Data de aprovação.
Data da revisão.
Pitavastatina Cálcio Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Pitavastatin Calcium Tablets
Nome inglês: Pitavastatin Calcium Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Pifatatinggai
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Pitavastatin Calcium.
Nome químico: Bis(3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-yl]-3,5-dihidroxi-6-heptenóico} sal monocalcálcico pentahidratado
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C50H46CaF2N2O8-5H2O
Peso molecular: 971.06
Imóveis
Este produto é um comprimido branco revestido por película de 1mg, 2mg e 4mg são comprimidos brancos revestidos por película com um lado “um” indentação; todos aparecem brancos ou esbranquiçados após a remoção do revestimento da película.
Indicações
Hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar.
Precauções.
1. o exame adequado deve ser realizado antes da utilização para confirmar a presença de hipercolesterolemia e de hipercolesterolemia familiar antes de considerar a utilização desta preparação.
2. uma vez que não há experiência com o uso de congéneres puros na hipercolesterolemia familiar, considerar o uso desta preparação como um adjunto da terapia não-farmacológica, tal como a depuração parcial de componentes de sangue LDL, apenas quando se julga ser necessário para o tratamento.
Especificação]
De acordo com C50H46CaF2N2O8 (1) 1mg (2) 2mg (3) 4mg
Dosagem]
Normalmente, os adultos devem tomar 1 a 2mg oralmente uma vez por dia.
A dose pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a idade e resposta ao tratamento, e pode ser aumentada em casos de redução inadequada do colesterol LDL.
Precauções.
1. quando administrado a doentes com doença hepática, a dose inicial é de 1 mg diários e a dose máxima é de 2 mg diários (consultar [precaução na administração] [farmacocinética])
Como podem ocorrer eventos adversos associados à rabdomiólise com dose crescente (níveis de sangue), aumentar a dose para 4mg com a devida atenção aos sintomas de pré-rabdomiólise, tais como CK elevada (CPK), mioglobinúria, dores musculares e fraqueza. [A dose acima de 8mg em ensaios clínicos estrangeiros foi interrompida devido à ocorrência de rabdomiólise e eventos adversos associados].
3. quando administrado a doentes com insuficiência renal moderada e grave (taxa de filtração glomerular de 30-59 ml/min/1,73m2 e 15-29 ml/min/1,73m2 não recebendo hemodiálise, respectivamente) e doença renal em fase terminal recebendo hemodiálise, a dose inicial é de 1 mg uma vez por dia e a dose máxima é de 2 mg uma vez por dia.
[Reacções adversas].
Em ensaios clínicos realizados antes da aprovação de comercialização do cálcio pitavastatin no Japão, 197 dos 886 casos (22,2%) sofreram reacções adversas. Os principais sintomas incluíam dor abdominal, erupção cutânea, cansaço, entorpecimento e prurido. Houve 167 casos (18,8%) com valores anormais nos testes clínicos, principalmente gama GTP elevada, CK elevada (CPK), ALT elevado soro (GPT) e AST elevado soro AST (GOT).
Foram relatadas reacções adversas em 1.082 (5,4%) de 19.921 sujeitos de análise de segurança na vigilância da segurança pós-comercialização. (no final da reavaliação)
Em ensaios clínicos de pitavastatina cálcica importada para a China, ocorreram reacções adversas em 23 (10,1%) dos 227 doentes que tomavam pitavastatina. A principal manifestação destas foi a disfunção gastrointestinal, com uma incidência de 6,3% no grupo da dose de 2mg. 0,9% dos pacientes experimentaram um aumento superior a 3 vezes nas transaminases hepáticas durante a utilização, e um caso (1/109) no grupo dos 4mg experimentou um aumento superior a 10 vezes em CK.
1. reacções adversas graves
1) Rabdomiólise (incidência desconhecida): pode ocorrer rabdomiólise caracterizada por dor muscular, fraqueza, CK elevada (CPK), e mioglobina elevada no sangue e urina. Juntamente com a rabdomiólise, podem ocorrer disfunções renais graves tais como insuficiência renal aguda e a administração deve ser descontinuada quando tal ocorre.
2) Miopatia (incidência desconhecida): A miopatia pode desenvolver-se, pelo que a dosagem deve ser interrompida se ocorrer dor muscular generalizada, endurecimento muscular ou elevação marcada de CK (CPK).
3) Disfunção hepática e icterícia (menos de 0,1%): Pode ocorrer disfunção hepática e icterícia com aumentos significativos em AST (GOT) e ALT (GPT), pelo que os testes de função hepática devem ser realizados regularmente e quaisquer anomalias encontradas devem ser interrompidas e tratadas adequadamente.
4) Trombocitopenia (incidência desconhecida): Pode ocorrer trombocitopenia, pelo que devem ser efectuados testes de sangue, e se forem encontradas anomalias, a administração deve ser interrompida e deve ser efectuada uma gestão apropriada.
5) Pneumonia intersticial (incidência desconhecida): A pneumonia intersticial pode ocorrer, portanto, mesmo que a droga seja administrada durante muito tempo, se forem encontradas anomalias de febre, tosse, dispneia e raio-X torácico, a droga deve ser parada imediatamente e gerida adequadamente através da administração de corticosteróides, etc.
(6) Miopatia necrosante imunitária (incidência desconhecida): Uma vez que a ocorrência de miopatia necrosante imunitária foi observada, a droga deve ser descontinuada imediatamente após observação adequada e o tratamento apropriado deve ser tomado quando forem detectadas anomalias.
2. outras reacções adversas: (dados japoneses)
0,1% a 2,0% Menos de 0,1% de incidência Alergias desconhecidasNota 1) Erupção, prurido urticaria eritema, náuseas, sede perturbada pelo estômago, dispepsia, dor abdominal, inchaço, obstipação, endoftalmite, vómitos, perda de apetite, inflamação da língua, diarreia hepáticaNota 2) Elevado AST (GOT), elevado ALT (GPT), elevado gama-GTP, elevado LDH bilirrubina elevado, elevado LDH Elevada colinesterase, Elevada ALP Rim Urinação frequente, Elevado BUN, Elevada creatinina sérica, Elevada creatinina MuscleNote 3CK (CPK), Elevada dor muscular, sensação de fraqueza, Elevada mioglobina Psiconeurologia Dor de cabeça, sensação de peso, dormência, sensação de tonturas e rigidez, sonolência, insónia Anemia sanguínea Trombocitopenia, granulocitopenia, leucopenia, eosinofilia, leucocitose, Elevada globulina Teste sérico antiglobulina positivo Teste endócrino de testosterona diminuiu Aldosterona diminuiu, Aldosterona aumentou, ACTH aumentou, Cortisol aumentou Outros anticorpos antinucleares letárgicos positivos Palpitações, fadiga, dores de pele, afrontamentos, artralgia, inchaço, visão turva, visão cintilante, sensação de oclusão dos ouvidos, sangue oculto da urina, aumento do valor de ácido úrico, aumento do soro K, aumento do soro P, aumento do sabor anormal, queda de cabelo com urina colorida Nota 1) Nesta altura, descontinuar administração do fármaco.
Nota 2) Deve ser feita uma observação adequada e quaisquer anomalias devem ser tratadas adequadamente, tais como a interrupção da administração do medicamento.
Nota 3) Os sintomas pré-existentes de rabdomiólise podem ocorrer, portanto observar adequadamente e interromper a administração se necessário.
A frequência de ocorrência é calculada com base no total no momento da aprovação e do controlo de segurança.
3. outras reacções adversas notificadas a medicamentos à estatina
1) A vigilância pós-comercialização das estatinas tem relatado reacções hiperglicémicas, tolerância anormal à glicose, aumento dos níveis de hemoglobina glicosilada, novos diabetes de início, deterioração do controlo glicémico e, em algumas estatinas, reacções hipoglicémicas.
2) Experiência pós-comercialização: Foram relatados relatos raros de perturbações cognitivas na vigilância pós-comercialização de estatinas no estrangeiro, manifestando-se como perda de memória, perda de memória, confusão, etc. A maioria destas reacções não são sérias e reversíveis e normalmente recuperam após a descontinuação do medicamento.
Contra-indicações]
A administração está contra-indicada nos seguintes pacientes.
1) Pacientes com antecedentes de hipersensibilidade aos ingredientes desta preparação.
2) Pacientes com doença hepática grave ou oclusão do tracto biliar [Estes pacientes podem experimentar um aumento dos níveis sanguíneos e uma maior frequência de reacções adversas como resultado da toma deste medicamento. e há um risco de deterioração adicional da função hepática]. (consultar o artigo [Farmacocinética])
3) Os doentes que tomam ciclosporina [Pode resultar num aumento dos níveis sanguíneos e num aumento da frequência de reacções adversas. Podem ocorrer reacções adversas graves tais como rabdomiólise] (consultar [Interacções medicamentosas] em [Farmacocinética])
4) Mulheres grávidas e potencialmente grávidas e lactantes. (Ver [Mulheres grávidas e lactantes])
[Precauções].
1. administrar com cautela
(Administrar com cautela aos seguintes pacientes)
1) Pacientes com doença hepática ou historial de doença hepática, alcoólicos (Este medicamento é principalmente distribuído e actua sobre o fígado e tem o potencial de deteriorar ainda mais a função hepática. Também, nos alcoólicos, foi relatada uma predisposição para a rabdomiólise).
2) Pacientes com doença renal ou um historial anterior de (A maioria dos casos relatados de rabdomiólise são em doentes com disfunção renal, e também se constatou que a deterioração rápida da função renal pode ocorrer com rabdomiólise).
3) Doentes que tomam fibratos (benzofibrato, etc.), niacina [susceptível à rabdomiólise] (consultar o item [interacções medicamentosas]).
4) Pacientes com hipotiroidismo, pacientes com doença muscular hereditária (desordens miotrópicas, etc.) ou com antecedentes familiares, pacientes com antecedentes de desordens musculares relacionadas com drogas [foi relatada a predisposição para rabdomiólise].
5) Pacientes idosos (referir-se a [medicação para pacientes idosos])
2. precauções básicas importantes
No caso de utilização deste produto, deve ser dada a devida atenção aos seguintes pontos.
1) A utilização deste produto é precedida pela terapia básica para a hipercolesterolemia – terapia alimentar, bem como a redução dos factores de risco de doenças cardíacas isquémicas, tais como a hipertensão, o tabagismo e a continuação da terapia de exercício.
2) Em doentes com valores anormais em testes clínicos relacionados com a função renal, utilizar este produto apenas se for considerado clinicamente necessário para o combinar com fibratos. Há um risco de rabdomiólise com rápida deterioração da função renal. No caso de uma combinação convincente, devem ser efectuados testes periódicos de função renal e a droga deve ser imediatamente interrompida se for observada qualquer deterioração da função renal, tais como sintomas espontâneos (por exemplo, dores musculares, fraqueza), CK elevada (CPK), mioglobina elevada do sangue e da urina e creatinina elevada do soro.
3) A função hepática deve ser verificada pelo menos uma vez entre o início da dosagem e 12 semanas, e periodicamente a partir daí (por exemplo, uma vez de seis em seis meses).
4) Os valores de lípidos no sangue devem ser verificados regularmente enquanto se toma o medicamento e a administração deve ser interrompida se não for encontrada resposta ao tratamento.
3. precauções de utilização
Ao entregar esta preparação ao doente, instruir o doente a retirar o pacote PTP da placa PTP e a levá-lo. (Houve relatos de complicações graves como perfuração e complicações de mediastinite devido à administração acidental de placas PTP com o corno duro a perfurar a mucosa do esófago).
4. outras precauções
1) Há casos relatados de miopatia necrosante imunitária caracterizada por fraqueza muscular proximal, elevada CK (CPK), necrose não inflamatória de miofibras, e anticorpos positivos anti-HMG-CoA redutase (HMGCR) que persistem mesmo após a descontinuação do fármaco, pelo que é necessário ter o cuidado de observar adequadamente o estado do doente. Além disso, há relatos de melhorias após a administração de drogas imunossupressoras. (Consultar [Reacções adversas graves])
(2) Os ensaios de administração oral em cães (3 mg/kg/dia durante mais de 3 meses e 1 mg/kg/dia durante mais de 12 meses) revelaram o desenvolvimento de cataratas. Contudo, não foram observadas ocorrências semelhantes noutros animais (ratos, macacos).
[Para mulheres grávidas e lactantes].
1. é proibida a administração a mulheres grávidas ou a mulheres que possam engravidar. [A segurança da administração na gravidez não foi confirmada. Em estudos com animais (ratos) durante a administração perinatal e lactação (1 mg/kg ou mais), a morte ocorreu em fêmeas antes e depois do parto. A mortalidade nas fêmeas foi também observada em ensaios de organogénese (0,3 mg/kg ou mais) em coelhos. Foram relatadas malformações do esqueleto fetal em ratos devido a grandes quantidades de outros inibidores de HMG-CoA redutase. Também foram relatadas malformações congénitas do feto em humanos após a administração de outros inibidores de HMG-CoA redutase durante o terceiro trimestre].
2. a administração durante a lactação é proibida. [Estudos com animais (ratos) encontraram transferência para o leite materno].
[Para utilização em crianças].
A segurança do medicamento para uso em crianças não foi estabelecida (nenhuma experiência com o seu uso).
Utilização em doentes idosos]
As funções fisiológicas dos pacientes idosos são geralmente reduzidas e deve ter-se o cuidado de reduzir a dosagem se forem observadas reacções adversas. [Há relatos de uma predisposição para rabdomiólise].
[Interacções medicamentosas].
Esta formulação mal é metabolizada pela enzima hepática de metabolização da droga P450 (CYP) (CYP2C9 é minimamente metabolizado).
1. contra-indicações ao uso combinado de drogas (não combinar)
Nome do medicamento e outros sintomas clínicos – Mecanismo de tratamento – Factores de risco Cyclosporine
Susceptível a eventos adversos graves, tais como rabdomiólise acompanhada de uma rápida deterioração da função renal. Os níveis sanguíneos deste fármaco estão elevados devido à ciclosporina. (Cmax 6,6 vezes, AUC 4,6 vezes) 2. precauções de uso combinado (Precauções a tomar ao combinar medicamentos)
Nome do medicamento, etc. Sintomas clínicos – Mecanismo de gestão – Factores de risco – Betabloqueadores
O benzafibrato e outros são propensos à rabdomiólise acompanhada de uma rápida deterioração da função renal. Parar de usar este medicamento imediatamente se notar qualquer deterioração da função renal, tais como sintomas espontâneos (dor muscular, sensação de fraqueza), elevada CK (CPK), elevada mioglobina no sangue e na urina, e elevada creatinina sérica. Ambos os fármacos têm sido relatados como causadores de rabdomiólise.
Factor de risco: Valores anormais dos testes clínicos relacionados com a função renal. Factor de risco de niacina: A presença de doença renal. Colesevelam
Devido ao potencial para reduzir os níveis sanguíneos deste fármaco, deve ser concedido um tempo adequado entre as doses de kaufenamida e a administração deste fármaco. A administração simultânea pode reduzir a absorção do fármaco. A eritromicina tem o potencial de causar rabdomiólise com deterioração dramática da função renal. Interromper imediatamente o medicamento se notar qualquer deterioração da função renal, como sintomas espontâneos (por exemplo, dores musculares, fraqueza), elevada CK (CPK), elevada mioglobina de sangue e urina e elevada creatinina sérica. A combinação deste medicamento não deve ser administrada em doses superiores a 1 mg por dia. A combinação de rifampicina com o AUC pode inibir a absorção hepática desta preparação (ver [Farmacocinética]) Quando a rifampicina é combinada, foi relatado um aumento do plasma Cmax até 2,0 vezes e um aumento do AUC até 1,3 vezes para a pitavastatina. A dose combinada deste produto não deve exceder 2 mg por dia.[Sobredosagem
Não há tratamento específico para overdose. No caso de uma overdose, devem ser administradas medidas de tratamento sintomático e de apoio, conforme necessário. A hemodiálise não acelera significativamente a depuração da pitavastatina devido à ligação de grandes quantidades de pitavastatina às proteínas plasmáticas.
Farmacologia e Toxicologia]
A Pitavastatina cálcica impede a síntese do colesterol no fígado, inibindo antagonisticamente a enzima limitadora da taxa HMG-CoA redutase, que é necessária para a síntese da via do colesterol. O resultado é uma promoção da expressão do receptor de LDL no fígado, resultando numa maior absorção de LDL do sangue para o fígado e, portanto, numa diminuição do colesterol plasmático total. Além disso, o comprometimento persistente da síntese do colesterol no fígado leva também a uma diminuição da secreção VLDL no sangue, resultando numa diminuição dos triglicéridos plasmáticos.
1. inibição da HMG-CoA reductase
Pitavastatina cálcica teve um efeito de bloqueio antagónico na HMG-CoA redutase num teste que utilizou micrótomo de fígado de rato, com um valor de IC50 de 6,8 nM para o efeito de bloqueio (teste in vitro).
2. inibição da síntese do colesterol
A Pitavastatina cálcica mostrou uma inibição dependente da concentração da síntese de colesterol num teste utilizando células derivadas do carcinoma hepatocelular humano (HepG2) (ensaio in vitro). Além disso, quando administrado oralmente, o efeito de inibição da síntese do colesterol era selectivo no fígado (ratos).
3. efeito hipolipidémico
A administração oral de pitavastatina cálcica reduziu significativamente o colesterol plasma total e os triglicéridos (cão, porquinho-da-índia).
4. inibição da acumulação de lípidos e hipertrofia endotelial
A Pitavastatina cálcica inibiu a acumulação de ésteres colesterílicos em macrófagos (células da estirpe Yorai monoglobular do rato) contendo LDL oxidado (teste in vitro). Além disso, a administração transoral também mostrou uma inibição significativa da hipertrofia intimal num modelo de desgaste da artéria carótida (coelhos).
5. mecanismo de acção
1) Promoção da expressão do receptor LDL
A Pitavastatina cálcica promove a expressão do mRNA receptor LDL em células HepG2, aumentando a ligação LDL, a absorção e o catabolismo ApoB (ensaio in vitro). Além disso, quando administrada oralmente, a expressão dos receptores LDL estava positivamente correlacionada com a dosagem (cobaia).
2) Efeito de redução da secreção VLDL
A administração oral de pitavastatina cálcica reduziu significativamente a secreção de triglicéridos VLDL (porquinhos-da-índia).
6. efeito sobre o QTc electrocardiográfico
Num ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo de 4 grupos e controlado por moxifloxacina, envolvendo 174 sujeitos saudáveis, este produto não resultou num prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou alterações do ritmo cardíaco em doses até 16 mg diários (4 vezes a dose diária máxima recomendada).
7. toxicologia não-clínica
1) Carcinogenicidade, mutagenicidade, deficiência reprodutiva
Num estudo de 92 semanas de carcinogenicidade em ratos a que foi administrada pitavastatina numa dose máxima tolerada de 75 mg/kg/dia, a exposição sistémica máxima (baseada na AUC) foi 26 vezes superior à dose clínica máxima de 4 mg/dia e não ocorreram tumores associados a drogas. Num estudo de 92 semanas de carcinogenicidade em ratos, a incidência de tumores das células foliculares da tiróide foi significativamente aumentada a 25 mg/kg/dia (295 vezes a dose humana máxima de 4 mg/dia com base na exposição sistémica à AUC) quando a pitavastatina foi administrada por gavagem a 1, 5 e 25 mg/kg/dia. Num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em ratos transgénicos (Tg rasH2) com pitavastatina a 30, 75 e 150 mg/kg/dia por gavagem, não foram detectados tumores clinicamente significativos. A Pitavastatina não foi mutagénica no teste Ames com ou sem activação metabólica de Salmonella typhimurium e Escherichia coli, o teste do micronúcleo em ratos após dose única e múltipla em ratos, o teste de síntese de DNA não programado em ratos e o teste do cometa rato. No teste de aberrações cromossómicas, as aberrações cromossómicas só foram observadas na dose mais elevada testada, e esta dose também causou níveis elevados de citotoxicidade. A Pitavastatina foi administrada oralmente a ratos machos e fêmeas a 10 mg e 30 mg/kg/dia, respectivamente, e a exposição sistémica foi 56 e 354 vezes superior à exposição clínica (baseada na AUC) de 4 mg/dia, respectivamente, sem efeitos adversos na fertilidade. Num estudo de fertilidade, a pitavastatina foi administrada aos coelhos, e os coelhos machos e fêmeas receberam 1 mg/kg/dia (30 vezes a exposição clínica sistémica de 4 mg/dia, com base na AUC) e morreram em doses mais elevadas. Embora a causa de morte não tenha sido determinada, os coelhos apresentavam sinais visuais de nefrotoxicidade (branqueamento dos rins) sugestivos de uma possível anemia. Doses baixas (15 vezes a exposição de todo o corpo em humanos) não mostraram toxicidade significativa em machos e fêmeas adultos. Contudo, observou-se uma implantação reduzida, uma reabsorção aumentada e uma viabilidade reduzida das ninhadas fetais.
2) Toxicidade do sistema nervoso central
A vasculopatia do SNC, caracterizada por hemorragia perivascular, edema e infiltração de células mononucleares no espaço perivascular, tem sido observada em experiências com outros medicamentos semelhantes em cães. Em cães, a níveis de concentração de drogas plasmáticas aproximadamente 30 vezes superiores ao nível médio da droga tomada na dose mais elevada recomendada em humanos, análogos quimicamente semelhantes produziram lesões degenerativas dose-dependentes do nervo óptico (degeneração Wallerian Wallerian de fibras nervosas geniculadas da retina). Em contraste, não foi observada nenhuma degeneração walleriana com pitavastatina. Foram observadas cataratas e turvação das lentes a uma dose terapêutica de 1 mg/kg/dia (9 vezes o nível de exposição clínica com base na dose máxima de 4 mg/dia de AUC humana) administrada a cães durante 52 semanas.
[Farmacocinética].
1. dinâmica in vivo em adultos saudáveis
1) Concentrações de sangue a partir de uma única dose oral (dados japoneses)
Na administração oral única de pitavastatina 2mg e 4mg a cada um de 6 homens adultos saudáveis de estômago vazio, o prodrug e o seu principal metabolito, endossomas, estavam principalmente presentes no plasma. os parâmetros farmacocinéticos do prodrug após a administração de 2mg são mostrados na tabela abaixo. O efeito dos alimentos sobre a farmacocinética do pró-fármaco foi que um atraso em Tmax e uma diminuição em Cmax ocorreu com uma única dose pós-prandial em comparação com uma única dose de jejum, mas não houve diferença significativa entre a dose pré- e pós-prandial na AUC.
Tmax (hr) Cmax (ng/ml) AUC (ng.hr/ml) Jejum 0.826.158.8 Pós-prandial 1.816.854.3
Num ensaio clínico fase I de pitavastatina de cálcio na gama de dosagem de 1 a 8 mg em homens adultos chineses saudáveis, em comparação com os japoneses, quer a dosagem de pitavastatina entrou rapidamente no plasma após a administração e decaiu de forma 2 ou 3 fases após ter atingido as concentrações máximas de sangue, embora as concentrações de sangue fossem ligeiramente inferiores. Neste ensaio, não foram encontradas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre chineses e japoneses, nem se verificou qualquer efeito da dieta sobre os parâmetros farmacocinéticos.
2) Concentrações de sangue em administração oral repetida (dados japoneses)
Os parâmetros farmacocinéticos de 6 machos adultos saudáveis que receberam pitavastatina de cálcio 4 mg por via oral uma vez por dia após o pequeno-almoço e doseamento repetido durante 7 dias consecutivos são mostrados na tabela abaixo, com uma variação mínima causada pelo doseamento repetido e um T 1/2 de aproximadamente 11 horas.
Tmax (hr) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) AUC (ng.hr/ml) T 1/2 (hr) Dia 1 de dosagem 1.755.61.417410.5 Dia 7 de dosagem 1.159.52.222111.6 Além disso, quando a pitavastatina cálcica 2 mg foi administrada oralmente uma vez por dia durante 5 dias consecutivos em 6 indivíduos seniores contra 5 não seniores Não houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre os dois grupos.
Num ensaio clínico fase I de 7 dias consecutivos de dosagem repetida oral de pitavastatina de cálcio na gama de dosagem de 1-4 mg em adultos adultos chineses saudáveis, a pitavastatina atingiu um estado estável nos dias 2-3 de dosagem com pouca ou nenhuma acumulação. Não foram encontradas diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre chineses e japoneses neste ensaio.
2. dinâmica in vivo em pacientes com disfunções hepáticas
1) Pacientes com cirrose (dados não japoneses)
Quando 12 pacientes com cirrose e 6 adultos saudáveis receberam uma única dose oral de pitavastatina de cálcio 2mg, a concentração no plasma foi 1,3 vezes superior e a AUC 1,6 vezes superior em pacientes com Child-Pugh grau A e 2,7 vezes superior e a AUC 3,9 vezes superior em pacientes com Child-Pugh grau B em comparação com adultos saudáveis.
2) Fígado gordo (dados japoneses)
Seis pacientes com disfunção hepática (fígado gordo) versus seis pacientes com função hepática normal receberam pitavastatina cálcica oral 2mg uma vez por dia durante 7 dias consecutivos, com um efeito mínimo na dinâmica da droga.
3. Dinâmica in vivo em doentes com disfunção renal
(dados japoneses)
Em 6 doentes hipercolesterolemicos com disfunção renal (creatinina sanguínea 1,5 a 3 vezes o limite superior do normal) versus 6 doentes hipercolesterolemicos com função renal normal, a administração oral de pitavastatina cálcica 2 mg uma vez por dia durante 7 dias consecutivos resultou em concentrações plasmáticas no 7º dia de dose que foram 1,7 vezes superiores em doentes com disfunção renal em comparação com os doentes com função renal normal, com um Cmax 1,7 vezes superior e um AUC 1,9 vezes superior.
4. interacções medicamentosas
1) Testes in vitro
Pitavastatina cálcica não teve efeito no metabolismo da toluenesulfonilureia, um substrato para CYP2C9, ou da testosterona, um substrato para CYP3A4, num teste de lesão num substrato modelo para a classe da molécula de CYP. Além disso, o polipéptido orgânico de transporte de aniões OATP1B1 (OATP-C/OATP2) esteve envolvido na absorção intra-hepática de cálcio pitavastatina, que foi impedida pela ciclosporina, eritromicina e rifampicina.
2) Ensaios clínicos
(1) Ciclosporina (bacteriocina) (dados japoneses)
Em 6 machos adultos saudáveis, a pitavastatina 2mg de cálcio foi administrada oralmente uma vez por dia durante 6 dias repetidamente. Uma única dose oral de ciclosporina (bacteriocina) 2mg/kg foi administrada 1 hora antes da administração de pitavastatina de cálcio no dia 6, e a concentração plasmática Cmax de pitavastatina aumentou para 6,6 vezes e a AUC para 4,6 vezes.
(2) Eritromicina (dados não japoneses)
Em 18 adultos saudáveis que receberam eritromicina 500mg 4 vezes por dia durante 6 dias, combinado com 4mg de pitavastatina cálcica na manhã do dia 4, o Cmax plasmático de pitavastatina aumentou para 3,6 vezes e o AUC aumentou para 2,8 vezes em comparação com a pitavastatina cálcica apenas.
(3) Rifampicina (dados não japoneses)
Em 18 adultos saudáveis, a rifampicina 600 mg foi administrada oralmente uma vez por dia durante 15 dias, e quando 4 mg de pitavastatina cálcica foram combinados uma vez por dia nos dias 11-15, a Cmax na concentração plasmática de pitavastatina aumentou para 2,0 vezes e a AUC aumentou para 1,3 vezes em comparação com a de pitavastatina cálcica apenas.
(4) Betabloqueadores (dados não japoneses)
Em 24 adultos saudáveis, a pitavastatina de cálcio 4 mg foi administrada oralmente uma vez por dia durante 6 dias. Quando uma co-administração de 7 dias de fenofibrato ou gemfibrozil foi realizada a partir do 8º dia, a concentração plasmática (AUC) de pitavastatina aumentou para 1,2 vezes quando co-administrada com fenofibrato e para 1,4 vezes quando co-administrada com gemfibrozil.
5. excreção urinária (dados japoneses)
A excreção urinária de doses orais únicas de pitavastatina de cálcio 2 mg e 4 mg em cada um de 6 homens adultos saudáveis era baixa, menos de 0,6% para o pró-fármaco e menos de 1,3% para os endossomas, e menos de 2% no total. As taxas de excreção urinária de pró-fármacos e endossomas em seis machos adultos japoneses saudáveis administrados uma vez por dia de pitavastatina oral 4 mg durante 7 dias consecutivos não aumentaram desde a primeira dose até ao sétimo dia de administração e diminuíram rapidamente com a descontinuação da dosagem.
6. metabolismo
A Pitavastatina cálcica é metabolizada in vivo por ciclagem aos corpos de lactona, beta-oxidação da cadeia lateral, hidroxilação do anel de quinolina e lactonização do glucuronido ou ácido aminoetanossulfónico, e é excretada principalmente nas fezes (ratos, cães). Nos humanos, o pró-fármaco e o seu principal metabolito, lactossomas, foram encontrados no sangue; outros metabolitos como os derivados do ácido propiónico, e hidroxilatos de 8 posições foram encontrados apenas em quantidades muito pequenas. Do mesmo modo, apenas foram encontradas na urina quantidades muito pequenas de prodrugs, lactonas, desidrolactonas, hidroxilatos de 8 posições e os seus ligandos.
7. enzimas metabolizadoras de drogas
O cálcio Pitavastatin só raramente foi metabolizado em testes de metabolismo utilizando microsomas humanos do fígado e foi produzido principalmente pelo CYP2C9 para produzir o hidroxamer 8-site (testes in vitro).
8. ligação de proteínas plasmáticas
A taxa de ligação da proteína plasmática do cálcio pitavastatina é elevada, 99,5%-99,6% no plasma humano e 4% na albumina sérica humana, e 94,3%-94,9% em 0,06% de glicoproteína alfa 1 ácida humana (teste in vitro).
Armazenamento
Armazenar sob sombra e selo.
Embalagem
Embalagem de alumínio-plástico, 7 comprimidos x 1 prato/caixa, 7 comprimidos x 2 pratos/caixa, 10 comprimidos x 1 prato/caixa, 10 comprimidos x 2 pratos/caixa, 12 comprimidos x 1 prato/caixa, 12 comprimidos x 2 pratos/caixa.
【Validity】 18 meses
【Execution Standard】 【Standard
【Approval number】
[Detentor da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome da empresa: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Endereço registado: No. 17, Hongda Road, Linzi District, Zibo City, Província de Shandong
Código Postal: 255400
Número de telefone: 0533-7150888 715232367
Fax No.: 0533-7155078
Web
Endereço: http://www.qidu-pharma.com
Fabricante
Nome da empresa: Shandong Qidu Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No.17 Hongda Road, Distrito de Linzi, Cidade de Zibo, Província de Shandong
Código Postal: 255400
Número de telefone: 0533-7150888 715232367
Fax No.: 0533-7155078
Web
Endereço: http://www.qidu-pharma.com