(1) Tratamento de pacientes com insuficiência hepática associada à hepatite B
A infecção pelo HBV é a principal causa de insuficiência hepática na China, e a insuficiência hepática relacionada com o HBV pode ser ainda classificada como insuficiência hepática aguda, insuficiência hepática subaguda, insuficiência hepática lenta mais aguda e insuficiência hepática crónica. A ênfase principal é no diagnóstico e tratamento precoce com avaliação atempada e tratamento de cuidados intensivos. A terapia artificial de suporte hepático pode ser administrada se indicada, e a preparação para transplante hepático pode ser realizada dependendo do progresso da doença. Os análogos nucleósidos (ácidos) (NAs) podem ser utilizados com segurança no tratamento de pacientes com insuficiência hepática associada ao HBV e podem melhorar o prognóstico, prolongar a sobrevivência na insuficiência hepática e potencialmente evitar o transplante hepático.
A utilização de ARN em doentes com insuficiência hepática aguda e subaguda relacionada com o HBV pode melhorar a sobrevivência e reduzir a incidência de complicações associadas à insuficiência hepática. A terapia antiviral precoce com ARN deve ser considerada para doentes com HBsAg-positivo ou HBVDNA-positivo de insuficiência hepática aguda e subaguda. O tratamento antiviral com ARN em doentes com insuficiência hepática crónica mais aguda e crónica também pode melhorar a condição, aumentar a sobrevivência e reduzir o risco de recorrência da hepatite B após transplante hepático. Para pacientes com insuficiência hepática crónica mais aguda e crónica relacionada com o VHB, a terapia antiviral pode ser considerada se o ADN do VHB for positivo. Os pacientes com insuficiência hepática crónica mais aguda e crónica, que muitas vezes requerem transplante hepático, devem ser tratados com terapia antiviral desde que o ADN do HBsAg ou do VHB seja positivo.
As NAs com efeitos supressores de vírus rápidos, tais como entecavir (ETV), tenofovir (TDF), lamivudina (LAM) ou telbivudina (LdT) são recomendadas para todos os tipos de insuficiência hepática, e a utilização a longo prazo deve ser monitorizada para o desenvolvimento de resistência aos medicamentos, com preferência para os antivirais altamente eficazes e de baixa resistência (ETV e TDF). Se for utilizado um medicamento com elevado risco de resistência (p. ex. LAM), o ADN do HBV deve ser acompanhado de perto e se for detectada uma resposta fraca ou um ressalto viral, deve ser utilizada uma combinação precoce de um medicamento antiviral não resistente a crises [p. ex. adefovir (ADV)].
A presença de ADN HBsAg e HBV abaixo do limite inferior de detecção durante a terapia antiviral não exclui completamente a presença de HBV no corpo, pelo que a terapia antiviral deve continuar até que ocorra a seroconversão do HBsAg; a mutação viral durante o tratamento com ARN pode levar à exacerbação da doença e deve ser combinada com ARN não resistentes à crostas o mais cedo possível.
(2) Tratamento de pacientes com transplante de fígado associado à hepatite B
O transplante do fígado tornou-se uma opção de tratamento eficaz para pacientes com insuficiência hepática e CHC em fase inicial. No entanto, a recorrência da infecção pelo HBV após o transplante tem sido uma questão importante que afecta a sobrevivência após o transplante. Todos os pacientes com HBsAg positivos que apresentem doença hepática em fase terminal relacionada com o HBV ou HCC e aguardem transplante hepático devem ser tratados com ARN para atingir o nível sérico mais baixo possível de ADN HBV antes do transplante.
A terapia combinada com a imunoglobulina HBIG (Hepatite B de alto valor) é eficaz na prevenção da reinfecção do fígado transplantado e pode reduzir o risco de infecção no fígado transplantado para menos de 10%. As nossas directrizes recomendam que os pacientes com doença hepática relacionada com o HBV que devem ser submetidos a transplante hepático devem, de preferência, ser iniciados em ARN 1-3 meses antes do transplante hepático; o HBIG deve ser administrado durante o período intra-operatório livre de fígado; e as ARN e as baixas doses de HBIG (800 IU por dia na primeira semana e 800 IU por semana a 800 IU por mês aplicadas posteriormente) devem ser utilizadas durante muito tempo após a cirurgia.
Além disso, um único tratamento a longo prazo com ARN pode ser considerado para pacientes com baixo risco de recaída (ADN HBV negativo antes do transplante do fígado e sem recaída 2 anos após o transplante). Embora o LAM tenha um melhor perfil de segurança e seja bem tolerado pelos pacientes antes e depois do transplante, a monoterapia a longo prazo do LAM pode levar ao desenvolvimento da resistência do LAM, resultando em recaída tardia do HBV pós-transplante, pelo que os pacientes com maus resultados devem ser tratados precocemente com uma combinação de outra ANA que não seja resistente ao cruzamento.
Recentemente, foi demonstrado que a monoterapia ETV e TDF pode prevenir de forma segura e eficaz a recaída do HBV. Por conseguinte, a terapia combinada ETV ou LAM mais ADV pode ser usada como uma opção de medicamentos a longo prazo para prevenir a reinfecção do HBV. Os doentes sem infecção prévia pelo HBV que recebem fígados de doadores anti-HBc positivos correm um grande risco de infecção pelo HBV e devem, portanto, receber também terapia de NAs a longo prazo ou profilaxia HBIG.
(3) Pacientes tratados com medicamentos imunossupressores ou citotóxicos
20-50% dos portadores de HBV que recebem medicamentos imunossupressores ou citotóxicos irão experimentar uma reactivação da replicação do HBV, como evidenciado por níveis elevados de ADN e ALT do HBV no soro. Alguns destes pacientes podem desenvolver icterícia e, em casos graves, insuficiência hepática ou mesmo morte. A reactivação do HBV é mais provável de ocorrer se os glicocorticóides ou rituximab estiverem incluídos no regime de tratamento. Além disso, a reactivação do HBV tem sido relatada em doentes com HBsAg positivo com carcinoma hepatocelular que recebem quimioterapia intra-arterial de infusão e em doentes com artrite reumatóide ou doença inflamatória intestinal que recebem outros agentes imunossupressores, tais como medicamentos anti-necrose tumoral como o infliximab. O tratamento profiláctico com ARN reduz a incidência da reactivação do HBV, a extensão da necrose inflamatória hepática e a taxa de morte devido à reactivação do HBV.
Os doentes com alto risco de infecção pelo HBV devem ser monitorizados para HBsAg e anti-HBc antes de iniciar a quimioterapia ou terapia imunossupressora, e a vacinação contra a hepatite B é recomendada para doentes com marcadores virológicos negativos do HBV. Para portadores de HBV (independentemente dos seus níveis de ADN séricos de base do HBV), o tratamento profiláctico com ARN deve ser administrado 2-4 semanas antes do tratamento com medicamentos imunossupressores ou citotóxicos.
Após a cessação da terapia imunossupressora e citotóxica, a selecção de medicamentos e regime deve basear-se na carga de ADN do HBV de base do paciente e na duração esperada da terapia imunossupressora e citotóxica: para pacientes com ADN do HBV de base < 2000 > 2000 UI/ml), a terapia deve ser continuada até que sejam alcançados os mesmos parâmetros de tratamento que nos pacientes imunocompetentes com hepatite crónica B. Para pacientes com uma curta duração de terapia (≤12 meses) e ADN HBV de base abaixo do limite inferior de detecção, podem ser utilizados medicamentos com inibição rápida do ADN HBV, tais como ETV, LAM ou LdT; para uma duração mais longa da terapia (>12 meses), são preferidos medicamentos com uma menor incidência de resistência, tais como ETV ou TDF.
Os pacientes que são HBsAg negativos e anti-HBc positivos também correm o risco de reactivação do HBV e não existe consenso sobre a necessidade de tratamento profiláctico nesta população. Considerando que os doentes com malignidades hematológicas tratados com rituximab e/ou combinações hormonais que são HBsAg negativos, anti-mono-HBs negativos e anti-HBc positivos nos marcadores da hepatite B ainda estão em alto risco de reactivação da replicação do HBV, recomenda-se que todos sejam tratados com ARN. A terapia profiláctica NAs também é recomendada para pacientes anti-HBc positivos submetidos a transplante de medula óssea ou células estaminais. Todos os pacientes HBsAg-negativos, anti-HBc-positivos, devem ser monitorizados de perto quanto a marcadores virológicos do HBV e carga de ADN HBV durante o tratamento.
(4) Pacientes com doença autoimune combinada da tiróide
A infecção pelo HBV em si não está claramente associada à função anormal da tiróide. Em doentes com hepatite B crónica que necessitam de terapia antiviral em combinação com a doença auto-imune da tiróide, o tratamento com NAs não afecta normalmente o curso da doença da tiróide. Se o IFN-α for utilizado como tratamento antiviral para a hepatite B crónica, é necessário ter em conta a sua actividade imunomoduladora e os efeitos directos tirotóxicos e alguns doentes podem sofrer um agravamento da sua doença auto-imune da tiróide pré-existente ou desenvolver uma nova doença da tiróide.
Em estudos prospectivos da terapia antiviral IFN-α em doentes com hepatite B crónica, 3,6-3,9% dos doentes apresentaram anomalias clínicas e/ou bioquímicas da função tiroideia antes do tratamento, e 10,2%-12,3% dos doentes foram positivos para auto-anticorpos da tiróide (anticorpo anti-tiróide peroxidase TPOAb, anticorpo anti-tiroglobulina TgAb) e tiveram uma função tiroideia normal. Podem ocorrer aumentos assintomáticos dos títulos de auto-anticorpos da tiróide pré-existentes durante a terapia antiviral.
Menos de 10% dos doentes que são negativos para anticorpos de corpo branco antes do tratamento desenvolvem novos níveis elevados de anticorpos de corpo branco da tiróide durante o tratamento. Apenas uma minoria de doentes (2-4,2%) progride da função tiroideia normal para uma função tiroideia anormal durante o tratamento. Títulos elevados de auto-anticorpos da tiróide (títulos IPOAb >18 IU/ml) correlacionam-se com novas anomalias da tiróide durante o tratamento, e a maioria das anomalias da tiróide são reversíveis após o tratamento IFN-α.
Portanto, a terapia antiviral com IFN-α não deve ser utilizada em doentes com disfunção da tiróide não controlada, e se a terapia antiviral for necessária, as ANAs devem ser preferidas. Os doentes com função tiróide anormal durante o tratamento devem ser interrompidos da terapia IFN-α e substituídos por ARN, se necessário.
(5) Pacientes com doença renal combinada
Os pacientes com hepatite B crónica combinada com doença renal devem ser considerados para duas condições: danos renais relacionados com o VHB, principalmente glomerulonefrite associada ao VHB (HBV-AG); e outras doenças renais, tais como hipertensão ou nefropatia diabética, principalmente em pacientes com insuficiência renal crónica.
A terapia antiviral é a chave para tratar o HBV-AG. Vários estudos clínicos relataram que o tratamento LAM para HBV-AG resulta numa remissão significativa de doenças renais com supressão do ADN do HBV e eliminação do HBeAg. Alguns ensaios clínicos mostraram que as ANAs podem levar a níveis elevados de creatinina em alguns pacientes e, por conseguinte, ADV ou TDF devem ser cuidadosamente seleccionados para o tratamento de pacientes com HBV-AG. Terapia antiviral. Há menos provas definitivas para a utilização de IFN regular ou PegIFN no tratamento do HBV-AG.
A proporção de doentes infectados pelo HBV com doença renal em fase terminal é elevada na China. O rastreio do HBV é recomendado para doentes com doenças renais. Embora tais pacientes possam não responder bem à vacina contra a hepatite B, os pacientes com marcadores virológicos negativos do HBV devem ainda assim ser vacinados. Os doentes com hepatite B crónica com insuficiência renal podem ser tratados com ARN ou IFN. Todos os fármacos, especialmente as ARN, precisam de ser doseados e administrados com precaução de acordo com a função renal do doente. Evitar drogas com potencial nefrotoxicidade. A função renal dos doentes deve ser monitorizada durante a terapia antiviral e qualquer deterioração súbita da função renal pode necessitar de uma mudança na terapia ou de um maior ajustamento da dose do fármaco. É também necessário um controlo activo da hipertensão e da diabetes.
O IFN tem um risco de rejeição e está, portanto, contra-indicado nos receptores de transplantes renais. Cada receptor de transplante renal HBsAg positivo que receba medicamentos imunossupressores precisa de receber terapia anti-HBV com uma das ANAs. A necessidade de profilaxia antiviral também precisa de ser avaliada contínua e frequentemente em todos os receptores de transplante renal positivo para o HBV. É importante notar que, dada a potencial nefrotoxicidade do ADV, a terapia antiviral com barreiras genéticas de baixa resistência, tais como LAM ou LdT, deve ser utilizada com precaução, especialmente nos receptores de insuficiência renal e transplantes renais, que podem não ser capazes de adicionar rotineiramente ADV como terapia de salvamento em caso de resposta virológica deficiente ou mesmo de resistência aos medicamentos.
(6) Tratamento de pacientes grávidas
A transmissão mãe-filho do HBV é a principal via de transmissão da infecção pelo HBV na China, e a terapia antiviral para pacientes grávidas é particularmente importante.
Os pacientes em idade fértil devem ser plenamente informados sobre a segurança dos medicamentos antivirais na gravidez antes de iniciar a terapia anti-HBV. iFN está contra-indicado em pacientes grávidas. a FDA classifica LdT e TDF como medicamentos da classe B na gravidez (sem risco teratogénico em estudos com animais, mas incerto no ser humano) e LAM, ADV e ETV como medicamentos da classe C na gravidez (risco teratogénico em estudos com animais, mas incerto no ser humano). Dados exaustivos dos registos de gravidez de medicamentos anti-retrovirais sugerem a segurança da aplicação de TDF plus/ ou LAM ou emtricitabina a pacientes grávidas seropositivas. O TDF deve ser preferido entre estes medicamentos devido à sua barreira genética de alta resistência e ao perfil de segurança bem documentado em pacientes grávidas com HBV positivo.
Devido à natureza específica da gravidez, o tratamento tem de ser adaptado aos diferentes estados de gravidez.
A terapia antiviral para pacientes com hepatite B crónica na gravidez requer a consideração da segurança dos medicamentos antivirais na gravidez. Os pacientes com requisitos de fertilidade devem tentar ter uma terapia antiviral eficaz antes da gravidez, com vista a completar a terapia antiviral nos primeiros seis meses de gravidez.
Para mulheres em idade fértil que estão a planear uma gravidez recente e não têm fibrose hepática progressiva, a terapia antiviral pode ser administrada após o parto. Para pacientes que planeiam uma gravidez recente com doença hepática mais grave, a aplicação de terapia antiviral pode ser considerada após consulta completa e assinatura de um termo de consentimento informado. A terapia de interferão pode ser considerada devido ao curso limitado do IFN. No entanto, é importante notar que a contracepção fiável deve ser utilizada durante o tratamento IFN. Se a terapia IFN falhar, a terapia das NAs é iniciada e a ART é mantida durante a gravidez. Para pacientes grávidas, TDF e LdT são as opções de tratamento preferidas.
As pacientes que têm uma gravidez não planeada durante a TARV precisam de ser reavaliadas para indicações de tratamento. A indicação de tratamento permanece a mesma para as pacientes grávidas com um primeiro diagnóstico de hepatite B crónica durante a gravidez. Os pacientes que desenvolvem fibrose progressiva ou cirrose devem continuar o tratamento e depois precisam de reconsiderar o agente terapêutico. O iFN tem toxicidade de gravidez e as gravidezes não planeadas durante a terapia antiviral com IFN precisam de ser interrompidas.
As pacientes com gravidezes indesejadas durante a terapia antiviral com AN podem continuar o tratamento se estiverem completamente informadas dos riscos, os benefícios e desvantagens forem pesados e a paciente assinar um formulário de consentimento informado, mas terão de mudar de AN de grau de gravidez C, tais como ADV e ETV, para AN de grau B. Das ANA da classe gestacional B, a terapia TDF é preferida devido à sua eficácia contra o vírus e à elevada barreira genética à resistência, bem como ao perfil de segurança bem documentado para pacientes grávidas.
A transmissão mãe-filho do HBV ocorre frequentemente no parto, e a carga sérica de DNA do HBV em pacientes grávidas é um factor chave na transmissão mãe-filho, e uma terapia antiviral eficaz pode reduzir significativamente a incidência de transmissão mãe-filho do HBV. Em geral, a imunoglobulina da hepatite B (HBIG) de imunização passiva e a vacina activa contra o HBV são utilizadas para prevenir a transmissão mãe-filho do HBV. Contudo, os fetos de mães com viremia elevada (ADN sérico do HBV >107 UI/ml) que utilizam este regime ainda estão em risco de infecção pelo HBV.
Os doentes grávidas com cargas elevadas de ADN HBV podem ser tratados com ARN para reduzir a sua carga viral, aumentando assim o efeito profiláctico da vacina HBIG e hepatite B. Se uma paciente grávida não estiver a receber qualquer terapia anti-HBV, ou se a terapia anti-HBV for interrompida durante a gravidez, ou se a paciente tiver um parto prematuro por qualquer razão, a paciente deve ser acompanhada de perto devido ao risco de um surto de hepatite, especialmente após o parto.
A segurança do tratamento das NAs durante a amamentação não é clara. O HBsAg pode ser medido em leite materno, no entanto as mães HBsAg positivas não estão proibidas de amamentar. Foram relatadas concentrações de TDF no leite materno, mas a criança está na realidade exposta a concentrações muito baixas do medicamento devido à biodisponibilidade muito limitada da dosagem oral.
Para pacientes do sexo masculino em terapia antiviral IFN, a gravidez não deve ser considerada para as suas mulheres até 6 meses após a descontinuação do medicamento. Para os homens em terapia antiviral das NAs, não há provas de que o tratamento das NAs tenha efeitos adversos no esperma ou no feto e a fertilidade pode ser considerada com uma comunicação adequada com o paciente.
(7) Tratamento de doentes com co-infecção com HCV ou VIH
Os doentes com hepatite B crónica podem ser co-infectados com HCV, e a co-infecção HBV/HCV pode acelerar a progressão da doença hepática e aumentar a incidência de cirrose e cancro do fígado. O HBV e o HCV podem replicar-se no mesmo hepatócito sem interferirem um com o outro. A infecção pelo HCV inibe a infecção pelo HBV e a maioria dos doentes tem níveis baixos de ADN HBV.
Foi demonstrado que as taxas de resposta virológica sustentada ao HCV são comparáveis em pacientes co-infectados e em pacientes com mono-infecção do HCV. Durante o tratamento do HCV ou quando o HCV é eliminado, os pacientes correm o risco de reactivação do HBV à medida que o efeito supressor do HCV sobre a infecção pelo HBV é eliminado. Por conseguinte, os níveis de ADN do HBV devem ser monitorizados durante o decurso do tratamento. Uma vez que a reactivação do HBV tenha ocorrido, o tratamento com as AN é obrigatório.
O Consenso de Peritos em Terapia Antiviral para Pacientes com Hepatite Crónica Específica B na China propõe um protocolo de referência para o tratamento antiviral de pacientes com co-infecção HBV/HCV. O tratamento de pacientes co-infectados baseia-se numa combinação de carga de ADN HBV, carga de RNA do HCV e estado ALT do paciente.
A co-infecção com HIV aumenta a carga de ADN do HBV, diminui a seroconversão do HBeAg do sangue branco, exacerba a doença hepática e aumenta a mortalidade associada à doença hepática em aproximadamente 6-13% dos doentes infectados com HIV. As indicações para o tratamento anti-HBV em pacientes co-infectados são as mesmas que para os pacientes HIV-negativos, dependendo do nível de ADN HBV do paciente, do nível sérico ALT e das alterações histológicas, e precisam de ser combinadas com o tratamento anti-retroviral altamente activo do paciente (HAART). O tratamento deve ser administrado a doentes que satisfaçam os critérios para o tratamento da hepatite B crónica. A biopsia do tecido hepático deve ser considerada em doentes com elevações transitórias ou ligeiras de ALT [(1-2 x UNL].
Para pacientes que não estão em HAART ou não necessitam de HAART num futuro próximo, a terapia anti-HBV deve ser administrada com um regime livre de agentes activos anti-HIV, tais como PegIFN-α ou ADV. LAM, TDF e ETV não são recomendados para estes pacientes devido ao risco de induzir resistência ao VIH com monoterapia.
Para pacientes que requerem terapia anti-HBV e VIH em simultâneo, deve ser escolhido um regime que inibe ambos os vírus: LAM mais TDF ou emtricitabina mais TDF. para pacientes que já recebem terapia HAART eficaz, PegIFN-α ou ADV podem ser escolhidos se não houver actividade anti-HBV no regime. Para pacientes que desenvolvem resistência ao LAM, a terapia TDF deve ser acrescentada.
Quando é necessária uma mudança no regime HAART, os medicamentos anti-HBV eficazes existentes não devem ser descontinuados sem um medicamento alternativo eficaz disponível, a menos que o paciente tenha conseguido a conversão serológica HBeAg e tenha completado um período suficiente de terapia de consolidação.