.
– A segurança de combinar um inibidor de PDE5 com um bloqueador alfa pode ser afectada por outros factores, incluindo a insuficiência de volume intravascular e outros medicamentos anti-hipertensivos.
Drogas anti-hipertensivas: A sildenafila causa vasodilatação na circulação corporal e pode aumentar o efeito hipotensivo de outras drogas anti-hipertensivas.
Os pacientes que tomavam múltiplos medicamentos anti-hipertensivos ao mesmo tempo foram incluídos no ensaio clínico principal. Outro estudo independente de interacção medicamentosa mostrou uma redução adicional da tensão arterial sistólica e diastólica numa média de 8 mmHg e 7 mmHg em doentes hipertensos a tomar 5 mg ou 10 mg de amlodipina mais uma dose de 100 mg de comprimidos de citrato de sildenafil (ver [Interacções medicamentosas]).
Em três estudos de interacção medicamentosa em que pacientes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) tratados em estado estacionário com doxazosina foram simultaneamente administrados os bloqueadores alfa doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg), foram observadas novas reduções na tensão arterial supina nestas populações de estudo por uma média de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8 /Se doses mais elevadas de sildenafil e doxazosina (4 mg) fossem administradas concomitantemente, relatórios individuais de hipotensão postural, incluindo tonturas e vertigens, sem síncope, eram relatados dentro de 1 a 4 horas após a administração. A administração concomitante de sildenafil a pacientes submetidos a terapia com bloqueadores alfa pode causar sintomas de hipotensão em alguns pacientes. Portanto, as doses de sildenafil que excedam 25 mg não devem ser tomadas dentro de 4 horas após a toma de um bloqueador alfa. A análise da base de dados de segurança não mostrou qualquer diferença nos efeitos secundários em pacientes que tomam sildenafil com ou sem medicamentos anti-hipertensivos.
Experiência pós-comercialização, tem havido relatos de erecções prolongadas e anormais associadas à sildenafila. Os pacientes devem ser vistos imediatamente se uma erecção durar mais de 4 horas. Se as erecções anormais não forem tratadas imediatamente, o tecido peniano pode ser danificado e pode resultar na perda permanente da função eréctil. Combinação com outros inibidores de PDE5 ou outros tratamentos de disfunção eréctil: A segurança e eficácia da combinação de outros inibidores de PDE5, ou outros medicamentos contendo sildenafil para hipertensão arterial pulmonar (HAP) (Revatio), ou outros tratamentos para disfunção eréctil com este produto não foi estudada. Tais combinações podem baixar ainda mais a tensão arterial. Por conseguinte, não é recomendada a utilização combinada.
Efeitos na hemorragia: Foram relatados eventos de hemorragia pós-comercialização em doentes que tomaram comprimidos de citrato de sildenafil. Não foi estabelecida uma relação causal entre este produto e estes eventos. Não houve efeito dos comprimidos de citrato de sildenafil sobre a duração da hemorragia nos seres humanos, quer isoladamente quer em combinação com aspirina. No entanto, em experiências in vitro, os comprimidos de citrato de sildenafil potenciaram o efeito de coagulação antiplaquetária do nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, nos seres humanos. Além disso, em coelhos sob anestesia, a combinação de heparina e sildenafil teve um efeito sobreposto no prolongamento do tempo de sangramento, mas não foram realizados estudos humanos semelhantes. A segurança dos comprimidos de citrato de sildenafil em doentes com distúrbios hemorrágicos e úlceras pépticas activas é desconhecida.
 Informação para doentes
Os médicos devem explicar aos pacientes que a administração concomitante de sildenafil com nitrato é proibida (quer esta última seja administrada regular ou intermitentemente).
Os médicos devem informar os doentes sobre o potencial da sildenafila para potenciar os efeitos anti-hipertensivos dos bloqueadores alfa e outros medicamentos anti-hipertensivos. A administração concomitante de sildenafil e de um bloqueador alfa pode causar hipotensão em alguns pacientes. Quando é necessária uma combinação de sildenafila e um bloqueador alfa, o paciente deve ter atingido um estado estável na terapia com bloqueador alfa antes do tratamento com sildenafila e a sildenafila deve ser iniciada com a dose mais baixa.
O médico deve explicar ao paciente os potenciais riscos cardíacos da actividade sexual na presença de factores de risco cardiovascular pré-existentes. Se sintomas tais como angina, tonturas ou náuseas ocorrerem no início da actividade sexual, interromper a actividade sexual e discutir estas condições com o seu médico.
Efeitos sobre os olhos: Os doentes devem ser aconselhados pelo seu médico a deixar de tomar todos os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), incluindo comprimidos de citrato de sildenafil, imediatamente e a consultar o seu médico se sentirem perda súbita de visão num ou em ambos os olhos. Esta condição pode ser uma manifestação de neuropatia óptica isquémica anterior não artérica (NAION), uma condição que pode causar perda de visão, incluindo perda permanente, e relatórios raros de NAION associados ao tempo de administração têm sido relatados em todas as aplicações pós-comercialização de inibidores de PDE5. Um estudo observacional de casos cruzados avaliou o risco de NAION ao usar uma classe de inibidores de PDE5 imediatamente antes do início de NAION (dentro de 5 semi-vidas), em comparação com o uso de inibidores de PDE5 durante um período de tempo anterior. Os resultados mostraram um risco de NION aproximadamente 2 vezes maior, com uma estimativa de risco de 2,15 (95% CI 1,06, 4,34). Um estudo semelhante relatou resultados consistentes com uma estimativa de risco de 2,27 (95% CI 0,99, 5,20). Outros factores de risco para NAION (por exemplo, ‘apinhamento’ do disco óptico) podem ter estado envolvidos na ocorrência de NAION nestes estudos. utilização e NAION numa relação causal (ver secção [Reacções adversas]/Post-marketing Experience). A literatura publicada indica que a incidência anual de NAION na população geral é de 2,5 a 11,8 casos por 100.000 homens (≥50 anos). Em caso de perda súbita da visão, os pacientes devem ser aconselhados a deixar de tomar sildenafil e a consultar imediatamente um médico. Para pacientes com potenciais factores de risco para NAION, os médicos devem considerar se podem ser adversamente afectados pela utilização de inibidores de PDE5. Os indivíduos que já tiveram NAION correm um risco acrescido de recorrência de NAION. Os médicos devem informar os doentes que tiveram NEIO monocular de que correm um risco acrescido de voltar a ter NEIO, independentemente de os vasodilatadores como os inibidores de PDE5 os poderem afectar negativamente. Nestes pacientes, os inibidores de PDE5 (incluindo sildenafil) só devem ser utilizados com cautela se os benefícios esperados ultrapassarem os riscos. Os pacientes com discos ópticos “apinhados” também são considerados como estando em maior risco de NION do que a população em geral, mas as provas ainda não são suficientes para apoiar o rastreio de potenciais utilizadores de inibidores de PDE5 (incluindo este produto) para esta rara condição.
Não existem dados clínicos controlados sobre a segurança ou eficácia deste produto em doentes com retinite pigmentosa, uma pequena proporção dos quais tem doenças genéticas da fosfodiesterase da retina.
Não é possível determinar se estes eventos estão directamente relacionados com a aplicação de inibidores de PDE5 ou com outros factores. Os médicos devem informar os doentes que tiveram NEIO monocular de que correm um risco acrescido de recorrerem à NEIO, independentemente de os vasodilatadores como os inibidores de PDE5 poderem ter efeitos adversos sobre eles (ver a secção sobre [REACÇÕES ADVERSAS]/Experiência Pós-Comercialização/Sentimentos Especiais).
Perda de audição: Os pacientes devem ser aconselhados pelo seu médico a deixar de tomar inibidores de PDE5 (incluindo este produto) e a procurar atenção médica o mais rapidamente possível em caso de perda ou perda súbita de audição. Tais eventos podem ser acompanhados de tinnitus e tonturas e têm sido relatados como estando relacionados com o uso de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de citrato de sildenafil. Contudo, é incerto se tais eventos estão directamente relacionados com o uso de inibidores PDE5 ou outros factores (ver secção [Reacções Adversas]/Premarketing Experience e secção Postmarketing Experience).
Os médicos devem avisar os pacientes que houve um pequeno número de relatos de erecções prolongadas (mais de 4 horas) e erecções anormais (erecções dolorosas mais de 6 horas) após a aprovação de comercialização de comprimidos de citrato de sildenafil no estrangeiro. Se uma erecção durar mais de 4 horas, o paciente deve ser visto imediatamente. Se as erecções anormais não forem tratadas imediatamente, o tecido peniano pode ser danificado e pode resultar na perda permanente da função eréctil.
Os pacientes devem ser informados de que este produto não deve ser utilizado em combinação com outros inibidores de PDE5. A segurança e eficácia deste produto em combinação com outros inibidores de PDE5 não foi estudada.
Conselhos para doentes com doenças sexualmente transmissíveis: Sildenafil não é protector contra doenças sexualmente transmissíveis. Os pacientes devem ser informados das medidas de prevenção de doenças sexualmente transmissíveis (incluindo o vírus da imunodeficiência humana, VIH), conforme apropriado.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Uma vez que foram relatadas tonturas e alterações visuais em estudos clínicos de sildenafil, os pacientes devem ser informados das suas possíveis reacções à sildenafil antes de conduzirem e operarem maquinaria. O efeito da sildenafila sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foi estudado.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas
O sildenafil não é indicado para uso em mulheres.
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de sildenafil em mulheres grávidas para detectar um risco de efeitos adversos no desenvolvimento associados ao fármaco. Estudos de reprodução animal com sildenafil não demonstraram resultados adversos no desenvolvimento durante a organogénese em ratos e coelhos que recebem doses 16 e 32 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD, 100 mg/dia, com base em mg/m2 ), respectivamente.
Mulheres lactantes
O sildenafil não é indicado para uso em mulheres.
Dados limitados sugerem que o sildenafil, bem como os seus metabolitos activos, são segregados no leite materno humano. Não há informação disponível sobre o efeito desse leite materno nas crianças e sobre o efeito do sildenafil na produção de leite materno.
Utilização em crianças] O sildenafil não é indicado para utilização em recém-nascidos e crianças.
Uso Geriátrico]
A depuração de Sildenafil é reduzida em voluntários idosos saudáveis (≥65 anos) (ver “[Farmacocinética]: Farmacocinética em populações específicas”). Dado que níveis sanguíneos mais elevados podem aumentar tanto a eficácia como os eventos adversos, uma dose inicial de 25 mg é apropriada (ver [Dosagem]).
Interacções medicamentosas
Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafil
Estudos in vitro: Os comprimidos de citrato de sildenafil são metabolizados principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 (via primária) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas diminuem a depuração da sildenafila, enquanto os indutores destas isoenzimas aumentam a depuração da sildenafila. Potentes inibidores de eritromicina ou CYP3A4 (por exemplo saquinavir, cetoconazol, itraconazol) e inibidores não específicos de CYP, tais como cimetidina, estão associados a níveis aumentados de sildenafil plasmático quando combinados com sildenafil.
Teste in vivo: A administração concomitante de comprimidos de citrato de sildenafila 50mg e cimetidina (um inibidor não específico do citocromo P450) 800mg a voluntários saudáveis resultou num aumento de 56% nas concentrações de sildenafila plasmática.
Quando uma dose única de sildenafil 100 mg foi combinada com eritromicina, um inibidor intermédio de CYP3A4 (500 mg duas vezes por dia durante 5 dias para atingir o estado estável), a área sob a curva tempo-droga (AUC) de sildenafil foi aumentada em 182%. Além disso, num estudo em voluntários saudáveis do sexo masculino, quando o inibidor de protease do VIH saquinavir (outro inibidor de CYP4503A4) foi administrado em estado estável (1200mg três vezes por dia), uma dose única de 100mg de sildenafil aumentou o Cmax deste último em 140% e o AUC em 210%. A sildenafila não afectou a farmacocinética da saquinavir. Estes efeitos podem ser maiores com inibidores de CYP4503A4 mais potentes, como o cetoconazol e o itraconazol. Os dados farmacocinéticos populacionais dos ensaios clínicos também sugerem que a depuração da sildenafila é reduzida quando combinada com inibidores de CYP4503A4, tais como cetoconazol, eritromicina e cimetidina (ver [DOSAGE]).
Num outro estudo em voluntários masculinos saudáveis, quando o inibidor de protease do VIH ritonavir (um potente inibidor de CYP450) foi administrado em estado estacionário (500 mg duas vezes por dia), uma dose única de 100 mg de sildenafila aumentou o Cmax deste último em 300% (4 vezes) e o AUC em 1000% (11 vezes). Isto é consistente com o efeito significativo de ritonavir em muitos substratos de CYP450. Os comprimidos de citrato de sildenafil não afectam a farmacocinética de ritonavir (ver [DOSAGE]).
Embora a interacção da sildenafila em combinação com outros inibidores de protease não tenha sido estudada, prevê-se que a combinação aumente os níveis de concentração plasmática da sildenafila.
Um estudo em voluntários masculinos saudáveis descobriu que quando uma dose estável de sildenafila (80 mg três vezes por dia) foi combinada com uma dose estável do antagonista dos receptores de endotelina bosentan (125 mg duas vezes por dia, um indutor moderadamente potente de CYP3A4 , CYP2C9 e possivelmente citocromo P4502C19), a sildenafila AUC diminuiu 63% e o sildenafil Cmax diminuiu em 55%. A Sildenafil aumentou a AUC do bosentan em 50% e a Cmax em 42%. A administração concomitante de um potente indutor de CYP3A4, como a rifampicina, seria previsível que causaria uma diminuição ainda maior dos níveis de sildenafil plasmático.
As doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio) não tiveram efeito sobre a biodisponibilidade dos comprimidos de citrato de sildenafil.
Em voluntários saudáveis do sexo masculino, não havia provas de que a azitromicina (500 mg diários durante 3 dias) tivesse afectado a AUC, Cmax, Tmax, taxa de depuração constante ou meia-vida da sildenafil ou dos seus principais metabolitos circulantes.
Dados farmacocinéticos de doentes em ensaios clínicos mostraram que os inibidores de CYP4502C9 (por exemplo, tosilbuterol, warfarina), inibidores de CYP4502D6 (por exemplo, inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos de tiazida, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio, etc., não tiveram qualquer efeito na farmacocinética da sildenafila. A farmacocinética da sildenafil não foi afectada. A AUC do metabolito activo da sildenafila (N-desmethyl sildenafil) foi aumentada em 62% pelos diuréticos de tabulação e diuréticos de protecção do potássio e em 102% pelos diuréticos não-selectivos β-bloqueadores. Estes efeitos sobre os metabolitos de sildenafil não provocam alterações clínicas.
Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos
Estudos in vitro: Os comprimidos de citrato de sildenafil são um fraco inibidor do citocromo P4501A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50> 150 μM). Uma vez que a dose recomendada de sildenafila resulta num pico de concentração plasmática de aproximadamente 1 μM, a sildenafila não altera a depuração destes substratos isoenzimáticos.
Teste in vivo: Em doentes hipertensos que receberam tanto sildenafil (100mg) como amlodipina 5mg ou 10mg, a redução média da pressão arterial sistólica na posição supina foi de 8mmHg e a redução média da pressão arterial diastólica foi de 7mmHg.
Não foram encontradas interacções significativas com sildenafil para toluenosulfonilureia (250 mg) e warfarina (40 mg), que são metabolizadas por CYP4502C9.
Sildenafil (50mg) não aumentou o tempo prolongado de hemorragia devido à aspirina (150mg).
Efeito da sildenafila na pressão sanguínea quando ingerida com álcool
A sildenafila (50mg) não aumentou o efeito hipotensivo do álcool (0,5g/kg) a uma concentração média máxima de álcool plasmático de 0,08% em voluntários saudáveis. A redução máxima da tensão arterial sistólica foi de 17,4 mmHg quando o álcool foi administrado sozinho e 18,5 mmHg quando a sildenafila também foi administrada. a tensão arterial diastólica foi reduzida em 11,1 mmHg quando o álcool foi administrado sozinho e 17,2 mmHg quando a sildenafila também foi administrada. não foi relatada qualquer tontura postural ou hipotensão postural. O ensaio não avaliou a dose máxima recomendada de 100 mg de sildenafil.
Um estudo em voluntários masculinos saudáveis mostrou que a sildenafila (100 mg) não afectava a farmacocinética em estado estável dos inibidores da protease do VIH saquinavir e ritonavir, ambos substratos do CYP4503A4.
Doses estáveis de sildenafil (80 mg três vezes por dia) causaram um aumento de 50% na AUC e um aumento de 42% em Cmax para bosentan (125 mg duas vezes por dia).
Efeito da sildenafila na pressão sanguínea quando combinada com nitroglicerina
Um ensaio farmacocinético de uma única dose oral de sildenafila 100 mg em voluntários saudáveis mostrou um nível de sildenafila plasmática de aproximadamente 2 ng/mL após 24 h (pico de concentração de aproximadamente 440 ng/mL). Em doentes com mais de 65 anos, com insuficiência hepática (por exemplo, cirrose), insuficiência renal grave (clearance <30 mL/min), e tomando eritromicina concomitante ou um inibidor forte de CYP3A4, os níveis plasmáticos de sildenafil após 24h eram 3-8 vezes superiores aos dos voluntários saudáveis. Embora os níveis plasmáticos de sildenafil após 24h estivessem bem abaixo das concentrações máximas, a segurança da administração concomitante de nitratos não é conhecida.
Efeito da sildenafila na pressão sanguínea ao tomar bloqueadores alfa concomitantes
Em três estudos de interacção medicamentosa em que pacientes com hiperplasia benigna da próstata (BPH) tratados com doxazosina a estado estável foram simultaneamente administrados os bloqueadores alfa doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg), novas reduções na tensão arterial supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8 /Se doses mais elevadas de sildenafil e doxazosina (4 mg) fossem administradas concomitantemente, os sintomas de hipotensão postural, incluindo tonturas e vertigens sem síncope, eram relatados em pacientes individuais dentro de 1 a 4 horas após a administração. A administração concomitante de sildenafil a doentes tratados com bloqueadores alfa pode causar sintomas de hipotensão em alguns doentes. Portanto, as doses de sildenafil acima de 25 mg não devem ser tomadas nas 4 horas seguintes à toma de um bloqueador alfa. A análise da base de dados de segurança não mostrou diferença nos efeitos secundários entre pacientes que tomam sildenafil com ou sem medicação anti-hipertensiva.
Três ensaios duplo-cego, controlados por placebo, aleatorizados e com duplo cruzamento avaliaram a interacção da sildenafila com doxazosina, um bloqueador alfa-adrenérgico.
Estudo 1: Sildenafil e doxazosina
Um ensaio de dois ciclos de dose única de 100 mg de sildenafila oral ou placebo incluiu quatro homens saudáveis com hiperplasia benigna da próstata. Os sujeitos tomaram doxazosina durante pelo menos 14 dias consecutivos, seguidos de 100 mg de sildenafil ou placebo. Após a combinação dos dados destes 4 indivíduos (ver quadro abaixo), a dose de sildenafil foi reduzida para 25 mg. 17 indivíduos tomaram então 25 mg de sildenafil ou placebo e 4 mg (15) ou 8 mg (2) de doxazosina. A idade média dos sujeitos era de 66,5 anos.
A redução média máxima da tensão arterial sistólica de base (95% CI) líquida de placebo para os 17 sujeitos que tomavam 25 mg de sildenafila ou placebo foi a seguinte.
Redução média máxima da pressão arterial sistólica após placebo na linha de base (mm Hg) Comprimidos de citrato de sildenafil
25 mg plano 7,4 (-0,9, 15,7) vertical 6,0 (-0,8, 12,8) A variação média da tensão arterial sistólica vertical em relação à linha de base para indivíduos que tomam 25 mg de sildenafil ou placebo mais doxazosina é mostrada na Figura 1.
Figura 1 Alteração dos valores de base da tensão arterial sistólica média vertical
A tensão arterial foi medida antes ou 15 min, 30 min, 45 min, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6 e 8 h após a administração de sildenafil ou placebo. Os extremos foram definidos como tendo um ou mais pontos de tempo de tensão arterial sistólica vertical <85 mmHg ou uma redução da tensão arterial sistólica vertical a partir da linha de base >30 mmHg. Nenhum dos sujeitos que tomaram 25 mg de sildenafil tinha tensão arterial sistólica vertical inferior a 85 mmHg. Não foram relatados quaisquer eventos adversos graves relacionados com a tensão arterial neste grupo.
Nos quatro sujeitos que tomaram 100 mg de sildenafil na primeira parte do ensaio, houve um evento adverso grave relacionado com a tensão arterial (hipotensão postural que se desenvolveu 35 minutos após a dosagem e durou 8 horas) e dois possíveis eventos adversos relacionados com a tensão arterial (tonturas, dores de cabeça e fadiga 1 hora após a dosagem e tonturas, tonturas e náuseas 4 horas após a dosagem). Não foi relatada qualquer síncope. as reduções médias máximas da tensão arterial sistólica foram de 14,8 mmHg e 21,5 mmHg nas posições prona e vertical nos quatro sujeitos. dois destes sujeitos tinham tensão arterial sistólica vertical < 85 mmHg, um tinha tensão arterial sistólica vertical vertical baixa e o outro tinha hipotensão vertical vertical de base.
Estudo 2: Sildenafil e doxazosina
Um ensaio cruzado de dois ciclos de dose única de 50 mg de sildenafil oral ou placebo incluiu 20 homens saudáveis com BPH. Os sujeitos tomaram doxazosina durante pelo menos 14 dias consecutivos, seguidos de 50 mg de sildenafil ou placebo. As doses de doxazosina eram de 4mg (17) ou 8mg (3). A idade média dos sujeitos era de 63,9 anos.
Vinte sujeitos tomaram 50 mg de sildenafil, mas apenas 19 tomaram placebo. O ensaio foi terminado devido a um evento adverso hipotensivo num paciente, que estava a tomar minoxidil, um potente vasodilatador, durante o ensaio.
A redução média máxima da pressão arterial sistólica de base (95% CI) após placebo para os 19 sujeitos a tomar sildenafil ou placebo foi a seguinte
Redução média máxima da pressão arterial sistólica após placebo na linha de base (mm Hg) Comprimidos de citrato de sildenafila 25 mg (95% CI) deitado 9,08 (5,48, 12,68) na vertical 11,62 (7,34, 15,90) A variação média da pressão arterial sistólica vertical em relação à linha de base para indivíduos que tomam 50 mg de sildenafila ou placebo mais doxazosina é mostrada na Figura 2.
Figura 2 Alteração dos valores de base da tensão arterial sistólica média vertical
Os pontos de tempo para as medições da pressão arterial foram consistentes com o primeiro ensaio de doxazosina. Dois sujeitos tinham uma tensão arterial sistólica vertical <85 mmHg. Foram relatados eventos adversos moderados nestes dois sujeitos, com hipotensão a ocorrer 1 hora após a toma de 50 mg de sildenafil e a sua resolução a aproximadamente 7,5 horas. A redução de base na tensão arterial sistólica vertical foi de > 30 mmHg num sujeito em 50 mg de sildenafila e no outro sujeito em 50 mg de sildenafila ou placebo. não foram relatados eventos adversos graves potencialmente relacionados com a tensão arterial. Não foi relatada nenhuma síncope.
Estudo 3: Sildenafil e doxazosina
Um ensaio de três ciclos de dose única cruzada de 100 mg de sildenafila oral ou placebo incluiu 20 homens saudáveis com BPH. No primeiro ciclo do ensaio, os sujeitos tomaram doxazosina (rótulo aberto) durante pelo menos 14 dias consecutivos, seguidos de uma dose única de 50 mg de sildenafil e doxazosina ao mesmo tempo. O ensaio será terminado se o sujeito não completar o primeiro ciclo de dose. O primeiro ciclo de dose foi ignorado se o sujeito completasse com sucesso o teste anterior de interacção de doxazosinas sem eventos adversos hemodinâmicos significativos. A doxazosina foi administrada durante pelo menos 7 dias após o primeiro ciclo de dose, seguido de 100 mg de sildenafil ou placebo e 4 mg (14 indivíduos) ou 8 mg (6 indivíduos) de doxazosina. A idade média dos sujeitos era de 66,4 anos.
Um total de 25 sujeitos foram rastreados. Dois foram interrompidos durante o primeiro ciclo do estudo, um falhou o teste de pré-triagem da dose e o outro desenvolveu um evento adverso moderado – hipotensão sintomática – 30 minutos depois de tomar 50 mg de sildenafil. Dos 20 sujeitos finais que participaram no ensaio, 13 completaram com sucesso o primeiro ciclo e 7 completaram com sucesso o ensaio anterior de doxazosina (com 50mg de sildenafil).
A redução média máxima da tensão arterial sistólica de base (95% CI) líquida de placebo para os 20 sujeitos que tomam 100mg de sildenafil ou placebo foi a seguinte
 Redução média máxima da pressão arterial sistólica após placebo na linha de base (mm Hg) Comprimidos de citrato de sildenafil
100 mg plano 7,9 (4,6, 11,1) vertical 4,3 (-1,8, 10,3) A variação média da tensão arterial sistólica vertical em relação à linha de base para indivíduos que tomam 100 mg de sildenafil ou placebo mais doxazosina é mostrada na Figura 3.
Figura 3 Alteração dos valores de base da tensão arterial sistólica média vertical
Os pontos de tempo para as medições da pressão arterial foram consistentes com os ensaios anteriores de doxazosina. Três sujeitos tiveram uma tensão arterial sistólica vertical <85 mmHg. Todos os três sujeitos sofreram ligeiros eventos adversos após 100 mg de sildenafila, com uma diminuição da tensão arterial sistólica vertical acompanhada de vasodilatação e tonturas. As reduções de base na tensão arterial sistólica vertical foram > 30 mmHg em quatro sujeitos em 100 mg de sildenafila, > 30 mmHg num sujeito em placebo, e > 30 mmHg num sujeito em 100 mg de sildenafila ou placebo. Não houve relatos de eventos adversos potencialmente graves associados à tensão arterial, e um sujeito reportou vasodilatação moderada tanto em 50 como em 100 mg de sildenafil. Não foi relatada nenhuma síncope.
Efeito da sildenafila na tensão arterial quando tomada concomitantemente com anti-hipertensivos
Sildenafil 100 mg administrado por via oral com amlodipina 5 mg ou 10 mg de pressão arterial sistólica e diastólica reduzida em média 8 mmHg e 7 mmHg na posição vertical em doentes hipertensos.
Efeito da sildenafila na pressão sanguínea quando ingerida concomitantemente com o álcool
Sildenafil 50 mg não afectou o efeito hipotensivo do álcool (0,5/kg) em voluntários saudáveis (nível médio máximo de álcool no sangue de 0,08%) a uma concentração média máxima de álcool plasmático de 0,08%. A redução máxima da tensão arterial sistólica foi de 17,4 mmHg só com álcool e 18,5 mmHg com sildenafila. a tensão arterial diastólica foi de 11,1 mmHg só com álcool e 17,2 mmHg com sildenafila. não foi relatada qualquer vertigem postural ou hipotensão vertical. O ensaio não examinou a dose máxima recomendada de 100 mg de sildenafil.
[Overdose de drogas].
Doses únicas até 800 mg em voluntários saudáveis resultaram em eventos adversos semelhantes aos de doses mais baixas, mas com uma maior incidência e gravidade.
Quando ocorre uma overdose, a terapia de apoio convencional deve ser administrada conforme necessário. A sildenafila não aumenta a depuração por diálise renal porque está altamente ligada às proteínas plasmáticas e não é depurada da urina.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O sildenafil é um inibidor selectivo da guanosina monofosfato cíclico (cGMP) – fosfodiesterase específica do tipo 5 (PDE5).
Durante a estimulação sexual, o mecanismo fisiológico da erecção peniana envolve a libertação de óxido nítrico (NO) do corpus cavernosum peniano, que activa a guanilato ciclase, levando a um aumento dos níveis de GMPc, resultando num relaxamento muscular suave e fluxo sanguíneo para o corpus cavernosum. Sildenafil aumenta o efeito do NO ao inibir o PDE5, que decompõe o GMPc no corpus cavernosum, e portanto não tem efeito relaxante directo sobre o corpus cavernosum humano isolado. Quando a libertação local de NO é induzida pela estimulação sexual, a inibição da sildenafila de PDE5 aumenta o nível de cGMP no corpo cavernoso, relaxando o músculo liso e permitindo que o sangue flua para o corpo cavernoso. Na ausência de estimulação sexual, a dose recomendada de sildenafil não tem qualquer efeito.
Testes in vitro demonstraram que a sildenafila é selectiva para PDE5. É muito mais potente contra PDE5 do que contra as outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes mais potente contra PDE6, mais de 80 vezes mais potente contra PDE1 e mais de 700 vezes mais potente contra PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 e PDE11). Sildenafil é aproximadamente 4000 vezes mais selectivo para PDE5 do que para PDE3, que está envolvido na regulação da contractilidade miocárdica. O efeito da sildenafila em PDE5 é apenas 10 vezes maior do que em PDE6, uma enzima encontrada na retina e envolvida na via da fotoconversão da retina. A relativamente baixa selectividade da sildenafila para PDE6 é a razão da sua visão cromática anormal em doses elevadas ou concentrações plasmáticas elevadas.
Além do músculo liso cavernoso humano, o PDE5 está também presente em plaquetas, músculo liso vascular e visceral, bem como músculo esquelético, cérebro, coração, fígado, rim, pulmão, pâncreas, próstata, bexiga, testículo e vesículas seminais. A inibição da PDE5 nestes tecidos por sildenafil pode estar subjacente à sua potencialização do efeito de agregação antiplaquetária do óxido nítrico (ensaio in vitro), inibição da trombose plaquetária e diástole das artérias periféricas (ensaio in vivo).
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: O teste de mutação reversível bacteriana, o teste de mutagenicidade dos ovários de hamsters chineses, o teste de aberração cromossómica de linfócitos do sangue periférico humano e o teste in vivo do micronúcleo da medula óssea em ratos foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: Não foi observada toxicidade reprodutiva em ratos machos e fêmeas com sildenafil 60 mg/kg/dia durante 36 e 102 dias consecutivos respectivamente (o AUC em ratos machos nesta dose foi aproximadamente 25 vezes mais do que o AUC em machos na prática clínica). A motilidade e morfologia do esperma não foram afectadas após uma única dose oral de sildenafil 100 mg em voluntários saudáveis. Nos testes de toxicidade para o desenvolvimento embrionário, não se observou teratogenicidade, embriotoxicidade ou toxicidade fetal em ratos e coelhos a 200 mg/kg/dia (aproximadamente 16 e 32 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em indivíduos de 50 kg, respectivamente, convertidos em área de superfície corporal). Num teste de toxicidade perinatal em ratos, o nível de dose em que não foram observados efeitos adversos clínicos (NOAEL) foi de 30 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes o MRHD num sujeito de 50 kg, convertido em área de superfície corporal) quando administrado durante 36 dias consecutivos.
Carcinogenicidade: Não se observou carcinogenicidade em ratos femininos e masculinos que receberam sildenafil durante 24 meses consecutivos. Os AUC do medicamento livre e os seus principais metabolitos em ratos nesta dose de teste de carcinogenicidade foram aproximadamente 20 e 38 vezes mais elevados, respectivamente, do que em indivíduos do sexo masculino a quem foi administrado MRHD (100 mg/pessoa). Não se observou carcinogenicidade em ratos, dada sildenafil 10 mg/kg/dia (dose máxima tolerada em ratos, convertida em superfície corporal, aproximadamente 0,4 vezes o MRHD em indivíduos de 50 kg) durante 18-21 meses consecutivos.
[Farmacocinética].
Os comprimidos de citrato de sildenafil são rapidamente absorvidos após administração oral, com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 41% (25-63%). Os parâmetros farmacocinéticos são proporcionais à dose dentro da gama de doses recomendada. A eliminação é feita principalmente pelo metabolismo hepático (via do isoenzima 3A4 do citocromo P450) para produzir um metabolito activo com propriedades semelhantes às da sildenafila. Os inibidores potenciais do citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP4503A4) (por exemplo eritromicina, cetoconazol, itraconazol) e inibidores não específicos do citocromo P450 (CYP450) tais como a cimetidina podem resultar em níveis plasmáticos aumentados de sildenafila quando combinados com sildenafila (ver [DOSAGE]). A meia-vida de eliminação da sildenafila e dos seus metabolitos é de aproximadamente 4 horas.
As concentrações médias de sangue após uma única dose oral de sildenafil 100 mg em voluntários saudáveis do sexo masculino são mostradas na Figura 4.
 Figura 4 Concentrações médias de sildenafil plasmático em voluntários saudáveis do sexo masculino
Absorção e distribuição.
Os comprimidos de citrato de sildenafil são rapidamente absorvidos. O pico de concentrações de plasma (Cmax ) é atingido após 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) de administração oral no estado de jejum. Quando tomado com uma dieta rica em gordura, a taxa de absorção diminui, com um atraso médio no tempo até ao pico (Tmax) de 60 minutos e uma diminuição média em Cmax de 29%. No entanto, o grau de absorção não foi significativamente afectado (diminuição de 11% na AUC). Sildenafil a 3,5 nM inibiu a actividade da enzima PDE5 humana em 50% in vitro. No homem, a concentração média máxima livre de sildenafila plasmática após uma dose oral única de 100 mg de sildenafila foi de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM. O volume médio de distribuição estável (Vss) de sildenafila foi de 105 litros, indicando uma distribuição de tecido. Tanto a sildenafila como o seu principal metabolito circulante (N-demetilação) estão aproximadamente 96% ligados às proteínas plasmáticas. A taxa de ligação das proteínas era independente da concentração total de drogas. Com base nos resultados do exame do sémen em voluntários saudáveis 90 minutos após a dosagem, pode-se inferir que a quantidade de sildenafil no sémen após a dosagem é inferior a 0,001% da dose.
Metabolismo e excreção.
O sildenafil é desobstruído principalmente pelas enzimas microssomais citocromo P4503A4 (via primária) e citocromo P4502C9 (via secundária) no fígado. O metabolito principal que circula é a N-demetilação da sildenafila, que será ainda mais metabolizada. a N-demetilação tem uma selectividade de PDE semelhante à da sildenafila e in vitro é aproximadamente 50% tão potente como a sildenafila para PDE5. O metabolito da N-demetilação é ainda metabolizado com uma semi-vida terminal de aproximadamente 4 horas.
A depuração sistémica do sildenafil é de 41 L/h com uma semi-vida terminal de 3-5 horas. Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada principalmente como um metabolito nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral), com uma pequena proporção excretada na urina (aproximadamente 13% da dose oral). Os parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir do estudo farmacocinético da população foram semelhantes aos dos voluntários saudáveis.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos: a depuração de sildenafila foi reduzida em voluntários idosos saudáveis (≥65 anos) e a área sob a curva tempo-droga (AUC) para sildenafila e o seu metabolito activo N-demetil foi aproximadamente 84% e 107% mais elevada, respectivamente, do que em voluntários saudáveis mais jovens (18-45 anos). Tendo em conta o efeito das diferenças de idade na ligação das proteínas plasmáticas, os CUA de sildenafila livre (não ligada às proteínas plasmáticas) e o seu metabolito activo N-demetil foram aumentados de forma correspondente em 45% e 57%, respectivamente. De todos os sujeitos do estudo clínico dos comprimidos de citrato de sildenafil, 18% tinham 65 anos ou mais e 2% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre indivíduos mais velhos (idade > 65 anos) e mais novos (idade < 65 anos).
Deficiência renal: A farmacocinética de uma dose única de sildenafil 50 mg não foi alterada em indivíduos voluntários com deficiência renal leve (clearance de creatinina = 50-80 ml/min) e moderada (clearance de creatinina = 30-49 ml/min). Em indivíduos voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina £30 ml/min), o clearance de sildenafil foi reduzido e a área sob a curva (AUC) (100%) e Cmax (88%) foi quase duplicado quando comparado com voluntários no mesmo grupo etário sem insuficiência renal.
Além disso, a AUC e o Cmax dos metabolitos de N-demetil sildenafil foram significativamente mais elevados em indivíduos com insuficiência renal grave, em 200% e 79% respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal.
Deficiência hepática: a depuração de Sildenafil foi reduzida em sujeitos voluntários com deficiência hepática (Child-Pugh classes A e B), com um aumento de 84% e 47% em AUC e Cmax, respectivamente, em comparação com voluntários no mesmo grupo etário sem deficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foi estudada.
Portanto, a idade de 65 anos ou mais, deficiência hepática, e grave deficiência renal resultam num aumento dos níveis de sildenafil plasmático. Uma dose inicial de 25 mg é apropriada para esses pacientes (ver [DOSAGE]).
Armazenamento
Manter selado e guardar à temperatura ambiente.
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico. 25mg: 5 mesa/placa x 1 prato/caixa; 50mg: 5 mesa/placa x 1 prato/caixa; 100mg: 1 comprimido/placa x 1 prato/caixa.
[Data de expiração].
24 meses
【Execution standard】.
Aprovação number】
[Titular da Licença de Comercialização de Drogas
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Endereço registado: No. 3 Jinfengyuan Road, Science City, Guangzhou Hi-Tech Industrial Development Zone
Fabricante
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