Data de aprovação: 07/06/2011
Data da revisão: 01 de Novembro de 2011
16 de Abril de 2012
10 de Julho de 2013
18 de Setembro, 2013
22 Out 2014
Ectetinib Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico
Nome da droga
Nome genérico: Ectetinib Hydrochloride Tablets
Nome comercial: Kemena®.
Nome inglês: Icotinib Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin：Yansuan Aiketini Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é o cloridrato de Ectatinib.
Nome químico: 4-[(3-Ethynylphenyl)amino]-quinazolinolo[6,7-b]-12-crown-4 hydrochloride.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H21N3O4-HCl
Peso molecular: 427,88
Imóveis
Este produto é pastilhas revestidas com película vermelha-acastanhada, aparecendo esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é indicado como um agente único para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmão não pequenas células localmente avançadas ou metastáticas (NSCLC) com mutações sensíveis no gene receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR). (Ver [ensaio clínico])
Só este produto pode ser experimentado para o tratamento de cancro do pulmão não pequeno localmente avançado ou metastático (NSCLC) após falha de pelo menos um regime de quimioterapia prévia, sendo a quimioterapia prévia principalmente a quimioterapia combinada à base de platina.
Este produto não é recomendado para doentes com cancro do pulmão de tipo EGFR de células selvagens não pequenas.
Specification】125mg/tablet.
Dosagem]
A dose recomendada deste produto é de 125mg (1 comprimido) por dose, três vezes ao dia. Tomar por via oral, com o estômago vazio ou com alimentos. Os alimentos ricos em calorias podem aumentar significativamente a absorção do medicamento (ver [Ensaios clínicos]).
Ajuste da dose: Em caso de erupção intolerável, diarreia ou outras reacções adversas, a dosagem pode ser suspensa (1-2 semanas) até os sintomas se resolverem ou desaparecerem; subsequentemente, a dose de 125 mg (1 comprimido) três vezes por dia pode ser retomada; pacientes com transaminases ligeiramente elevadas (ALT [alanina aminotransferase] e AST [aspartato aminotransferase] abaixo de 100 UI/L) podem continuar a tomar a droga, mas deve ser Os doentes com elevações mais pronunciadas de transaminases (ALT e AST acima de 100 IU/L) podem ser suspensos da dosagem e monitorizados de perto, e a dosagem pode ser retomada quando as transaminases recuperarem (ALT e AST ambas abaixo de 100 IU/L, ou normal) (ver [Reacções adversas]).
A análise dos níveis sanguíneos em doentes de diferentes idades e sexos mostrou que os níveis sanguíneos não são afectados pela idade ou sexo e, portanto, não é recomendado o ajuste da dose de acordo com a idade e sexo.
Populações especiais: Não há estudos clínicos em crianças ou mulheres grávidas. Estão em curso estudos clínicos em doentes idosos e em doentes com insuficiência hepática e renal.
[Reacções adversas].
A avaliação de segurança do erlotinib baseia-se em informações de segurança recolhidas na Fase III de ensaios clínicos de apoio ao registo (ICOGEN) e de ensaios clínicos pós-comercialização Fase IV. Globalmente, o erlotinib foi bem tolerado.
Ensaios clínicos de Fase III
O estudo ICOGEN foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado e multicêntrico em doentes com cancro do pulmão não-celular pequeno (NSCLC) localmente avançado (fase IIIB ou IV) ou metastático, que tinham falhado uma ou duas quimioterapias anteriores. 399 sujeitos foram randomizados 1:1 para receberem comprimidos de cloridrato de exatinibe 125mg três vezes por dia ou gefitinib 150mg uma vez por dia. As reacções adversas mais frequentemente relatadas foram erupções cutâneas (40,0%), diarreia (18,5%) e transaminases elevadas (8,0%), a grande maioria das quais de grau I-II, geralmente observadas dentro de 1-3 semanas após a dosagem, geralmente reversíveis e resolvidas espontaneamente sem gestão específica. O Quadro 1 lista as reacções adversas comuns relatadas no ensaio ICOGEN e a sua gravidade.
Quadro 1 Reacções adversas no estudo ICOGEN (≥5.0%)
Sistema de Órgãos Corporais
Reacções adversas Grupo Ectetinib N=200 Grupo Gefitinib N=199 Classificação NCI-CTC Classificação NCI-CTC Todas as classificações % Grau III % Grau IV % Todas as classificações % Grau III % Grau IV % Pele e a sua adnexa
Rash
40.0
0.5
0
49.2
1.0
0 Sistema digestivo
Diarreia
Úlceras da boca
Náusea
18.5
3.5
3.0
0
0
0.5
0
0
0
27.6
5.0
5.0
2.0
0
0
0
0
0 Metabolismo e nutrição
Transaminases Elevadas
Função hepática anormal
8.0
4.5
0.5
0.5
0.5
0
12.6
5.0
1.0
0
0
0 Sangue e sistema linfático
Diminuição dos glóbulos brancos 3.0 005.0 00
Outro estudo de extensão de um braço, multi-centro, fase III (BD-IC-IV01) com a mesma população de estudo e regime de dosagem que o estudo ICOGEN no grupo erlotinib. Foi introduzido um total de 127 pacientes no conjunto de análises de segurança, com uma taxa global de reacções adversas de 48,8%, sendo as reacções adversas mais comuns a erupção cutânea (26,0%), as transaminases elevadas (14,2%) e a diarreia (11,8%), consistente com os resultados do estudo ICOGEN.
Ensaio clínico fase IV pós-comercialização
O ensaio é um estudo clínico observacional multicêntrico, de um só braço, fase aberta IV com o objectivo principal de observação de segurança. 6673 pacientes avaliáveis foram recolhidos para informação de segurança a partir de 28 de Outubro de 2013, após iniciação formal em Agosto de 2011. A incidência global de reacções adversas foi de 31,0%, a reacção adversa muito comum foi a erupção cutânea com uma incidência de 17,0% e a reacção adversa comum foi a diarreia com uma incidência de 8,3%; todas foram principalmente leves; a incidência de reacções adversas de Grau III foi de 0,5% e não foram observadas reacções adversas de Grau IV. 19 pacientes suspenderam o medicamento devido a efeitos secundários tóxicos intoleráveis.
Quadro 2 Fase IV do estudo de reacções adversas (≥5.0%)
Reacções adversas às drogas Classificação NCI-CTC Todas as classificações % Grau III % Grau IV % Não disponível Pele e seus acessórios
Rash
17.0
0.13
0
0.03 Sistema digestivo
Diarreia
8.30.1200.21 Foram recolhidos dados de segurança de um total de 219 pacientes com mutações EGFR tratados na primeira linha com erlotinibe na fase IV pós-comercialização. A incidência de reacções adversas foi de 46,6%, sendo as reacções adversas mais comuns a erupção cutânea (25,6%), diarreia (9,1%) e transaminases elevadas (3,2%). As reacções adversas foram predominantemente leves a moderadas, sendo raras as de Grau III e acima das reacções adversas. Semelhante à população em geral.
Todos os estudos clínicos
Seguem-se as reacções adversas observadas em doentes que recebem monoterapia com ectetinibe 125 mg em todos os estudos clínicos.
A incidência de reacções adversas foi classificada de acordo com os seguintes termos: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100,<1/10); rara (≥1/1,000, <1/100); rara (≥1/10,000, <1/1,000); muito rara (<1/10,000), incluindo relatórios de casos individuais.
As reacções adversas muito comuns nestes estudos são mostradas no Quadro 1, e a classificação de outras reacções adversas de frequência é resumida abaixo.
Anormalidades do sistema digestivo
Reacções adversas comuns: incluindo perda de apetite, vómitos e dores abdominais.
Raras reacções adversas: obstipação, mucosite oral, fezes secas, fezes negras, boca seca, eritema oral, vómitos de sangue, úlceras gástricas e distensão gástrica.
Raras reacções adversas: estomatite ulcerosa.
Função renal anormal
Raras reacções adversas: proteína de urina elevada, proteinúria, creatinina elevada, leucócitos de urina elevados, rotina de urina anormal, azoto ureico elevado, micção dolorosa, comprometimento da função renal.
Função hepática anormal
Reacções adversas raras: bilirrubina elevada e glutamil transpeptidase elevada (GGT).
Anomalias respiratórias e torácicas
Raras reacções adversas: tosse, secura nasal, epistaxe, dispneia, hemoptise, infecção do tracto respiratório superior, crosta intranasal, infecção pulmonar, tosse, corrimento nasal, rouquidão, desconforto no peito, derrame pleural, doença pulmonar intersticial (DPI).
Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo
Raras reacções adversas: fungos das unhas, prurido, pele seca, pele descascada, síndroma do pé das mãos, alterações das unhas, rachaduras na pele, queda de cabelo, reacções cutâneas, acne, infecções no triângulo de perigo do rosto, bolhas de pele, extremidades gretadas e hiperpigmentação.
Perturbações oculares
Raras reacções adversas: dor ocular e doença ocular seca.
Anomalias hematológicas
Raras reacções adversas: diminuição dos glóbulos brancos, neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição das plaquetas, diminuição dos glóbulos vermelhos, anemia, hematomas na língua.
Raras reacções adversas: leucocitose.
Sistema nervoso
Raras reacções adversas: desorientação e sonolência.
Testes laboratoriais anormais
Raras reacções adversas: hiponatrémia e aumento da glicose sanguínea.
Outros
Raras reacções adversas: dor, mal-estar (Classe I-III), febre, tonturas, tensão no peito, hipersensibilidade, dormência nas extremidades, dor de cabeça, alteração do paladar, edema dos membros inferiores, derrame pericárdico, palpitações, perda de dentes, inchaço das extremidades, impotência, hipotensão e dormência das pontas dos dedos.
Pneumonia intersticial (ILD)
O ILD é um efeito adverso raro mas grave da terapia medicamentosa baseada em EGFR-TKI. Dois pacientes com suspeita de DPI foram vistos no estudo clínico fase I do erlotinibe. Um deles fez um exame patológico adicional, que excluiu a DPI e confirmou a progressão da doença, sem relação com o medicamento em estudo; o outro caso ainda não pôde ser excluído porque os resultados patológicos não estavam disponíveis. No ensaio da fase III (ICOGEN) não houve pacientes com DPI no braço erlotinibe ou gefitinibe; um caso de pneumonia intersticial ocorreu no estudo da fase III de braço único e o paciente morreu 1 mês após a descontinuação; três casos de pneumonia intersticial (DPI) foram relatados no estudo da fase IV pós-comercialização; dois melhoraram após a descontinuação e terapia hormonal activa e um paciente morreu 5 meses após a descontinuação. Todos os pacientes com DPI tinham recebido pelo menos 4 ciclos anteriores de quimioterapia e tinham um diagnóstico confirmado por TC, com um mínimo de 1 semana após a dosagem e um máximo de 4 meses após a dosagem.
[Contra-indicado].
Pessoas com reacções de hipersensibilidade graves conhecidas à substância activa ou a qualquer um dos excipientes do produto.
Precautions】
A incidência de doença pulmonar intersticial em populações orientais tratadas com gefitinibe e erlotinibe foi relatada na literatura como sendo de 2-3% e 1-2%, respectivamente. No estudo clínico ICOGEN de apoio ao registo, não foi observada nenhuma doença pulmonar intersticial em nenhum dos braços. Foram relatados um e três casos de pneumonia intersticial no estudo de extensão de Fase III de um braço e no estudo de Fase IV, respectivamente (ver [Reacções adversas] para mais pormenores). Os doentes com doença pulmonar intersticial apresentam geralmente dispneia aguda com tosse, hipotermia, problemas respiratórios e dessaturação do oxigénio arterial. Os sintomas são rapidamente progressivos, graves e podem causar a morte nos pacientes. O exame radiológico mostra frequentemente infiltrados pulmonares ou sombras intersticiais de vidro peludo.
O médico assistente deve acompanhar de perto os sinais do desenvolvimento de doença pulmonar intersticial durante o tratamento e se o paciente desenvolver um novo ataque agudo ou um agravamento progressivo da dispneia ou tosse, o tratamento com este produto deve ser interrompido e as investigações relevantes devem ser realizadas imediatamente. Quando a doença pulmonar intersticial for confirmada, o medicamento deve ser descontinuado e o doente deve ser tratado em conformidade.
Foram relatados na literatura factores de alto risco para o desenvolvimento de doença pulmonar intersticial para incluir: tabagismo, mau estado físico (PS ≥ 2), ≤ 50% de cobertura de tecido pulmonar normal no TAC, pouco tempo para o diagnóstico de cancro do pulmão de células não pequenas (<6 meses), pneumonia intersticial pré-existente, idade avançada (≥ 55 anos), e doença cardíaca concomitante. Deve ter-se cuidado no tratamento de pacientes com estes factores de alto risco.
2. foram observadas elevações transitórias de transaminases hepáticas num pequeno número de doentes em ensaios clínicos e utilização pós-comercialização (ver [Reacções adversas]). Por conseguinte, recomenda-se que a função hepática seja verificada regularmente, particularmente durante o primeiro mês de doseamento. Este produto deve ser utilizado com precaução em pacientes com transaminases hepáticas levemente elevadas. Os pacientes com elevações moderadas ou superiores de aminotransferase devem ser suspensos e monitorizados até que a elevação de aminotransferase resolva ou desapareça e a droga possa ser retomada (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
3. procurar atenção médica imediata se houver um novo ataque agudo ou agravamento progressivo da dispneia, tosse; diarreia grave ou persistente, náuseas, vómitos ou anorexia.
4. efeitos na capacidade de conduzir e operar máquinas: Durante o tratamento com este produto, podem ocorrer sintomas de fraqueza, pelo que se deve ter cuidado ao tomar o medicamento enquanto se conduz ou opera máquinas.
Mulheres grávidas e lactantes
Não existem dados clínicos sobre a utilização deste produto nas mulheres durante a gravidez. Estudos com animais mostraram que quando doses elevadas de erlotinibe, que pode ser tóxico para a mãe, foram administradas durante a organogénese, foi observada uma taxa aumentada de nados-mortos e contusões na parte de trás do pescoço ou à volta dos olhos de alguns fetos em ratos. Não foram observadas anomalias na aparência, malformações viscerais ou taxas de ossificação em ratos.
As mulheres com potencial de procriação são aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com este produto.
2. utilização durante a lactação: Não existem dados clínicos sobre a utilização deste produto em fêmeas lactantes. Não se sabe se o erlotinibe ou os seus metabólitos são segregados no leite humano.
As mães lactantes são aconselhadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento com este produto.
Uso Pediátrico]
Não existe informação sobre a segurança e eficácia deste produto em crianças ou adolescentes menores de 18 anos e a sua utilização não é recomendada.
Uso geriátrico]
A análise farmacocinética de 25 pacientes que receberam uma dose de 125 mg de Tid num estudo fase I/II não mostrou diferenças significativas nas concentrações sanguíneas entre pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes com menos de 65 anos, com concentrações plasmáticas de 1115,8 ± 413,2 ng/ml (> 65 anos) e 917,0 ± 286,3 ng/ ml (<65 anos), sem diferença significativa entre os dois (p=0,38). Além disso, as concentrações de plasma por canal não eram significativamente diferentes entre os sexos (P=0,56), 1191,9 ± 588,4 ng/ml nos homens e 936,7 ± 132,2 ng/ml nas mulheres.
19,0% dos sujeitos do estudo Fase III ICOGEN tinham mais de 65 anos de idade. A duração média da dosagem (meses) foi ligeiramente mais elevada em doentes com mais de 65 anos de idade em comparação com indivíduos com menos de 65 anos de idade (5,0 meses vs 4,0 meses), com incidência ligeiramente inferior de erupção cutânea (28,9% vs 43,2%), diarreia (15,8% vs 22,8%) e transaminases elevadas (0,0% vs 6,2%) e eficácia semelhante (ORR: 28,9% (ORR: 28,9% vs 27,2%; DCR: 78,9% vs 74,1%). No entanto, nenhum dos resultados foi estatisticamente diferente, como se pode ver no Quadro 3.
Quadro 3 Comparação da dosagem e eficácia em indivíduos com mais de 65 anos de idade com os com menos de 65 anos de idade no estudo ICOGEN
Indicador Idade³ 65 anos Idade<65 anos Valor P Proporção (número de casos) 19% (38) 81% (162) Duração do medicamento (meses) #5,04.00.80* Taxa de remissão objectiva (ORR) 28,9% 27,2% 0,82* Taxa de controlo de doenças (DCR) 78,9% 74,1% 0,53**: nenhum dos testes estatísticos foi significativo.
#: A duração média da medicação para os pacientes, uma vez que cada paciente recebeu uma certa quantidade de medicação por dia, foi de 3 comprimidos, o que é basicamente equivalente à dose de medicação para os pacientes.
[Interacções medicamentosas].
Não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa com exatinibe. Testes in vitro mostraram que o Exatinib é principalmente metabolizado por CYP2C19 e CYP3A4 do sistema monocromo P-450 mono-oxigenase, com inibição significativa de CYP2C9 e CYP3A4, e não foi detectada indução significativa de enzimas P450 no fígado de rato.
Portanto, deve ser dada atenção às potenciais interacções medicamentosas quando combinadas com as seguintes drogas: indutores CYP2C19 (por exemplo, amilorida) e indutores CYP3A4 (por exemplo, nefcilina, nevirapina, fenobarbital e rifamicinas); substratos CYP2C9 (por exemplo, warfarina) e substratos CYP3A4 (por exemplo, benzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio, nateglinida, derivados da ergometrina, etc.).
[Overdose de drogas].
Não há relatos de overdose de cloridrato de ergotinibe e não há tratamento específico para overdose de ergotinibe. A incidência e gravidade das reacções adversas (principalmente erupções cutâneas e diarreias) aumentaram com a dose em ensaios clínicos de Fase I em doentes que tomavam doses até 625 mg três vezes por dia. Deve ser dado tratamento sintomático para reacções adversas causadas por overdose, especialmente para diarreia grave.
Ensaios clínicos]
Ensaio clínico de Fase III (ICOGEN)
Um ensaio clínico aleatório, duplo-cego, duplo modelo, controlado em paralelo (1:1), fase multicêntrico III (ICOGEN) realizado em 27 instituições de investigação clínica na China, avaliando a eficácia e segurança da monoterapia com exatinibe e gefitinibe em doentes com cancro do pulmão localmente avançado (fase IIIB ou IV) ou com cancro do pulmão metastásico não pequeno (NSCLC) que tinham recebido uma ou duas quimioterapias prévias. Os sujeitos são aleatorizados 1:1 para receber ou exatinib 125mg três vezes por dia ou gefitinib 250mg uma vez por dia por via oral até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade intolerável. A medida de eficácia primária foi a sobrevivência sem progressão (PFS) e as medidas de eficácia secundária incluíram sobrevivência global (OS), taxa de remissão objectiva (ORR), taxa de controlo de doenças (DCR), tempo de progressão da doença (TTP) e qualidade de vida (HRQoL).
Uma análise comparativa das informações demográficas e características da doença dos sujeitos é apresentada no Quadro 4.
Quadro 4 Comparação das informações demográficas e características da doença dos sujeitos entre os dois grupos do ensaio ICOGEN
Grupo Comparação entre grupos Grupo Ectetinib (%) Grupo Gefitinib (%) (N=199) (N=196) P-valor Gênero Feminino 82 (41,2) 85 (43,4) 0,6846* Masculino 117 (58,8) 111 (56,6) Total 199 (100,0) 196 (100,0) Idade (anos) Mediana 57,057,0 NA intervalo 28,0~ 75,034,0~76,0 História de tabagismo ou não101(50,8)102(52,0)0,8406*Sim98(49,2)94(48,0) Diagnóstico patológico Carcinoma escamoso34(17,1)36(18,4)0,4620* Adenocarcinoma149(74,9)150(76,5) Carcinoma adenosquâmico6(3,0)1(0,5) Carcinoma das grandes células 2(1,0)2(1,0) Outros 8(4,0)7(3,6) História da quimioterapia foi 199(100,0)196(100,0) Número de regimes de quimioterapia NA 1 126(63,3)107(54,6) 0,0733* 2 72(36,2)89(45,4) 3 1(0,5)0 pontuação ECOG PS 0,038 ( 19,1 ) 36 ( 18,4) 0,7438*1,0135 ( 67,8) 139 ( 70,9) 2,026 ( 13,1) 21 ( 10,7) * Nenhum dos testes estatísticos foi significativo.
A análise da eficácia foi realizada em todos os sujeitos que preenchiam os critérios de inclusão, foram randomizados para o grupo e tinham utilizado o medicamento em estudo pelo menos uma vez (conjunto FAS). Para a medida de eficácia primária, PFS, o rácio de risco (HR) para o erlotinibe/gefitinib foi de 0,835 (0,667-1,046), com um IC superior de 95% abaixo do corte de não-inferioridade do estudo de 1,14, confirmando que o erlotinibe não era inferior ao gefitinibe. Não houve diferenças estatísticas em quaisquer outros indicadores de avaliação da eficácia entre os dois grupos. Os detalhes são mostrados no Quadro 5 e na Figura 1.
Tabela 5 Comparação da eficácia entre os grupos erlotinibe e gefitinibe (conjunto FAS)
Grupo
Indicador Grupo Exatinib
N=199 Grupo Gefitinib
N=196 P-valor Objectivo taxa de remissão (ORR) 27,6% 27,2% 0,91* Taxa de controlo de doenças (DCR) 75,4% 74,9% 0,90* Mediana PFS (meses) (95% CI) 4,6 (3,5 a 6,3) 3,4 (2,3 a 3,8) 0,13* Mediana TTP (meses) (95% CI) 5,2 (3,6 a 6,6) 3,7 (2,5 a 5,0) 0,65*Os medianos (meses) (95% CI) #13,3 (11,1 a 16,2) 13,9 (11,4 a 17,3) 0,57** Nenhum dos testes estatísticos foi significativo.
# Estatísticas a partir de dados de Dezembro de 2011.
Figura 1 Gráfico de análise de sobrevivência para PFS nos grupos erlotinibe e gefitinibe (Kaplan-Meier)
O estudo ICOGEN utilizou o método Scorpions ARMS do DxS para testar uma amostra de 134 indivíduos para mutações EGFR, 68 no grupo erlotinibe e 66 no grupo gefitinibe. 29 pacientes testaram positivo no grupo erlotinibe, 27 alcançaram o evento endpoint com uma PFS mediana de 7,8 meses (234 dias); dos 39 pacientes do tipo selvagem, 37 Dos 39 pacientes com o tipo selvagem, 37 atingiram o evento final com uma PFS mediana de 2,3 meses (70 dias), sendo o tipo mutante significativamente maior do que o tipo selvagem (p=0,0053).
A análise dos dados do SO mostrou que 20 dos 29 pacientes do grupo mutante EGFR atingiram o evento do ponto final com um SO mediano de 20,9 meses (627 dias), enquanto 36 dos 39 pacientes do grupo do tipo selvagem atingiram o evento do ponto final com um SO mediano de 7,8 meses (233 dias), que foi mais elevado no grupo mutante do que no grupo do tipo selvagem (P=0,0028).
Dos pacientes do grupo mutante EGFR, 18 tiveram um melhor resultado de PR com uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 62,1% (18/29), enquanto dos 39 pacientes do tipo selvagem, 2 tiveram um melhor resultado de PR com uma taxa de resposta objectiva (ORR) de 5,1% (2/39), significativamente superior no tipo mutante do que no tipo selvagem (P<.0001). Uma comparação da eficácia do tipo mutante e selvagem é detalhada no Quadro 6.
Quadro 6 Comparação da eficácia entre tipo selvagem e mutante no grupo erlotinibe
Indicador Mutante Tipo P Objectivo taxa de remissão (ORR) 62,1% 5,1%<.0001 Mediana PFS (meses) (95% CI) 7,8 (3,7 a 12,2) 2,3 (1,1 a 3,6) 0,0053 Mediana OS (meses) (95% CI) 20,9 (16,2 a 27,2) 7,8 (5,6 a 13,3) Os resultados da análise do modelo de risco proporcional 0,0028 COX mostraram que os quatro factores de fumar ou não, pontuação PS, tipo de patologia e estádio da doença tiveram todos um efeito significativo na PFS: rácio de risco de fumar/não fumar de 1,317 (1,043-1,662, P=0,021) e pontuação PS 2/PS pontuação 0-1 rácio de risco de 1,657 (1,102, 2,49 P=0,015), o rácio de risco de adenocarcinoma/não-adenocarcinoma foi de 0,601 (0,455, 0,794, P=0,0003) e o rácio de risco do estádio IV/IIIB foi de 1,45 (1,062, 1,98, P=0,019). Sugere-se que os não fumadores, o tipo histológico de adenocarcinoma e os doentes da fase IIIB em melhores condições físicas têm mais probabilidades de beneficiar de tratamento com este produto.
Estudo de extensão da fase III de um braço
Num ensaio clínico multicêntrico, de um único braço, prospectivo fase III, de concepção semelhante ao protocolo de estudo ICOGEN excepto que não havia um braço de controlo, os pacientes foram inscritos em 15 centros de estudo para receberem erlotinib 125 mg três vezes por dia num tamanho de amostra expandido para ver o efeito em pacientes com NSCLC localmente avançados ou metastáticos que tinham recebido um ou dois regimes de quimioterapia prévia (pelo menos um dos quais continha platina). doentes metastáticos NSCLC que tenham recebido um ou dois regimes de quimioterapia prévia (um dos quais contém platina). Os indicadores-chave da eficácia foram os mesmos que no estudo ICOGEN.
Um total de 128 indivíduos foram inscritos no estudo, 124 pacientes foram avaliados, com uma mediana de sobrevivência sem progressão (PFS) de 5,0 meses, uma mediana de tempo de progressão da doença (TTP) de 5,4 meses, uma taxa de remissão objectiva (ORR) de 25,8%, uma taxa de controlo da doença (DCR) de 67,7% e dados de tempo de sobrevivência global (OS) ainda a serem recolhidos. Todas as medidas de eficácia foram consistentes ou melhores do que os resultados do estudo ICOGEN, com análises de subgrupos mostrando um benefício mais significativo do cloridrato de exatinibe em populações específicas (adenocarcinoma, mulheres e pacientes não fumadores).
Estudo da Fase IV
Um estudo clínico pós-comercialização, multicêntrico, de braço único e fase IV aberta, concebido para analisar a segurança do paciente após a dosagem numa amostra expandida, incluindo reacções/eventos adversos, sinais vitais e testes laboratoriais. Os indicadores do estudo secundário foram a taxa de remissão objectiva (ORR) e a taxa de controlo de doenças (DCR).
Foram recolhidas informações de 7.338 pacientes no estudo, dos quais 6.673 (90,9%) pacientes receberam informações de avaliação da eficácia e segurança e as suas características de base são apresentadas no Quadro 7.
Tabela 7 Pacientes da fase IV do estudo pós-comercialização na linha de base
Classificação Número de casos (%) Idade <705289 (72,1) ≥702023 (27,6) Desconhecido 44 (0,6) Sexo Masculino 3705 (50,5) Feminino 3633 (49,5) Classificação patológica Adenocarcinoma 5836 (79,5) Não-adenocarcinoma 1130 (15,4) Outros 372 (5,1) Estágio IIIB 534 (7,3) Estágio IV 6497 (88,5) Fase IIIA 106 (1,4) Outros 201 (2,7) Estado de fumador Fumador 892 (12,2) Não fumador 4922 (67,1) Deixar de fumar 1514 (20,6) Não disponível 10 (0,1) Número de linhas de tratamento Kemena Primeira linha 1607 (21,9) Segunda linha 3346 (45,6) Terceira linha e acima 2264 (30,9 ) n/d 117 (1.6) Detecção de mutações
N=1369 tipo selvagem 343 (25,1) mutante 19-Del494 (48,1) 21-L858R485 (47,3) outros 47 (4,5) Dos 6673 doentes avaliados para eficácia, o ROR foi de 32,5% (2167/6673) e o DCR foi de 81,9% (5462/6673), com resultados de eficácia global ligeiramente superiores aos do Estudo ICOGEN.
Entre os 814 pacientes com mutações EGFR, o ROR foi 51,8% (422/814) e o DCR foi 92,9% (756/814), e entre os 255 pacientes do tipo selvagem, o ROR foi 20,4% (52/255) e o DCR foi 76,1% (194/255), com uma eficácia significativamente melhor em pacientes mutantes do que em pacientes do tipo selvagem.
Tratamento de primeira linha para NSCLC
No estudo da fase IV pós-comercialização, havia 219 doentes com EGFR-mutados com cancro do pulmão não pequeno (NSCLC), previamente não tratados localmente, ou metastático (fase IIIB ou IV), que receberam exatinibe 125 mg administrado oralmente três vezes por dia até que a doença progredisse ou ocorresse uma toxicidade intolerável. Os dados demográficos e as características da doença dos sujeitos são apresentados no Quadro 8.
Quadro 8 Dados demográficos e características da doença dos indivíduos que recebem tratamento de primeira linha com cloridrato de erlotinibe
Classificação Número de casos (%) Idade <70162 (74,0) ≥7057 (26,0) Sexo Masculino 82 (37,4) Feminino 137 (62,6) Estágio patológico Adenocarcinoma 205 (93,6) Não investigado 8 (6,0) Não investigado 1 (0,4) Estágio IIIB 16 (7,3) Estágio IV 180 (82,2) Outro 23 (10,5) Não disponível 2 (0,9 ) Estado de fumador Fumador 17 (7,8) Não fumador 178 (81,3) Parar de fumador 24 (11,0) Tipo de mutação 21-L858R103 (47,0) 19-Del112 (51,1) Outros 4 (1,9) Pontuação PS 0-1 194 (88,6) 2 21 (9,6) 3 3 (1,4) Não disponível 1 (0,5) De 219 casos A remissão do tumor (CR/PR) foi alcançada em 133 indivíduos e 75 pacientes tinham doença estável (SD) com um ORR de 60,7% (133/219) e um DCR de 95,0% (208/219), o que era superior ao resto da população, como se pode ver no Quadro 9.
Quadro 9 Comparação da eficácia dos sujeitos que recebem cada linha de tratamento com cloridrato de erlotinibe
Número de linhas de tratamento Número de casos CRPRSDPD/ morte ORRDCR Doentes mutantes EGFR de primeira linha 2191132751160,7%95,0% Segunda linha 30859964151158132,2%81,2% Terceira linha e acima 209018567110540028,0%80,9% Outros* 85037301843,5% 78,8% Total 66735316102808107830,0%80,6%* Outros incluem pacientes que recebem tratamento adjuvante e neoadjuvante com cloridrato de erlotinibe, bem como tratamento de manutenção. Devido ao número limitado de casos, as conclusões têm de ser interpretadas com cautela.
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
O ectatinibe é um receptor selectivo do factor de crescimento epidérmico (EGFR) inibidor da tirosina quinase. A concentração meio eficaz (IC50) de ectatinibe para inibir a actividade da tirosina quinase EGFR foi de 5 nM. Das 88 kinases testadas, o ectatinibe a 500 nM apenas inibiu significativamente o tipo selvagem de EGFR e os seus mutantes, mas não as outras kinases, sugerindo que o ectatinibe é um inibidor altamente selectivo da cinase EGFR. Estudos in vitro e estudos com animais mostraram que o exatinibe pode inibir a proliferação de uma variedade de linhas de células tumorais humanas.
Estudos toxicológicos
Os dados pré-clínicos indicam que o ectatinib tem um bom perfil de segurança, com apenas efeitos tóxicos reversíveis, tais como excursões de transaminase no grupo das doses de 60 mg/kg em cães administradas em doses múltiplas durante 270 dias.
Não foram observados efeitos genotóxicos na análise de mutações (células bacterianas e in vitro de mamíferos), células in vitro de mamíferos e ensaios in vivo de micronúcleo de camundongos. O Ectatinib não teve efeitos significativos na função reprodutiva e no sistema reprodutivo em ratos machos e não era teratogénico em ratos Wistar. O Ectatinib inibiu a função reprodutiva e o crescimento e desenvolvimento embrionário em ratos grávidos. Em doses elevadas (300 mg/kg), causou uma diminuição significativa da taxa e peso fetal vivo, e hematomas na parte de trás do pescoço ou à volta dos olhos em alguns fetos, mas não foram observadas anomalias na aparência, malformações viscerais ou taxas de ossificação.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.
Farmacocinética]
A farmacocinética deste produto foi estudada em 22 sujeitos saudáveis e 71 pacientes com NSCLC avançado em diferentes doses de doses únicas e múltiplas; foi rapidamente absorvida e amplamente distribuída após administração oral. A meia-vida média do plasma foi de aproximadamente 6 horas, sem diferença significativa entre voluntários saudáveis e doentes com cancro. O Exatinib atingiu um estado estável após 7-11 dias de administração oral, sem acumulação significativa.
Absorção
Os resultados farmacocinéticos mostraram rápida absorção de exatinibe após uma dose oral única de 125 mg em indivíduos com NSCLC avançado, com um pico de 0,5-4 hr, um Cmax médio de 1400±547,52 ng/mL e um AUC0-médio de 3,4±1,21 hrmg/L, respectivamente.
Os sujeitos foram administrados por via oral 125 mg três vezes por dia durante 7-11 dias para atingir um estado estável. Após o estado estacionário, os sujeitos atingiram o pico após uma dose única de 125 mg a 1,5hr (0-4hr); a média Cmax foi de 1860±721,84 ng/mL; a média AUC0-última foi de 5,89±2,21 hrmg/L, respectivamente.
Em indivíduos saudáveis os alimentos com elevado teor calórico aumentaram significativamente a sua absorção, com um aumento de 59% em Cmax e um aumento de 79% em AUC. No entanto, o efeito dos alimentos na absorção não foi comparado em pacientes com NSCLC avançado.
Distribuição
Os sujeitos receberam uma CL/F média de 13,3±4,78 L/hr após uma dose oral única de 150 mg (dose de jejum); a Vz/F média foi 115±63,26 L. A excreção renal acumulada Ae24h no grupo de dose de 125 mg foi de 0,234±0,1 mg. A percentagem de excreção de exatinibe via urina no grupo de dose de 125 mg foi de 0,187%.
Após ter sido atingido o estado estável, a excreção renal acumulada Ae8h foi de 0,544±0,31 mg e a percentagem de excreção urinária de execitinibe foi de 0,436% após uma dose única de 125 mg em sujeitos.
O volume médio de distribuição para jejum e doses pós-prandial de exatinibe foi de 355 L e 113 L, respectivamente, o que sugere uma ampla distribuição nos tecidos.
Metabolismo
Testes in vitro demonstraram que o exatinibe é metabolizado principalmente por CYP2C19 e CYP3A4 do sistema monocoxigenase do citocromo P-450, com inibição significativa de CYP2C9 e CYP3A4, e não foi observada indução significativa de enzimas P450 do fígado de rato. (Ver [Interacções medicamentosas]).
O principal órgão do metabolismo do erlotinibe nos humanos é o fígado, com 6 vias metabólicas principais e 29 metabolitos, dos quais 19 são metabolitos de fase I e 10 são metabolitos de fase II. O Ectatinib sofre uma reacção de oxidação em várias fases durante a fase I. As reacções do metabolismo da fase I são a abertura da cadeia lateral e a oxidação pós-abertura do anel de 4-hidroxiquinolina, a hidroxilação em 15 posições do anel de feniletinyl e a oxidação em acetileno em 14 posições, e a reacção do metabolismo da fase II é a ligação do ácido glucurónico ao ácido sulfúrico.
O Cmax total dos cinco principais metabolitos era de 19-29% da droga original durante uma única dose e as suas meias-vidas variaram entre 5-16,5 horas. Após múltiplas doses sucessivas, os cinco metabolitos principais atingem um estado estável em cerca de 7 dias com uma combinação de Cmax e AUC de 18% do medicamento original e uma combinação de concentração através de uma dose equivalente a 29% do medicamento original.
Eliminação
A depuração total do exatinibe de plasma foi de 46 L/h e 22 L/h após jejum e administração pós-prandial, respectivamente. a excreção foi principalmente através de fezes e urina (79,5%), com a excreção fecal a representar 74,7%. A forma excretada é predominantemente metabólitos (81,4%,) com o protótipo de droga a representar 18,6%.
Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações especiais, tais como idosos, crianças, e pessoas com deficiências hepáticas ou renais.
Storage】Store sob sombra e selo.
Package】Packaged em alumínio-plástico alumínio. 21 comprimidos por prato, 1 prato por caixa.
Caducidade date】48 meses.
Standard】YBH02142011
Aprovação Number】State Administração de Medicamentos H20110061
【Manufacturer】 Nome da empresa: Beda Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 589 Hongfeng Road, Yuhang Economic Development Zone, Hangzhou, Zhejiang, China
Código Postal: 311100
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Número de fax: 0571-86130266
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