Para a reversão da lesão a longo prazo, o aspeto mais importante é a escolha do medicamento. Ao selecionar um medicamento, devem ser tidos em conta os três factores seguintes: eficácia da terapia medicamentosa, segurança e ocorrência de resistência aos medicamentos. Se os medicamentos antivíricos puderem suprimir de forma sustentável a replicação viral e impedir o desenvolvimento de resistência aos medicamentos, a utilização a longo prazo resultará numa melhoria da histologia hepática e atrasará o desenvolvimento de parâmetros clínicos como a cirrose e o carcinoma hepatocelular. Na Reunião Anual da EASL em Copenhaga, Dinamarca, de 22 a 26 de abril de 2009, foi apresentado aos participantes um novo conceito no tratamento da hepatite B crónica – “de travar a progressão da histologia hepática para a inverter”. O objetivo da terapia antiviral para a hepatite B crónica é evitar a progressão para cirrose, doença hepática terminal, carcinoma hepatocelular e morte, e melhorar a qualidade de vida e a sobrevivência; isto pode ser conseguido através da supressão a longo prazo da replicação viral. Tradicionalmente, pensava-se que a fibrose hepática era irreversível, mas estudos recentes demonstraram que também pode ser invertida. Possibilidade de reversão das lesões hepáticas Durante a infeção pelo VHB, a replicação viral persistente induz uma resposta imunitária no organismo, conduzindo a uma inflamação crónica do fígado e à ativação das células estreladas hepáticas. As células estreladas hepáticas segregam grandes quantidades de matriz extracelular e activam mais células estreladas através de um mecanismo autócrino, criando um círculo vicioso. O aumento da síntese e a diminuição da degradação da matriz extracelular resultam numa deposição maciça de matriz, que promove a fibrose hepática e o desenvolvimento de cirrose. Tradicionalmente, a fibrose hepática tem sido considerada irreversível, mas os dados experimentais dos últimos anos mostraram que a fibrose é um processo dinâmico de cicatrização de lesões e que a interrupção da patogénese da fibrose hepática em vários pontos do processo pode permitir a reversão da fibrose. Medidas como a melhoria da carga inflamatória hepática através da remoção da causa (por exemplo, a inibição da replicação do VHB), a indução da apoptose ou a inativação das células estreladas hepáticas, a regulação negativa da síntese da matriz e o aumento da degradação da matriz podem fazer pender a balança entre a formação de fibras e a fibrólise a favor da reversão da fibrose. A terapêutica antivírica eficaz e a longo prazo inverte as lesões hepáticas A melhoria da histologia hepática representa a inversão das lesões e é o objetivo final da terapêutica antivírica. Os estudos demonstraram que a terapêutica antivírica não só reduz a carga de ADN do VHB, melhora os parâmetros bioquímicos, aumenta as probabilidades de seroconversão do HBeAg e melhora a taxa de conversão do HBsAg negativo, mas também, e mais importante, consegue uma melhoria histológica e evita o desenvolvimento de complicações. Evitar a resistência aos medicamentos: a chave para a reversão da lesão A resistência viral aos medicamentos antivíricos reflecte uma diminuição da suscetibilidade viral aos medicamentos, que é causada por mutações genéticas adaptativas na polimerase do VHB. O desenvolvimento de resistência aos fármacos pode levar a uma rutura virológica, elevação da ALT, redução da conversão serológica do HBeAg, integração de mutantes no cccDNA, fuga do vírus mutante ao efeito protetor das vacinas, etc., e levar à progressão da lesão e ao desenvolvimento de disfunção hepática e carcinoma hepatocelular. Em contrapartida, a resistência cruzada reduz a suscetibilidade do vírus a múltiplos medicamentos antivíricos e pode influenciar as futuras escolhas terapêuticas. Estudos demonstraram que a terapêutica antivírica pode ser eficaz na reversão das lesões hepáticas, mas que os ganhos da terapêutica antivírica se perdem quando ocorre resistência aos medicamentos. É evidente que a prevenção da mutação viral e a supressão sustentada da replicação viral ao longo do tempo são essenciais para conseguir uma melhoria sustentada da histologia hepática. Um fator-chave no desenvolvimento da resistência é a barreira genética da resistência, definida como o número de variantes do locus viral necessárias para desenvolver uma resistência significativa aos medicamentos antivíricos. A lamivudina, a telbivudina e o adefovir requerem apenas um local de variante específico do fármaco para que ocorra a resistência, ao passo que a resistência ao entecavir requer múltiplas variantes pontuais e é o fármaco com a maior barreira à resistência disponível. As taxas de resistência genotípica a 5 anos da lamivudina e do adefovir são de 80% e 29%, respetivamente, enquanto que o entecavir apresenta uma taxa de resistência cumulativa muito baixa (taxa de resistência a 5 anos de 1,2% em doentes com primeiro tratamento), o que garante a inibição eficaz a longo prazo da replicação viral. Segurança a longo prazo A hepatite B crónica pode exigir vários anos de tratamento, pelo que é importante examinar os dados de segurança a longo prazo dos análogos de nucleósidos. Os actuais análogos de nucleósidos (ácidos) são bem tolerados, com a ressalva de que pode ocorrer acidose láctica ou recaída da ALT durante o tratamento. Também é necessário monitorizar os medicamentos utilizados, por exemplo, o entecavir tem de ser monitorizado quanto à resistência em doentes resistentes à lamivudina (recidiva); a tibivudina deve ser vigiada quanto ao risco de miopatia ou mialgia; e os níveis de creatinina no sangue têm de ser monitorizados para o adefovir e o tenofovir. Para a reversão das lesões a longo prazo, o aspeto mais importante é a escolha do medicamento. Ao escolher um medicamento, deve ser considerada uma combinação de três factores: a eficácia da terapêutica medicamentosa, a sua segurança e a ocorrência de resistência aos medicamentos. A utilização a longo prazo de medicamentos antivíricos que suprimem de forma consistente a replicação viral e previnem o desenvolvimento de resistência aos medicamentos resultará numa melhoria da histologia hepática e atrasará o aparecimento de parâmetros clínicos como a cirrose e o carcinoma hepatocelular.