Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções das Cápsulas de Arepitante
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Aprepitant Capsules
Nome em inglês: Aprepitant Capsules
Hanyu Pinyin: Aruipitan Jiaonang
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o Arrepitante
Chemical name: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H21F7N4O3
Peso molecular: 534,43
Imóveis
O conteúdo deste produto é de pequenas pílulas brancas ou esbranquiçadas.
Indicações
As cápsulas arepitantes são indicadas em combinação com outros agentes antieméticos para a prevenção de náuseas agudas e retardadas e vómitos durante o tratamento inicial e repetido com quimioterapia antineoplásica altamente emetogénica (ver “Dosagem”).
Especificação
(1) 80mg; (2) 125mg
Dosagem]
Este produto está disponível em forma de cápsula oral.
É dado durante 3 dias em combinação com um glicocorticóide e um antagonista de 5-HT3. As instruções para o antagonista de 5-HT3 precisam de ser lidas cuidadosamente antes de iniciar o tratamento. A dose recomendada deste produto é de 125mg por via oral 1 hora antes da quimioterapia (dia 1) e 80mg por via oral uma vez por dia de manhã nos dias 2 e 3.
Num estudo clínico realizado na China, foi utilizado o seguinte regime para prevenir náuseas e vómitos devidos a quimioterapia antineoplásica altamente emetogénica.
Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Arepitante* oral 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral nenhum dexametasona** oral 6 mg oral 3,75 mg oral 3,75 mg oral 3,75 mg oral granisetron† infusão intravenosa 3 mg nenhum nenhum nenhum nenhum * arepitante oral 1 hora antes da quimioterapia no dia 1 e de manhã nos dias 2 e 3.
**Dexametasona 30 minutos antes do Dia 1 de quimioterapia e na manhã dos Dias 2-4 a uma dose determinada por interacções medicamentosas.
†Glastron 30 minutos antes da quimioterapia no Dia 1.
Informação geral
Ver Drug Interactions para informações adicionais sobre a utilização deste produto em combinação com glucocorticoides.
Os agentes antieméticos usados em combinação podem ser encontrados nas suas instruções.
Este produto pode ou não ser tomado com ou sem alimentos.
Não é necessário ajuste da dosagem para pacientes de idade, sexo, raça e índice de massa corporal (IMC) diferentes.
O ajuste da dose deste produto não é necessário em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min) e em doentes com doença renal em fase terminal submetidos a hemodiálise.
Os doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh score 5-9) não necessitam de ajuste da dose. Não há estudos clínicos deste produto em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classification score >9).
[Reacções adversas].
A segurança global do aripitante foi avaliada em aproximadamente 6500 pacientes.
Quimioterapia altamente emetogénica (HEC)
Ensaios clínicos domésticos
Foi realizado um estudo clínico controlado aleatório em pacientes chineses que recebiam quimioterapia antineoplásica altamente emetogénica (HEC), no qual 412 pacientes receberam aripitante no ciclo 1 de quimioterapia e 240 destes pacientes passaram à fase 2 de quimioterapia. O regime de dosagem de aripitante combinado com granisetron e dexametasona (braço de tratamento do aripitante) foi geralmente bem tolerado. Os principais acontecimentos adversos observados na clínica foram ligeiros a moderados.
No primeiro ciclo, foram notificados eventos adversos relacionados com drogas em aproximadamente 11,7% dos pacientes do grupo de tratamento aripitante, em comparação com aproximadamente 13,3% dos pacientes em terapia padrão.
Os eventos clínicos adversos relacionados com drogas mais comuns e ligeiramente mais elevados no grupo de tratamento aripitante do que no grupo de terapia padrão foram a obstipação (7,8% e 7,6%, respectivamente) e a perda de apetite (2,9% e 1,9%, respectivamente).
Houve alterações laboratoriais semelhantes relacionadas com drogas nos grupos de tratamento aripitante e padrão, com incidências de 5,4% e 6,7%, respectivamente. As alterações laboratoriais relacionadas com drogas que foram mais elevadas no grupo aripitante do que no grupo de tratamento padrão incluíram aumento dos níveis de glucose no sangue, aumento da creatinina sanguínea, aumento do potássio sanguíneo, aumento da ureia sanguínea, neutropenia, e proteinúria. As taxas de incidência foram de 0,5% e 0%, respectivamente.
O perfil de eventos adversos no segundo ciclo foi geralmente semelhante ao do primeiro ciclo.
Estudos clínicos globais
Em 2 ensaios clínicos controlados aleatorizados em pacientes que receberam quimioterapia antineoplásica altamente emetogénica (HEC), 544 pacientes receberam aripitante durante o primeiro ciclo de quimioterapia, enquanto 413 destes pacientes passaram para múltiplos a 6 ciclos de quimioterapia. Os pacientes tratados com a combinação de cápsulas aripitantes com ondansetron e dexametasona (o regime aripitante) foram geralmente bem tolerados. A maioria das reacções adversas nestes estudos clínicos foram de gravidade ligeira a moderada.
No primeiro ciclo de quimioterapia, a incidência de reacções adversas relacionadas com drogas foi de aproximadamente 19% no grupo de tratamento aripitante, em comparação com aproximadamente 14% no grupo de tratamento padrão. A interrupção do tratamento aripitante devido a reacções adversas relacionadas com drogas foi de 0,6% no grupo de tratamento aripitante em comparação com 0,4% no grupo de tratamento padrão.
As reacções adversas mais comuns relacionadas com drogas no grupo aripitante e superiores às do grupo de tratamento padrão incluíram: refluxo errático (4,6%), ALT elevado (alanina aminotransferase) (2,8%), dispepsia (2,6%), obstipação (2,4%), dores de cabeça (2,0%), e perda de apetite (2,0%).
Num outro estudo clínico positivo de 1169 pacientes que receberam aripitante para quimioterapia altamente emetogénica, o perfil de eventos adversos foi geralmente semelhante ao de outros estudos de aripitante para quimioterapia altamente emetogénica.
Quimioterapia moderadamente emetogénica (MEC)
Ensaios clínicos globais
Em 2 ensaios clínicos controlados aleatorizados em pacientes que receberam quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogénica (MEC), 868 pacientes receberam aripitante durante o primeiro ciclo de quimioterapia e 686 destes pacientes passaram a múltiplos a 4 ciclos de quimioterapia. Nestes 2 estudos, a combinação de cápsulas aripitantes com ondansetron e dexametasona (o regime aripitante) foi largamente bem tolerada pelos pacientes. A maioria das reacções adversas nestes estudos clínicos foram de gravidade ligeira a moderada.
Numa análise combinada dos dados do primeiro ciclo destes 2 estudos, a incidência de reacções adversas relacionadas com drogas foi relatada como sendo de aproximadamente 14% no grupo de tratamento aripitante e aproximadamente 15% no grupo de tratamento padrão. A interrupção do tratamento aripitante devido a reacções adversas relacionadas com drogas foi de 0,7% no grupo de tratamento aripitante e de 0,2% no grupo de tratamento padrão.
A reacção adversa relacionada com drogas mais comum e significativamente mais elevada no grupo aripitante do que no grupo de tratamento padrão foi a fadiga (1,4%).
Quimioterapia altamente e moderadamente emetogénica
Ensaios clínicos globais
Numa análise combinada de estudos de quimioterapia altamente emetogénica (HEC) ou quimioterapia moderadamente emetogénica (MEC), as reacções adversas relacionadas com o medicamento que ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento aripitante do que no grupo de tratamento padrão incluíram o seguinte.
[comum (≥1/100, <1/10), invulgar (≥1/1,000, <1/100), raro (≥1/10,000, <1/1,000)]
Infecções e doenças infecciosas.
Raro: Candidíase, infecções estafilocócicas
Sangue e distúrbios do sistema linfático.
Inusitado: anemia, febre neutropenica
Perturbações metabólicas e nutricionais.
Comum: diminuição do apetite
Raro: hiperfagia
Perturbações mentais.
Incomum: ansiedade
Raro: desorientação, euforia
Perturbações neurológicas.
Incomum: vertigem, somnolência
Raro: deficiência cognitiva, sonolência, anomalias do paladar
Perturbações oculares.
Raro: conjuntivite
Perturbações auditivas e vaginais.
Raro: Tinnitus
Perturbações cardíacas.
Inusitado: bradicardia, palpitações
Perturbações vasculares.
Incomum: ruborização do rosto
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais.
Comum: erupção
Rara: dor orofaríngea, espirros, tosse, gotejamento pós-nasal, irritação da garganta
Perturbações gastrintestinais.
Comum: indigestão
Incomum: arroto, náuseas, doença do refluxo gastro-esofágico, vómitos, dores abdominais, boca seca, flatulência
Raras: fezes duras, úlcera duodenal perfurada, colite neutropénica, estomatite, distensão abdominal
Pele e perturbações do tecido subcutâneo.
Inusitado: erupção cutânea, acne
Raras: reacções de fotossensibilidade, hiperidrose, seborreia, lesões cutâneas, erupções cutâneas, prurido
Perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo.
Raros: espasmos musculares, fraqueza muscular
Perturbações renais e urinárias.
Inusitado: dificuldade em urinar
Rara: frequência urinária
Perturbações sistémicas e de administração do local.
Comum: fadiga e fraqueza
Incomum: fraqueza, desconforto
Raro: edema, desconforto no peito, distúrbio do ritmo
Conclusões do estudo.
Comum: níveis ALT elevados
Incomum: níveis elevados de AST, níveis elevados de fosfatase alcalina no sangue
Raro: aumento da produção de urina, glóbulos vermelhos positivos, diminuição do sódio no sangue, diminuição do peso corporal, glicosúria, diminuição dos neutrófilos
O perfil geral das reacções adversas durante vários ciclos até um máximo de 6 ciclos de quimioterapia é geralmente semelhante ao observado durante o primeiro ciclo de quimioterapia.
Num outro estudo sobre náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (CINV), um paciente tratado com quimioterapia tanto aripitante como com outros medicamentos antineoplásicos relatou a síndrome de Stevens-Johnson.
Outros estudos clínicos
Estudos de uma dose única de 40 mg de Arepitante para a prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios (NVPO) em doentes que recebem anestesia geral equilibrada mas não quimioterapia, onde as reacções adversas identificadas com maior incidência do que o medicamento de controlo positivo (ondansetron) incluíam: diminuição da ALT, dor epigástrica, sons intestinais abdominais, disfonia, dispneia, hiperalgesia, insónia, constrição pupilar, náuseas Perturbações de intuição, perturbação do estômago, redução da acuidade visual, falta de ar.
Além disso, houve dois acontecimentos adversos graves: obstipação intestinal e obstrução intestinal fraccionada num estudo de aripitante de alta dose para a prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios.
Num estudo clínico não-CINV/não-PONV, foram relatados angioedema e urticária num doente que tomava arapitante.
Experiência pós-comercialização :
Foram relatadas as seguintes reacções adversas na utilização do aripitante após a sua comercialização. Estas reacções adversas provinham de pacientes que as notificaram espontaneamente e numa população com uma amostra de tamanho desconhecido, e geralmente não é possível estimar com fiabilidade a incidência destas reacções adversas ou determinar a sua relação causal com o fármaco.
Pele e perturbações do tecido subcutâneo: prurido, erupção cutânea, urticária, síndrome rara de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Perturbações do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas
Contraindications】It está contra-indicado em pessoas hipersensíveis a qualquer um dos ingredientes deste produto.
Este produto não deve ser utilizado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol e cisapride. Arepitante pode causar inibição dose-dependente do citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4), resultando no aumento dos níveis sanguíneos destes medicamentos, o que pode causar reacções adversas graves ou potencialmente fatais (ver Interacções medicamentosas).
Precauções]
Este produto é um inibidor de CYP3A4 dose-dependente e deve ser utilizado com precaução em combinação com drogas que são principalmente metabolizadas por CYP3A4; certos agentes quimioterápicos são metabolizados por CYP3A4 (ver Interacções de Drogas). A inibição moderada do CYP3A4 pelo aripitante 125 mg/80 mg de terapia pode aumentar os níveis sanguíneos destes medicamentos concomitantes (ver Interacções medicamentosas).
A utilização concomitante deste produto com warfarina pode resultar numa diminuição significativa da Relação Internacional Normalizada (INR) do tempo de protrombina. Os pacientes que necessitam de terapia com warfarina a longo prazo devem ser acompanhados de perto durante quinze dias após o início de cada ciclo de quimioterapia com o regime de dosagem de 3 dias, especialmente nos dias 7-10 (ver Interacções medicamentosas).
A eficácia dos contraceptivos hormonais sexuais pode ser reduzida durante e até 28 dias após a administração deste produto. Por conseguinte, devem ser utilizados contraceptivos ou remédios alternativos durante o tratamento com este produto e durante 1 mês após a última dose deste produto (ver Interacções medicamentosas).
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Arepitante só deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios para a mãe e para o feto ultrapassarem os riscos potenciais.
Arepitante pode ser segregado no leite de ratos. Não se sabe se este produto pode ser segregado no leite humano. Dado que muitos medicamentos podem ser segregados no leite humano e devido aos potenciais efeitos adversos deste produto no lactente, a decisão de interromper a amamentação ou de interromper a terapia com medicamentos deve basear-se na importância do medicamento para a mãe.
Utilização em crianças
A segurança e eficácia deste produto em crianças não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico]
Nos estudos clínicos, a segurança e eficácia deste produto nos idosos (idade ≥65 anos) eram comparáveis às dos pacientes mais jovens (<65 anos). Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose para a utilização deste produto em pacientes idosos. Interacções medicamentosas]
Arepitante é um substrato, inibidor (dose-dependente) suave a moderado e indutor de CYP3A4. Arepitant é também um indutor CYP2C9.
Os dados sobre as interacções medicamentosas são provenientes de estudos estrangeiros. Foram observados níveis elevados de exposição aripitantes em doentes chineses, num estudo clínico doméstico. É necessário um controlo cuidadoso das interacções medicamentosas clinicamente relevantes.
Efeito da Arepitant na farmacocinética de outros medicamentos
Como inibidor moderado (125 mg/80 mg) do CYP3A4, o arepitante aumenta as concentrações plasmáticas de drogas administradas oralmente que são metabolizadas pelo CYP3A4. Arepitante (125 mg/80 mg) pode também aumentar as concentrações plasmáticas de drogas intravenosas metabolizadas pelo CYP3A4, mas em menor grau em relação às drogas orais.
Este produto não deve ser utilizado em combinação com pimozida, terfenadina, astemizol, ou cisapride. A inibição dependente da dose de CYP3A4 por um aripitante pode levar a concentrações plasmáticas aumentadas destes fármacos e pode resultar em reacções graves ou potencialmente fatais (ver CONTRAINDICAÇÕES).
Estudos demonstraram que o aripitante induz o metabolismo da S(-) warfarina e da toluenosulfonilureia via CYP2C9. A combinação com estes e outros fármacos conhecidos por serem metabolizados pelo CYP2C9, tais como a fenitoína, pode resultar numa redução dos níveis sanguíneos destes fármacos.
Não há interacção entre este produto e a classe de substrato das proteínas transportadoras de glicoproteína P, porque não foi demonstrada qualquer interacção entre este produto e a digoxina em estudos clínicos de interacção medicamentosa.
Antagonistas do 5-HT3: Nos estudos clínicos de interacção medicamentosa, não houve efeito clinicamente significativo do aripitante na farmacocinética do ondansetron, granisetron ou hidroxidolasetron (o metabolito activo do dolasetron).
Glucocorticoides.
Dexametasona: Tratamento combinado com aripitante 125 mg com dexametasona oral 20 mg no dia 1 e este produto 80 mg diariamente com dexametasona oral 8 mg nos dias 2 a 5 resultou num aumento de 2,2 vezes na AUC do substrato de CYP3A4 dexametasona nos dias 1 e 5. Portanto, se usado em combinação com aripitante (125 mg/80 mg de terapia), a dose oral de rotina de dexametasona deve ser reduzida em cerca de 50% para que os níveis de exposição à dexametasona sejam semelhantes aos que teriam sido atingidos na ausência deste produto. Em estudos clínicos de aripitantes para a prevenção de náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia, a dose diária de dexametasona foi reduzida em cerca de 50% (ver “Dosagem”).
Metilprednisolona: 125 mg por via oral no dia 1 e 80 mg por via oral diariamente nos dias 2 a 3 aumentou a AUC do substrato de CYP3A4 metilprednisolona em 1,3 vezes no dia 1 e 2,5 vezes no dia 3, onde a metilprednisolona foi administrada como 125 mg por via intravenosa no dia 1 e 40 mg por via oral nos dias 2 e 3. Assim, em comparação com Arepitante (regime 125 mg/80 mg), a dose de infusão intravenosa de rotina da metilprednisolona deve ser reduzida em aproximadamente 25% e a dose oral de rotina da metilprednisolona deve ser reduzida em aproximadamente 50% para que o nível de exposição da metilprednisolona seja semelhante ao que teria ocorrido na ausência de arepitante.
Agentes quimioterápicos: Os agentes quimioterápicos conhecidos por serem metabolizados via CYP3A4 incluem polenol, paclitaxel, etoposida, irinotecan, isociclofosfamida, ciclofosfamida, imatinibe, vincristina, vincristina, e vincristina. Em estudos clínicos, as cápsulas aripitantes (regime 125 mg/80 mg) eram geralmente combinadas com etoposida, vincristina, poligalactina, isociclofosfamida, ciclofosfamida, irinotecan, e paclitaxel. As doses de drogas com potenciais interacções medicamentosas não foram ajustadas no estudo. Existem dados insuficientes sobre a interacção das cápsulas aripitantes com outros agentes quimioterápicos que são metabolizados pelo CYP3A4. Recomenda-se cautela e monitorização cuidadosa aos pacientes que utilizam estes ou outros agentes quimioterápicos que são metabolizados principalmente pelo CYP3A4. A neurotoxicidade, um potencial efeito adverso da isociclofosfamida, foi relatada em eventos de segurança pós-comercialização quando o aripitante foi combinado com a isociclofosfamida (ver “Precauções” para detalhes).
Nos estudos clínicos domésticos, o número de pacientes que recebem os substratos CYP3A4 vincristina e vincristina é pequeno e, portanto, a informação sobre as interacções com estes medicamentos é limitada. Deve ser tomado especial cuidado para monitorizar a segurança dos pacientes que recebem vincristina e vincristina ou outros agentes quimioterápicos que são metabolizados pelo CYP3A4.
Docetaxel: Num estudo farmacocinético separado, o aripitante (125 mg/80 mg de terapia) não afectou a farmacocinética do docetaxel.
Vincristina: Num estudo farmacocinético separado, o aripitante (125 mg/80 mg de terapia) não afectou a farmacocinética da vincristina.
Warfarin: Em indivíduos saudáveis tratados de forma estável com warfarina de longa duração, foi administrada uma dose oral única de aricitabina 125 mg no dia 1 e 80 mg diariamente nos dias 2 e 3. embora a aricitabina não tenha tido qualquer efeito sobre o plasma AUC de R(+) ou S(-) warfarina medida no dia 3, o cocho de S(-) warfarina (um substrato de CYP2C9) diminuiu 34% no prazo de 5 dias após o final do tratamento com aricitabina as concentrações diminuíram em 34% e o tempo de protrombina (reportado como Rácio Internacional Normalizado ou INR) foi reduzido em 14%. Por conseguinte, nos doentes que recebem terapia com warfarina a longo prazo, o tempo de protrombina (INR) deve ser acompanhado de perto durante um período de 2 semanas, especialmente 7 a 10 dias, após um tratamento aripitante de 3 dias em cada ciclo de quimioterapia.
Tebufenosulfonilureia: aripitante oral 125 mg no primeiro dia e 80 mg diariamente nos dias 2 e 3, enquanto a AUC de tebufenosulfonilureia (substrato CYP2C9) foi reduzida em 23%, 28% e 15% nos dias 4, 8 e 15 antes do tratamento aripitante de 3 dias e após uma única dose oral de tebufenosulfonilureia 500 mg nos dias 4, 8 e 15, respectivamente.
Contraceptivos orais: A combinação de cápsulas aripitantes 100mg uma vez por dia durante 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35μg etinilestradiol e 1mg noretindrona resultou numa redução de 43% na AUC de etinilestradiol e uma redução de 8% na AUC de noretindrona.
Num outro estudo, os contraceptivos orais contendo etinilestradiol e noretindrona foram administrados oralmente uma vez por dia nos dias 1 a 21, 125 mg de aripitante oral no dia 8, 80 mg de aripitante oral diariamente nos dias 9 e 10, infusão ondansetron 32 mg IV e uma dose oral única de dexametasona 12 mg no dia 8, e 8 mg de dexametasona oral diariamente nos dias 9, 10 e 11. Neste estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu 19% no dia 10 e a concentração de etinilestradiol diminuiu 64% nos dias 9 a 21. Embora o aripitante não tenha tido efeito sobre a AUC de norethindrone no dia 10, a concentração de norethindrone no canal diminuiu 60% entre os dias 9 e 21.
A eficácia dos contraceptivos hormonais diminuiu durante e até 28 dias após o tratamento com aripitantes. Métodos contraceptivos alternativos ou de reserva devem ser utilizados durante o tratamento aripitante e durante 1 mês após o último tratamento aripitante.
Midazolam: Após administração oral de 125 mg de aricitabina nos dias 1 e 80 mg diariamente nos dias 2 a 5 e uma dose oral única de midazolam 2 mg nos dias 1 e 5, a aricitabina aumentou a AUC do substrato sensível CYP3A4 midazolam em 2,3 vezes e 3,3 vezes nos dias 1 e 5, respectivamente. O efeito potencial do aumento dos níveis sanguíneos de midazolam ou outras benzodiazepinas (alprazolam, triazolam) metabolizadas via CYP3A4 deve ser considerado ao combinar o aripitante (125 mg/80 mg) com estes medicamentos.
Num outro estudo de midazolam, administrado por infusão intravenosa, midazolam 125 mg oral no dia 1, 80 mg oral diariamente nos dias 2 e 3, e midazolam 2 mg foi administrado por infusão intravenosa antes de um tratamento aripitante de 3 dias e nos dias 4, 8 e 15 de tratamento aripitante. Este produto aumentou a CUA de midazolam no dia 4 em 25% e diminuiu a CUA de midazolam no dia 8 em 19% em comparação com o período de tratamento aripitante dos dias 1 a 3. Estes efeitos não foram clinicamente significativos. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada durante o período de base.
Foi também concluído um estudo sobre a administração intravenosa de midazolam e aripitante. Midazolam 2mg foi administrado 1 hora após uma única dose oral de 125mg de aripitante por infusão intravenosa. O AUC de plasma de midazolam foi aumentado 1,5 vezes. Este efeito não foi clinicamente significativo.
Efeito de outros medicamentos sobre a farmacocinética do aripitante
O arepitante é um substrato para o CYP3A4; portanto, a co-administração do arepitante com drogas que inibem a actividade do CYP3A4 pode resultar num aumento das concentrações sanguíneas de arepitante. Portanto, deve-se ter cuidado ao combinar aricitabina com um potente inibidor de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol); contudo, a combinação deste produto com um inibidor moderado de CYP3A4 (por exemplo, diltiazem) não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de aricitabina.
O arepitante é um substrato para o CYP3A4; portanto, a combinação do arepitante com um fármaco que induz potentemente a actividade do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) pode resultar numa diminuição das concentrações de arepitante no plasma e pode levar a uma redução da eficácia do arepitante.
Ketoconazol: Numa dose oral única de 125 mg de aricitabina no quinto dia de um tratamento de 10 dias com o potente inibidor CYP3A4 cetoconazol, 400 mg diários, a AUC de aricitabina aumentou aproximadamente 5 vezes e a meia-vida média terminal da aricitabina foi aproximadamente 3 vezes mais longa. Deve ter-se cuidado ao combinar aricitabina com um potente inibidor de CYP3A4.
Rifampicina: Numa dose oral única de 375 mg de aricitabina no nono dia de um curso de 14 dias do potente indutor CYP3A4 rifampicina, 600 mg diários, a AUC de aricitabina diminuiu aproximadamente 11 vezes e a meia-vida média terminal foi aproximadamente 3 vezes mais curta. A combinação de aricitabina com drogas que induzem a actividade do CYP3A4 pode levar a uma diminuição dos níveis sanguíneos e a uma redução da eficácia da aricitabina.
Outras interacções
Diltiazem: Em pacientes com hipertensão ligeira a moderada, a administração oral de comprimidos aripitantes semelhantes à formulação de cápsulas de 230 mg uma vez por dia com diltiazem 120 mg três vezes por dia durante 5 dias resultou num aumento de 2 vezes na AUC de aripitante e um aumento de 1,7 vezes na AUC de diltiazem. Estes efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas no ECG, ritmo cardíaco ou pressão arterial, para além das causadas apenas pelo diltiazem.
Paroxetina: A combinação de comprimidos aripitantes semelhantes a 85mg ou 170mg em cápsulas – uma vez por dia, com paroxetina 20mg uma vez por dia, resultou numa diminuição aproximada de 25% na AUC e uma diminuição aproximada de 20% na Cmax tanto para o aripitante como para a paroxetina.
[Overdose de drogas].
Não está disponível informação específica sobre overdose deste produto. Uma única dose oral de aripitante até um máximo de 600 mg era geralmente bem tolerada em indivíduos saudáveis. Nos doentes inscritos no estudo não-CINV, o aripitante 375 mg uma vez por dia durante até 42 dias foi geralmente bem tolerado. Em 33 doentes com cancro, uma única dose oral de 375 mg de aripitante no dia 1 e 250 mg uma vez por dia nos dias 2 a 5 foi geralmente bem tolerada.
Um paciente tratado com 1440 mg de arilpitante desenvolveu sintomas de sonolência e dor de cabeça.
Se ocorrer uma overdose, o tratamento com este produto deve ser interrompido e deve ser instituída uma terapia de apoio geral e monitorização. As medidas para induzir o vómito com medicamentos podem não ser eficazes com o arepitante devido à sua actividade antiemética.
O Arepitante não pode ser limpo por hemodiálise.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Arepitante é um antagonista selectivo e de alta afinidade do receptor da substância humana P neuroquinina 1 (NK1). Tem baixa ou nenhuma afinidade com o receptor de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), receptores de dopamina e receptores de glucocorticóides, os alvos de acção de outros medicamentos disponíveis para náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (CINV) e náuseas e vómitos pós-operatórios (PONV).
Estudos pré-clínicos mostraram que os antagonistas dos receptores NK1 podem inibir o vómito induzido por agentes quimioterápicos citotóxicos, tais como a cisplatina. Estudos pré-clínicos e de tomografia por emissão de positrões humanos (PET) mostraram que o aripitante pode atravessar a barreira hemato-encefálica e ocupar receptores NK1 no cérebro. Arepitante inibe vómitos agudos e retardados induzidos pela cisplatina e aumenta a actividade antiemética do antagonista dos receptores 5-HT3 ondansetron e da dexametasona glucocorticóide.
Estudos toxicológicos
A administração oral repetida de aripitante a ratos em doses até à dose máxima viável de 1000 mg/kg duas vezes por dia (níveis de exposição sistémica aproximados ou inferiores à dose adulta níveis de exposição sistémica em ratos femininos e masculinos, respectivamente) durante 6 meses resultou num aumento do peso hepático com hipertrofia hepatocelular, aumento do peso da tiróide com hipertrofia e/ou hiperplasia das células foliculares da tiróide, e célula pituitária formação de vacúolos. Este resultado foi específico da espécie para indução de CYPase hepática em ratos, e estas alterações patológicas também foram observadas em ratos devido a outros indutores de CYPase hepáticos que diferem em estrutura e acção farmacológica do aripitante.
Num teste de toxicidade de administração repetida em cães administrado oralmente durante 9 meses, a toxicidade manifestou-se por um ligeiro aumento da actividade sérica da fosfatase alcalina e uma diminuição da relação albumina/globulina em doses de ≥5 mg/kg duas vezes por dia (níveis de exposição sistémica superiores ou iguais a 13 vezes os níveis de exposição sistémica da dose adulta); em doses de ≥25 mg/kg duas vezes por dia (níveis de exposição sistémica 31 vezes os níveis de exposição sistémica da dose adulta). Com doses de ≥25 mg/kg duas vezes por dia (31 vezes o nível de exposição sistémica da dose adulta), observou-se uma redução significativa no ganho de peso corporal, degeneração testicular e atrofia prostática; com doses de 500 mg/kg duas vezes por dia (70 vezes o nível de exposição sistémica da dose adulta), observou-se um ligeiro aumento do peso hepático, mas não houve correlação histológica. Não foi observada toxicidade em cães aos quais foi dado aripitante a 32 mg/kg diários durante 1 ano (nível de exposição sistémica 6 vezes o nível de exposição sistémica da dose adulta).
Genotoxicidade: Os resultados do teste aripitante Ames, teste de mutação linfoblastóide humano (TK6), teste de quebra de ADN hepatócito de rato, teste de aberração cromossómica de células de hamster chinês (CHO) e teste de micronúcleo de rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva: A dose máxima viável de aripitante, 1000 mg/kg, administrada duas vezes por dia, não teve qualquer efeito na fertilidade ou comportamento reprodutivo em ratos machos e fêmeas, e a exposição em ratos machos nesta dose foi inferior à dose humana recomendada, enquanto que a exposição em ratos fêmeas foi 1,6 vezes a dose humana.
A administração oral de aripitante a ratos e coelhos grávidos em doses até 1000 mg/kg duas vezes por dia e 25 mg/kg diariamente (1,6 e 1,4 vezes a dose humana recomendada, respectivamente) não causou danos no feto; nestas doses, o aripitante foi transportado para as placentas de rato e coelho. Em ratos e coelhos, as concentrações de aripitantes de plasma fetal eram aproximadamente 27% e 56% das concentrações de aripitantes de plasma materno.
Em ratos lactantes que receberam aripitante a 1000 mg/kg duas vezes por dia, foram observadas concentrações mais elevadas de aripitante no leite. Nesta dose, a concentração média de fármacos lácteos era de 90% da concentração média de fármacos plasmáticos.
Carcinogenicidade: Foi realizado um ensaio de carcinogenicidade de 2 anos em ratos SD e ratos CD-1. Foram administradas doses de 0,05-1000 mg/kg duas vezes por dia a ratos, com exposições na dose mais elevada aproximadamente 0,7-1,6 vezes a exposição à dose humana recomendada de 125 mg/dia. A incidência de adenoma de células foliculares da tiróide e de carcinoma de células foliculares da tiróide foi aumentada em ratos machos em doses de 5-1000 mg/kg duas vezes por dia. Ratos fêmeas mostraram um aumento da incidência de adenoma hepatocelular a 5-1000 mg/kg duas vezes por dia e carcinoma hepatocelular e adenoma de células foliculares da tiróide a 125-1000 mg/kg duas vezes por dia.
Em ratos com doses de 2,5-2000 mg/kg/dia, a exposição na dose mais elevada foi aproximadamente 2,8-3,6 vezes a exposição na dose humana recomendada. O fibrossarcoma dérmico foi observado em ratos machos em doses de 125-500mg/kg.
Farmacocinética]
Absorção
A biodisponibilidade oral média absoluta do aripitante é de aproximadamente 60% a 65%, com o aripitante a atingir o pico médio de concentração plasmática (Cmax) a aproximadamente 4 horas (Tmax). Não há efeito clinicamente significativo na biodisponibilidade do araripitante quando as cápsulas de araripitante são tomadas com um pequeno-almoço padrão.
A farmacocinética do arepitante é não-linear na gama de doses clínicas. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26% superior ao aumento da dose após uma única dose oral de 80mg a 125mg após uma refeição. Após uma dose oral única de 125 mg de aripitante no dia 1 e 80 mg uma vez por dia nos dias 2 e 3, as AUC0-24hr nos dias 1 e 3 foram aproximadamente 19,5 μg-hr/mL e 20,1 μg-hr/mL, respectivamente. as Cmax nos dias 1 e 3 foram 1,5 μg/ mL e 1,4 mcg/mL e foi alcançado em aproximadamente 4 horas (Tmax).
A média geométrica AUC0-24hr nos dias 1 e 3 foi de 19,4 μg-hr/mL e 27,8 μg-hr/mL para jovens chineses saudáveis que recebem um regime de 3 dias de aripitante (que consiste em 125 mg de dose oral única no dia 1 e 80 mg de dose oral única nos dias 2-3). dia 1 A média geométrica Cmax foi 1,4 μg/mL e 1,8 μg/mL no dia 1 e no dia 3, respectivamente. a média Tmax foi a mesma no dia 1 e no dia 3, ambos às 4 horas.
Distribuição
A ligação do aripitante às proteínas plasmáticas é >95%. Nos humanos, a média geométrica do volume aparente estável de distribuição (Vdss) é de aproximadamente 66 L.
Arepitante penetra na placenta dos ratos e penetra na barreira hematoencefálica dos ratos e furões. Estudos PET em humanos sugerem que o aripitante penetra na barreira hemato-encefálica (ver “Farmacologia e toxicologia”, Efeitos farmacológicos).
Metabolismo
Arepitante sofre um metabolismo extensivo. Em adultos jovens saudáveis, dentro de 72 horas após uma dose oral única de 300 mg de [14C]-aripitante, o aripitante representava aproximadamente 24% do radiolabel plasmático, indicando a presença de um grande número de metabólitos no plasma. Sete metabolitos aripitantes foram identificados no plasma humano e eram apenas fracamente activos. Os efeitos metabólicos do aripitante ocorrem principalmente através da oxidação no anel de morfolina e na cadeia lateral. Estudos in vitro utilizando microsomas humanos do fígado sugerem que o aripitante é principalmente metabolizado por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP1A2 e CYP2C19, enquanto que não é metabolizado por CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.
Autorização
O arepitante é principalmente limpo pelo metabolismo; o arepitante não é excretado pelos rins. Após uma dose oral única de 300 mg [14C]-aripitante em indivíduos saudáveis, 5% e 86% do radiolabel foi recuperado na urina e nas fezes, respectivamente.
A aparente depuração de plasma do aripitante foi de aproximadamente 60 a 84 mL/min. A aparente semi-vida terminal foi de aproximadamente 9 a 13 horas.
Características nos pacientes
Género
A AUC0-24hr e Cmax de areapitante após uma única dose oral são 9% e 17% mais elevados nas mulheres do que nos homens, respectivamente. A meia-vida do aripitante era aproximadamente 25% mais curta nas mulheres do que nos homens, enquanto que o Tmax era semelhante nos homens e nas mulheres. Estas diferenças não eram clinicamente significativas. Não há necessidade de ajustar a dose deste produto de acordo com o sexo.
Adultos mais velhos
Nos adultos mais velhos (≥65 anos de idade), após uma dose oral única de 125 mg de aripitante no dia 1 e 80 mg de aripitante uma vez por dia nos dias 2 a 5, a AUC0-24hr nos dias 1 e 5 eram 21% e 36% mais elevadas, respectivamente, e a Cmax nos dias 1 e 5 eram 10% e 24% mais elevadas, respectivamente, do que nos adultos mais jovens. Estas diferenças não são clinicamente significativas. Não é necessário o ajuste da dose deste produto em pacientes idosos.
Crianças
A farmacocinética deste produto não foi avaliada em doentes com menos de 18 anos de idade.
Etnicidade
Após uma única dose oral deste produto, a AUC0-24hr foi aproximadamente 27% e 31% mais elevada em espanhóis do que em caucasianos e negros. Cmax era 19% e 29% mais alto nos espanhóis do que nos caucasianos e negros. Após uma única dose oral deste produto, AUC0-24hr e Cmax foram 74% e 47% mais elevados em asiáticos do que em caucasianos, respectivamente. Os níveis de exposição aos medicamentos AUC0-24hr e Cmax foram mais elevados em chineses do que em não chineses; estas diferenças não foram clinicamente significativas e estão em curso mais estudos farmacocinéticos. Neste momento, não se recomenda o ajustamento da dose deste produto com base na etnia.
Índice de massa corporal (IMC)
O índice de massa corporal não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do aripitante.
Insuficiência hepática
Este produto é bem tolerado em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Em pacientes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh score de 5 a 6), após uma dose oral única de 125 mg de aripitante no dia 1 e 80 mg uma vez por dia nos dias 2 e 3, a AUC0-24hr de aripitante foi 11% e 36% mais baixa nos dias 1 e 3, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis que receberam a mesma terapia. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh score 7 a 9), as AUC0-24hr nos dias 1 e 3 foram 10% e 18% mais elevadas, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis que receberam a mesma terapia. Estas diferenças na AUC0-24hr não foram clinicamente significativas; por conseguinte, não é necessário ajustar a dose deste produto em pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada.
Não há dados clínicos ou farmacocinéticos disponíveis em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh score >9).
Insuficiência renal
Uma dose oral única de 240 mg de aripitante foi administrada em doentes com insuficiência renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) e em doentes com doença renal em fase terminal (DRES) que necessitavam de hemodiálise.
Em doentes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ e Cmax de todos os aripitantes (ligados e não ligados à proteína) in vivo diminuiu 21% e 32%, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. Em doentes com doença renal em fase terminal em hemodiálise, a AUC0-∞ e Cmax de todos os aripitantes in vivo diminuíram 42% e 32%, respectivamente. A AUC de medicamentos farmacologicamente activos não ligados a proteínas não foi significativamente afectada em doentes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis, uma vez que a ligação proteica do arepitante foi apenas moderadamente reduzida em doentes com doença renal. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a dosagem não teve um efeito significativo na farmacocinética do aripitante; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal grave ou em pacientes com doença renal em fase terminal que recebem hemodiálise.
[Armazenamento].
Selar e armazenar abaixo dos 30°C.
Embalagem
Embalado em alumínio. Composição: pastilhas de poliamida/alumínio/policloreto de polivinilo sólido laminado a frio e folha de alumínio farmacêutico.
125mg, 80mg embalagem combinada: 125mg 1 cápsula e 80mg 2 cápsulas/placa/caixa.
125mg: 1 cápsula/placa, 5 cápsulas/placa, 10 cápsulas/placa.
80mg: 2 cápsulas/placa, 5 cápsulas/placa, 10 cápsulas/placa.
Embalagem dentro de cada caixa.
(1) 3 cápsulas: 1 cápsula de 125mg e 2 cápsulas de 80mg.
(2) 15 cápsulas: 5 cápsulas 125mg/placa e 5 cápsulas 80mg/placa x 2 pratos.
(3) 30 cápsulas: 10 cápsulas 125mg/placa e 10 cápsulas 80mg/placa x 2 pratos.
[Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
Número de aprovação
[Licenciado em Marketing de Medicamentos
Nome: Qilu Pharmaceutical Co.
Endereço registado: No. 317 Xinluo Street, Jinan High-tech Zone
Fabricante
Nome da empresa: Qilu Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 317 Xinro Street, Jinan High-tech Zone
Código Postal: 250100
Número de telefone: 400-127-7799
Fax número: 0531-83126288 83126545
Website: www.qilu-pharma.com