O medulloblastoma é o tumor maligno cerebral primário mais comum nas crianças e é um dos tumores neuroepiteliais mais malignos do sistema nervoso central. Tem a segunda maior taxa de incidência de todos os tumores do SNC infantil após o astrocitoma. É um tumor maligno que representa uma séria ameaça para a vida e qualidade de vida das crianças. Nos últimos anos, a investigação sobre a patogénese e o tratamento do medulloblastoma infantil progrediu rapidamente e a taxa de sobrevivência dos doentes aumentou dramaticamente, com taxas de sobrevivência de 5 anos até 80-90% ou mesmo mais frequentemente notificadas no estrangeiro, com uma proporção significativa de casos a atingirem a sobrevivência a longo prazo. A impressão anterior de que a doença tinha um mau prognóstico foi completamente alterada. Por outro lado, com o uso generalizado da radioterapia pós-operatória, a questão de como lidar com as complicações imediatas e a longo prazo após a radioterapia tem recebido cada vez mais atenção. Este artigo analisa os novos desenvolvimentos e perspectivas no tratamento do medulloblastoma infantil nos últimos anos, centrando-se na radioterapia, quimioterapia e prognóstico.
O medulloblastoma cresce no cerebelo e nos quatro ventrículos e só fica atrás do astrocitoma em termos de incidência. A idade máxima de início é de cerca de 7 anos. O medulloblastoma tem uma elevada tendência para metástase nas leptomeninges e é particularmente comum em crianças mais novas.
O Medulloblastoma (MB) é o tumor maligno cerebral primário mais comum nas crianças e é um dos tumores neuroepiteliais mais malignos do sistema nervoso central. É um tipo de tumor neuroectodérmico primitivo (PNETS) e é classificado como de grau IV na classificação de tumores neurológicos da OMS.
PNETS é um tipo de tumor embrionário do sistema nervoso que é extremamente maligno, originário de células remanescentes embrionárias e pode ocorrer em qualquer parte do tecido cerebral. PNETS no cerebelo é chamado medulloblastoma, daí o nome de tumor neuroepitelial primitivo do cerebelo; estruturas semelhantes no cérebro e na medula espinal são colectivamente conhecidas como PNETS. MB tem origem em restos de tecido embrionário. Uma possibilidade é que tenha origem na camada externa da célula granular do embrião cerebelar, que desaparece gradualmente cerca de seis meses após o nascimento. A outra pode ter origem em células primitivas nos centros de proliferação do canal ventricular das velas medulares posteriores, e estas células podem persistir durante vários anos após o nascimento.
MB é um tumor que é sensível tanto à radioterapia como à quimioterapia. O tratamento pós-operatório padrão inclui radioterapia e quimioterapia.
O prognóstico para as crianças com MB melhorou significativamente nos últimos anos, com algumas crianças com MB prematuras a atingirem mesmo uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 90%. Esta melhoria nos resultados do tratamento pode ser atribuída a três factores principais.
(1) melhorias nas técnicas cirúrgicas.
(2) A utilização de radioterapia, especialmente a radioterapia de todo o cérebro e de toda a medula espinal.
(3) a crescente consciência do papel da quimioterapia no tratamento do MB em crianças nos últimos anos.
As dificuldades actuais no tratamento do medulloblastoma são principalmente duas.
(1) Como gerir as complicações a longo prazo, tais como o défice cognitivo e o retardamento do crescimento causado pelas doses convencionais de radioterapia em crianças.
(2) Como reduzir os efeitos secundários da radioterapia enquanto se melhora a taxa de sobrevivência das crianças mais novas com medulloblastoma.
1. classificação, encenação e factores de prognóstico clínico do MB
O método habitual de classificação internacional é dividir os MB em grupos de alto risco e de baixo risco. A classificação baseia-se principalmente em.
(1) a presença ou ausência de metástases subaracnoidais (2) a idade do paciente (3) o tamanho dos resíduos pós-operatórios.
Quadro 1: Classificação do MB em crianças
Grupo de baixo risco, grupo de alto risco
Idade no primeiro diagnóstico ＞3 anos ≤3 anos
Fase M0
Resíduo pós-operatório <1,5 cm2 >1,5 cm2
Estudos demonstraram que a presença de metástases subaracnoidais e a idade do paciente são factores prognósticos definidos. Nos últimos anos, há uma opinião crescente de que os resíduos pós-operatórios não afectam o prognóstico dos pacientes, com base no facto de a MB ser patologicamente indistinta, de não ser possível a “ressecção total” no sentido mais estrito, e de pequenas quantidades de resíduos pós-operatórios poderem ser mortos por radioterapia pós-operatória adjuvante.
De facto, o método mais comummente utilizado para classificar o MB em crianças é o sistema de encenação do Chang para o MB no sulco craniano posterior: Quadro 2.
Tabela 2: Sistema de encenação MB de recesso craniano posterior do Chang
Tumor in situ
T1 tumor <3cm de diâmetro; confinado à minhoca, ao telhado dos quatro ventrículos ou a invadir parcialmente o hemisfério cerebelar
Tumor T2 ≥3cm em diâmetro; nova invasão de estruturas adjacentes ou infiltração parcial dos quatro ventrículos
T3a tumor invadindo mais de duas estruturas adjacentes ou enchendo completamente os quatro ventrículos (estendendo-se para o aqueduto, forame médio posterior ou ambos foramina) com hidrocefalia significativa
T3b tumor proveniente da base dos quatro ventrículos e enchimento dos quatro ventrículos
O tumor T4 estende-se ainda mais através do aqueduto até ao terceiro ventrículo ou para baixo até à medula cervical superior
Estão presentes metástases disseminadas
M0 nenhuma evidência de metástases subaracnoidais
A citologia M1 do líquido cefalorraquidiano revela células tumorais
M2 Metástases nodais encontradas no espaço subaracnoideo do cérebro ou nos ventrículos laterais dos três ventrículos
M3 Metástases nodais encontradas no espaço subaracnoideo da medula espinal
Metástase extra-neurológica M4
A definição de encenação M baseia-se na neuroimagem e na citologia do QCA. Idealmente, a avaliação deve ser feita pré-operatoriamente, ou seja, tanto a imagem como a citologia do QCA devem ser feitas pré-operatoriamente. Isto porque os componentes da neuroimagem pós-operatória e da citologia do LCR serão inevitavelmente afectados pelo procedimento. Os espécimes do QCA devem ser obtidos a partir de punção lombar. Isto porque em muitos casos as células tumorais podem ser detectadas por punção lombar do LCR na altura do LCR intracerebroventricular (-).
O prognóstico é geralmente considerado bom para pacientes com fase M0 e mau para pacientes com fases M1-4. A mesma conclusão foi alcançada por Zeltzer e Kortmann.
2. factores de prognóstico biológico
Os recentes avanços no estudo da biologia do tumor molecular e celular levaram a uma nova compreensão dos mecanismos subjacentes ao desenvolvimento do MB. Vários investigadores encontraram uma correlação entre o grau de apoptose das células tumorais no início do MB e o prognóstico dos pacientes. Vários investigadores utilizaram um marcador de extremidade de ácido desoxirribonucleico translocador para detectar apoptose em espécimes tumorais de 43 crianças com MB. Os autores constataram que as amostras de tumor com um alto índice apoptótico (ou seja, número médio de células apoptóticas por campo de visão de alta potência) sempre corresponderam a um bom prognóstico para a criança, e que este indicador biológico teve um efeito independente no prognóstico, independente do grau clínico (grupo de alto ou baixo risco).
Um grupo descobriu que a expressão de TrkC, um receptor de factor neurotrófico de alta afinidade, em crianças com MB resultava sempre num bom prognóstico. Embora o papel exacto dos factores neurotróficos no crescimento de tumores seja desconhecido, é feita a hipótese de que TrkC medeia a apoptose através da activação do factor 3 neurotrófico, inibindo assim o crescimento de tumores.
Grotzer analisou a expressão de TrkC em espécimes de tumores fixados com formalina de 87 crianças com PNETS. Usando ANOVA unidireccional, verificou-se que a expressão TrkC era o factor prognóstico mais importante biologicamente e foi proposta uma nova classificação de risco de tumores para PNETS: (1) grupo de alto risco: baixo nível de expressão TrkC; fase clínica ≥M1 (2) grupo de risco intermédio: baixo nível de expressão TrkC; fase clínica ≥M0 (3) grupo de baixo risco: alto nível de expressão TrkC; independentemente da fase M precoce ou tardia.
Certos neuropeptídeos também desempenham um papel no desenvolvimento cerebelar normal e no crescimento de tumores. O neuropeptídeo inibidor de crescimento SS-14 é um regulador do crescimento e desenvolvimento cerebelar. Um estudo demonstrou a expressão do SS-14 no meduloblastoma cerebelar. Esta descoberta sugere que o SS-14 pode desempenhar um papel na diferenciação e proliferação de células tumorais. Além disso, a expressão de receptores de peptídeo vasoactivo intestinal (VIP) também foi encontrada em MB, e estudos demonstraram que VIP pode inibir a proliferação de linhas de células tumorais MB.
3. radioterapia
A radioterapia, especialmente a radioterapia do cérebro inteiro e da medula espinal, é a primeira escolha de tratamento para crianças com MB após a cirurgia. Alguns estrangeiros chamam à radioterapia de cérebro inteiro e medula espinhal inteira o “padrão de ouro” do tratamento MB.
Helseth resumiu 111 casos de recesso craniano posterior do MB em crianças entre 1960 e 1997. A taxa de sobrevivência de 5 anos do MB foi zero entre 1960 e 1973, quando a radioterapia não estava disponível, e saltou para 53% depois de 1974, quando a radioterapia foi introduzida na gestão de rotina do MB. Trinta e quatro destes pacientes sobreviveram durante 13,5 anos. Helseth observou também que os efeitos secundários da radioterapia eram tão proeminentes como os seus efeitos terapêuticos. Sessenta e um por cento das crianças deste grupo sofriam das sequelas associadas à radioterapia: atraso de crescimento e deficiência cognitiva, de aprendizagem e social. A radioterapia é como uma “espada de dois gumes”. Por um lado, oferece um avanço no tratamento do MB, mas, por outro, é um desafio para reduzir as complicações a longo prazo da radioterapia.
Após a radioterapia local da lesão, menos de 10% das crianças permanecem livres de recorrência após 5 anos. Em contraste, mais de 50% das crianças tratadas com cérebro inteiro, radioterapia da medula espinhal inteira + radioterapia local têm uma sobrevivência sem recorrências aos 5 anos. Isto demonstra a importância da radioterapia de cérebro inteiro, medula espinal inteira no tratamento do MB em crianças.
A dose actual de radioterapia convencional de cérebro inteiro da medula espinal é de 3600 cGy (dividida em 150-180 cGy por dia). A lesão localizada ou recesso craniano posterior deve ser tratada com 5400 cGy ou mais, o que significa que é dado mais 1800 cGy para complementar a área da lesão primária.
Na radioterapia para MB em crianças, há dois pontos quentes principais na investigação recente.
(1) se as complicações a longo prazo, tais como o comprometimento cognitivo, podem ser reduzidas através da redução da quantidade de radioterapia de cérebro inteiro e medula espinal inteira em populações pediátricas de baixo risco sem comprometer a sobrevivência global.
(2) Se os efeitos secundários da radioterapia podem ser reduzidos através de uma abordagem hiper-segmentada da radioterapia.
Deutsch realizou um estudo prospectivo randomizado controlado a fim de investigar a viabilidade de reduzir a dose de radioterapia pós-operatória em crianças com fase M0 MB. Aleatorizou 126 pacientes com estágio T1-3a M0 MB entre os 3 e 21 anos de idade, entre 1986 e 1990, em dois grupos. O primeiro grupo recebeu o habitual 3600 cGy (em 13 fracções) e o segundo grupo 2340 cGy (em 13 fracções) e o ensaio foi terminado aos 16 meses porque as taxas de recorrência e propagação de metástases foram muito mais elevadas no segundo grupo do que no primeiro grupo na análise da fase de 16 meses. As taxas globais de recorrência e de metástases no ano 5 foram mais elevadas no grupo de baixa dose de cérebro inteiro da medula espinal do que no grupo de controlo. As taxas de sobrevivência sem doenças a 8 anos foram de 52% e 67% nos grupos experimental e de controlo, respectivamente.
Para investigar o valor terapêutico da radioterapia de baixa dose de cérebro inteiro, medula espinal + quimioterapia adjuvante em crianças com MB, Packer administrou radioterapia de baixa dose de cérebro inteiro, medula espinal inteira (23,4 Gy) + quantidade convencional de radioterapia local (55,8 Gy) a 65 crianças com 3-10 anos de idade com MB. A quimioterapia com vincristina, CCNU e cisplatina foi administrada durante e após a radioterapia. Packer concluiu que a utilização de doses baixas de radioterapia de cérebro inteiro, medula espinal inteira + quimioterapia adjuvante em crianças com estádio M0 MB é uma forma eficaz de reduzir os danos causados pela radioterapia ao mesmo tempo que garante a sobrevivência do paciente.
No entanto, esta abordagem não é aplicável no grupo de crianças de alto risco.
Para investigar a viabilidade da radioterapia de baixa dose no tratamento de MB em crianças do grupo de alto risco, Prodas efectuou radioterapia de baixa dose em todo o cérebro, medula espinal inteira + quimioterapia em 34 pacientes com PNETS entre 1984 e 1992. Destes, 27 eram MB, 5 eram pineoblastoma e 2 eram PNETS supratentenários. Das 27 crianças com MB, 12 estavam na fase M0 e 15 estavam na fase M1 ou superior. As taxas de sobrevivência sem doenças e de sobrevivência após 5 anos de tratamento foram de 52% e 73% na fase M0; 20% e 40% na fase M1 e superiores, respectivamente. Os autores concluíram que a utilização de radioterapia de baixa dose, de cérebro inteiro e medula espinal completa no grupo de crianças com MB de alto risco, não melhorou o prognóstico dos pacientes, mas apenas aumentou o risco de recidiva e disseminou metástases. As razões para o mau resultado estavam directamente relacionadas com a dose inadequada de radioterapia de cérebro inteiro, medula espinal inteira.
A radioterapia de hiper-segmentação é outra tentativa feita nos últimos anos para reduzir as complicações a longo prazo da radioterapia.
Prados utilizou radioterapia hiperfractiva (72 Gy para os focos primários e 30 Gy para o neuraxis) no tratamento de 39 crianças com PNETS recém-diagnosticado. A taxa de sobrevivência de 5 anos resultante para crianças do grupo de baixo risco foi de 69%, com metástases disseminadas encontradas fora da lesão primária em 44% dos casos. Este grupo de casos não sugere que a radioterapia de hiper-segmentação melhore significativamente o prognóstico das crianças com MB.
Allen utilizou um regime de radioterapia hiper-segmentado suplementado com quimioterapia em 23 crianças com PNETS com mais de 3 anos de idade tratadas entre 1989 e 1995. Destes, 19 eram MB, 15 eram estágio M0 (todas as crianças com estágio M0 eram T3b-T4) e quatro eram estágio M1 ou mais velhos. Todos os pacientes foram tratados cirurgicamente e a radioterapia foi iniciada dentro de 4 semanas após a cirurgia, dando uma dose dividida de 1 Gy duas vezes por dia (36 Gy para o neuraxis e 72 Gy localmente para a lesão). Como resultado, as 15 crianças com fase M0 atingiram uma taxa de sobrevivência sem recorrência de 95% de 6,5 anos. Este grupo de casos parece ter sido bem tratado, mas devido ao pequeno número de casos neste grupo, ainda não é convincente.
A viabilidade exacta da radioterapia de hiper-segmentação continua por explorar, uma vez que não existem provas internacionais de ensaios aleatórios duplo-cegos, e resta ainda observar clinicamente a longo prazo se este protocolo pode de facto reduzir a incidência de complicações a longo prazo, tais como disfunções neuroendócrinas e retardamento mental.
Recentemente, foram aplicadas técnicas estereotáxicas ao tratamento do MB, que se pensa concentrarem a dose de radiação tanto quanto possível no leito do tumor, minimizando ao mesmo tempo os danos radiológicos no tecido cerebral normal que envolve o leito do tumor, especialmente os danos auditivos causados pela irradiação da cóclea. No entanto, a eficácia a longo prazo deste método de radioterapia precisa de ser mais investigada.
4. quimioterapia
Já nos anos 70 e 80, estudos sobre o papel da quimioterapia no tratamento de crianças com MB de alto risco mostraram que a radioterapia seguida da quimioterapia no grupo de crianças com MB de alto risco pode melhorar significativamente o prognóstico das crianças. A fim de confirmar ainda mais o papel da quimioterapia no tratamento de crianças com MB e investigar a resposta da quimioterapia no grupo de baixo risco, Packer tratou um grupo de crianças com MB com radioterapia convencional mais quimioterapia, seguido de quimioterapia com vincristina e quimioterapia com CCNU mais cisplatina após radioterapia. Como resultado, 63 crianças do grupo de alto risco tiveram uma taxa de sobrevivência sem doenças de 85% durante 5 anos e o grupo de baixo risco teve uma taxa de sobrevivência sem doenças de 90%, em comparação com 50% no grupo de crianças com MB tratadas sem quimioterapia durante o mesmo período. Isto mostra que o papel da quimioterapia no tratamento do MB em crianças é muito positivo.
Uma vez que tanto a radioterapia como a quimioterapia são tratamentos definitivos e eficazes para o MB em crianças. Então, é melhor implementar primeiro a terapia adjuvante pós-operatória em crianças com MB com radioterapia, ou a quimioterapia seguida de radioterapia é mais benéfica para o paciente?
Recentemente, foi proposta uma abordagem chamada “quimioterapia neoadjuvante”, ou seja, quimioterapia antes da radioterapia. Esta abordagem é baseada na ideia de que
(1) as crianças toleram melhor a quimioterapia porque as reservas de medula óssea do paciente não são destruídas no início da quimioterapia.
(2) Embora tanto a radioterapia como a quimioterapia com cisplatina sejam ototóxicas, a sequência de quimioterapia seguida de radioterapia e radioterapia seguida de quimioterapia irá reduzir o grau de ototoxicidade.
(3) Esta abordagem reduziria os resíduos pós-operatórios e melhoraria assim a eficácia terapêutica da radioterapia. No entanto, esta visão hipotética não provou ser inteiramente correcta.
A tolerância das crianças à mielossupressão induzida pela quimioterapia é melhorada, mas a grave mielossupressão causada pela própria quimioterapia atrasa ou prolonga o curso da radioterapia, o que claramente não é conducente à normalização do tratamento MB, comprometendo assim a sua eficácia.
O Children’s Cancer Group (EUA) comparou a eficácia de dois regimes de tratamento para o MB em crianças. Utiliza-se um regime de quimioterapia “oito medicamentos num dia”, que é administrado antes e depois da radioterapia. O outro regime utilizava radioterapia seguida de quimioterapia com vincristina, CCNU e prednisona. As taxas de sobrevivência sem doenças resultantes de 5 anos foram de 45% e 63% nos grupos de quimioterapia pré e pós-radioterapia, respectivamente. Conclusões semelhantes foram alcançadas em dois ensaios clínicos recentes realizados na Alemanha e nos EUA, respectivamente.
Em resumo, os resultados actuais favorecem um regime de tratamento de radioterapia seguido de quimioterapia.
Os resultados do tratamento do MB em crianças do grupo de alto risco têm sido insatisfatórios. Embora tenham sido relatadas elevadas taxas de sobrevivência de 85% a 5 anos, a maioria dos grupos de casos não atinge tais taxas de sobrevivência. A melhoria da sobrevivência das crianças do grupo de alto risco depende do aumento das doses de radioterapia e quimioterapia, que inevitavelmente acentuam as complicações da radioterapia. A investigação recente nesta área tem-se concentrado em como melhorar a sobrevivência dos pacientes aumentando a força dos medicamentos dos agentes de quimioterapia ou aumentando a dose de fármacos. Para a supressão severa da medula óssea resultante, alguns estudiosos propuseram o uso do transplante de medula óssea para manter o curso normal da quimioterapia.
O prognóstico para os casos MB na infância que recaem após a radioterapia é extremamente pobre, com a maioria das crianças a morrer nos 18 meses seguintes à recaída. A quimioterapia convencional é incapaz de controlar a progressão da doença. Os estudos descobriram que a quimioterapia de alta dose com transplante de medula óssea resulta num controlo a longo prazo em 30-40% dos casos recidivados.
5. tratamento de crianças mais novas
O aspecto mais difícil do tratamento de crianças com MB é o tratamento de crianças mais novas com menos de 3 anos. As crianças com menos de 3 anos com MB correm um risco mais elevado de recaída e são mais susceptíveis de desenvolver complicações a longo prazo após o tratamento. A presença de metástases disseminadas no momento do diagnóstico inicial em crianças mais novas com MB pode contribuir para o seu mau prognóstico.
Rivera analisou as taxas de sobrevivência de 49 crianças com menos de 3 anos de idade com MB, e a taxa de sobrevivência global após cirurgia + radioterapia ou quimioterapia foi de 38%. Em crianças com estágio M0 foi de 40%; em crianças com estágio M1 e acima foi de 32%. As taxas de recorrência são elevadas em crianças mais novas com MB, e Kalifa relatou uma alta taxa de recorrência de 77% num grupo de 35 crianças mais novas com MB. A recorrência em crianças mais novas com MB tende a ocorrer 6-9 meses após a cirurgia.
Devido à fraca tolerância dos bebés à radioterapia, o regime de tratamento comum é de dar 15-25% menos do que a dose habitual de radioterapia de cérebro inteiro, medula espinal inteira e recesso craniano posterior. Contudo, esta abordagem resulta frequentemente em taxas de recorrência significativamente mais elevadas, e a quimioterapia adjuvante não compensa o efeito terapêutico reduzido de doses de radioterapia inadequadas.
Também foram feitas tentativas para substituir a radioterapia por quimioterapia antes de a criança atingir os 3 anos de idade e para iniciar uma radioterapia regular após a criança atingir os 3 anos de idade, a fim de evitar danos por radiação durante o período “susceptível” da infância. Contudo, os resultados de vários ensaios clínicos baseados nesta abordagem têm sido inconsistentes, e a viabilidade desta abordagem parece exigir um estudo mais aprofundado.
Foi também demonstrado que alguma quimioterapia pós-operatória seguida de radioterapia após os 3 anos de idade ou simplesmente quimioterapia pós-operatória por si só não pode alcançar as taxas de sobrevivência alcançadas pela radioterapia pós-operatória convencional. Este é outro aspecto que prova que a radioterapia tem um papel significativo a desempenhar no tratamento da faixa etária mais jovem.
A investigação actual no tratamento de crianças mais novas com MB está centrada na quimioterapia intensiva intratecal.