Desde a invenção da heparina molecular baixa (LMWH) nos anos 70, tem sido amplamente utilizada na terapia de anticoagulação clínica com bons resultados devido ao seu efeito antitrombótico superior e menor efeito anticoagulante do que a heparina regular. No entanto, pouco se sabe sobre o papel da heparina na não-anticoagulação. Este artigo analisa apenas alguns dos avanços no papel não anticoagulante da LMWH para referência dos leitores. 1. papel na obstetrícia e gravidez Pacientes com ciclos menstruais normais, de boa saúde, sem adenomiose ou endometriose, prolapso uterino benigno ou fibróides foram seleccionados para histerectomia para obter amostras de tecido endometrial, e células mesenquimais endometriais foram cultivadas com progesterona e 17β-estradiol, enquanto trombina humana, FXa humana, heparina comum (UFH), sulfato de dextrano e quatro LMWH comerciais diferentes foram incubados, e o factor de crescimento semelhante à insulina (IGF-I) foi medido por ELISA no dia 3, e as concentrações de proteína 1 (IGFBP-1) e prolactina (PRL) recombinantes do factor de crescimento semelhante à insulina humana foram medidas no dia 12, e verificou-se que a trombina e a FXa aumentaram significativamente a secreção de IGF-I em comparação com a estimulação hormonal apenas, e que o sulfato de dextrano O Dextran e a heparina estimulam de forma semelhante o IGF-I e o PRL, inibindo o IGFBP-1, sugerindo que o efeito da heparina nas células intersticiais endometriais é independente do seu efeito anticoagulante, que o UFH tem o mesmo efeito em comparação com diferentes LMWH comerciais, excepto que a LMWH tem um efeito ligeiramente inferior ao do UFH e que a secreção do IGF-I é um benefício dose-dependente da heparina, e que, curiosamente, este A secreção dose-dependente de IGF-I era uma constante mesmo em doses suprafisiológicas de heparina, sugerindo que o efeito da heparina sobre o endométrio humano é um benefício directo e não um efeito fisiológico através da formação de complexos por interacção de moléculas. Noble et al. analisaram 25 mulheres tratadas com LMWH e 25 mulheres tratadas com UFH com aspirina de baixa dose para a síndrome dos anticorpos anticardiolipina (ASP) com gravidez em controlos separados e verificaram que a taxa de aborto foi de 14% no grupo LMWH e 20% no grupo UFH, sugerindo que a LMWH e UFH têm o mesmo papel na prevenção do aborto em doentes com gravidezes de ASP; canais complementares clássicos e hormona O clássico canal complemento está relacionado com o sistema imunitário e verificou-se que tem um efeito mediador entre a LMWH e a subunidade C1q, com um aumento de 4 vezes na actividade anti-factor X em comparação com o início, mostrando que o efeito mediador entre a LMWH e a C1q tem não só efeitos independentes mas também efeitos anti-inflamatórios e de prevenção do aborto independentes. Contudo, Berker et al. dividiram pacientes que falharam duas injecções intracitoplasmáticas consecutivas de esperma e transferência embrionária (ICSI-ET) em dois grupos, um tratado com LMWH, com 104 casos disponíveis para análise, e um grupo de controlo, com 103 casos disponíveis para análise. O tratamento LMWH foi administrado 12 a 14 dias após a implantação do embrião e continuou até à 12ª semana de gestação, se o teste de gravidez foi positivo, ou parou, se foi negativo. A taxa de gravidez clínica (RCP), taxa de nascimento vivo (LBR), taxa de coagulação e taxa de nascimentos múltiplos foram encontradas em 34,6%, 30,7%, 22,6% e 41,6% respectivamente no grupo LMWH em comparação com 33,9%, 29,1%, 21,1% e 42,8% no grupo de controlo, sem diferença significativa entre os dois grupos. Em contraste, para pacientes com 3 ou mais falhas de implantação (RIF) CPR, LBR, taxa de colocação e nascimentos múltiplos foram 35,4%, 31,2%, 21,1%, 23,5% e 27,9%, 23,2%, 15,8% e 25,0% no grupo LMWH (n=48) e no grupo de controlo (n=43) respectivamente, embora os rácios fossem mais elevados, mas ainda não estatisticamente significativos. Este estudo nega o benefício terapêutico da LMWH em pacientes com múltiplas RIF. Um estudo retrospectivo controlado de 72 pacientes que tiveram todas complicações graves na gravidez e vasculopatia placentária, 32 no grupo experimental, o grupo LMWH, e 40 no grupo não-LMWH de controlo, mostrou que a incidência de pré-eclâmpsia grave, restrição do crescimento fetal (FGR), morte fetal com >20 semanas, abrupção placentária e resultados adversos globais no grupo LMWH foram de 3,13%, 6,25%, No grupo de controlo, as taxas foram de 20%, 22,5%, 2,5%, 15% e 60%, respectivamente, com diferenças significativas em todos os resultados, excepto no caso de FGR e morte fetal com >20 semanas. Estes resultados sugerem que as mulheres grávidas tratadas com LMWH são eficazes na redução do risco de abrupção grave da placenta e pré-eclâmpsia. A pré-eclâmpsia está associada à proteína placentária 13 (PP13), um membro da família das lectinas S-galactosídicas de ligação a s-galactose β, que é expressa apenas no tecido placentário dos primatas superiores e apenas nos trofoblastos sincíticos multinucleados na camada trofoblástica das vilosidades coriónicas, onde a PP13 é expressa e libertada no espaço intervilloso e na circulação materna. A concentração sérica de PP13 é elevada em gravidezes normais do início ao fim da gravidez, enquanto que quando uma mulher grávida desenvolve pré-eclâmpsia, a sua PP13 está abaixo do normal no primeiro trimestre no início e depois, à medida que os sintomas clínicos progridem, está novamente acima do normal, um fenómeno que se alterna no meio da gravidez. Contudo, os resultados de Grimpel et al. não mostraram qualquer correlação entre LMWH e PP13. 2. efeitos sobre tumores e metástases tumorais Uma meta-análise de 38 experiências realizadas por 29 autores sobre os efeitos da heparina/heparina molecular baixa na metástase pulmonar de células cancerosas.38 As experiências incluíram a injecção de células tumorais de mama humana, coelho ou rato, melanoma, cólon, pulmão, carcinoma de células escamosas e osteossarcoma em ratos, seguidas de diferentes doses de UFH/LMWH nas células tumorais 24 horas antes Os resultados mostraram que a heparina não teve qualquer efeito sobre a metástase pulmonar de células cancerosas em apenas 6 das 38 experiências em 55 grupos, enquanto as restantes 32 experiências em 42 grupos mostraram que a heparina reduziu a metástase pulmonar de células cancerosas de uma forma dependente do tempo e da dose. Outros estudos confirmaram que o mecanismo biológico da metástase anticancerígena da heparina está relacionado com a inibição da heparinase, bloqueio da adesão celular mediada por P e L-selectina, e inibição da proliferação vascular. a p-selectina liga-se principalmente a fragmentos de sulfato de heparina e heparina em grande escala, enquanto que a L-selectina pode necessitar de reconhecimento com sequências mais específicas, embora o motivo sialyl-Lewis X esteja ligado a moléculas semelhantes à mucina (Sialyl O motivo Lewis X) ligado à molécula semelhante à mucina é considerado como um ligando partilhado entre as selectinas, a interacção é muito fraca, um resultado que sugere que o mecanismo de interacção heparina-selectina envolve uma mancha aniónica agrupada em vez de uma mancha linear… oligossacarídeo definido). Além disso, LMWH interfere e inibe a interacção da integrina α4β1 (VLA-4) com o VCAM-1, inibe as interacções melanoma celula-plaquetária mediadas pela integrina plaquetária αIIbβ3, inibe a actividade do receptor 1 (PAR1) activado por protease trombina, que inibe ainda mais a actividade plaquetária e endotelial da célula O CD24, um ligante para P-selectina, também está envolvido em metástases tumorais, e o LMWH inibe a interacção P-selectina/CD24 para prevenir a adesão de plaquetas às células tumorais. Do mesmo modo, no estudo do efeito do LMWH na metástase tumoral, as células cancerosas do pulmão foram injectadas em ratos através da veia caudal para fazer um modelo animal de metástase tumoral, e foram divididas em grupos de controlo, poli-ligand glycan, LMWH e LMWH + poli-ligand glycan. 14 dias após a experiência, os ratos foram executados, os seus tecidos pulmonares foram dissecados e foi observada a formação de focos de tumores pulmonares. A formação de focos tumorais pulmonares foi significativamente mais elevada nos grupos de controlo e polissacarídeos multiligandares do que nos grupos LMWH e LMWH+polissacarídeos, indicando que o LMWH tem um efeito inibidor na metástase das células cancerosas do pulmão, e o mecanismo pode estar relacionado com o polissacarídeo das células endoteliais, uma vez que a cadeia de sulfato de acetil heparano do polissacarídeo da heparina levou a uma diminuição da metástase tumoral experimental, e, além disso, o LMWH protege estas enzimas de danos no endotélio vascular através da ligação competitiva à heparanase ou hialuronidase e a sua função de barreira, inibindo assim a metástase tumoral. Além disso, uma mistura de melanoma e células cancerosas do pâncreas foi cultivada e injectada em hamsters para crescimento, e as massas tumorais foram formadas e depois implantadas subcutaneamente em ratos para fazer um modelo animal. 46 ratos no total, 23 dos quais foram injectados subcutaneamente com LMWH 200 IU, e outro grupo de 23 ratos foram usados como controlos, e o número (N) e comprimento (L) de microvasos, fracção de área vascular (AF), velocidade de eritrócitos (V), Os resultados mostraram que houve um aumento significativo da densidade microvascular (DVM), dimensão fractal vascular e índice de cobertura celular perivascular (ICP); os resultados mostraram que houve um aumento significativo do N, L e FA no grupo de controlo, enquanto que não houve alteração significativa do N e L e uma diminuição significativa da FA no grupo da HBPM; o V foi aumentado na fase inicial em ambos os grupos, mas houve uma diminuição precoce ao longo do tempo no grupo da HBPM; a DVM e a dimensão fractal vascular foram significativamente reduzidas enquanto o PCI era significativamente mais elevado. Isto sugere que a HBPM pode inibir a proliferação vascular tumoral, levando à normalização da microvasculatura. No entanto, Vivarelli et al. realizaram lobectomia em 229 pacientes com cirrose complicada por carcinoma hepatocelular; 157 pacientes de um grupo foram tratados com HBPM para prevenir trombose e 72 pacientes do outro grupo não foram tratados com HBPM; os resultados mostraram que no grupo sem HBPM, o modelo para o estádio final Uma análise multifactorial de trombose venosa e complicações hemorrágicas revelou que apenas as varizes esofágicas estavam em alto risco de sangramento, enquanto que os factores de risco trombótico, tais como índice de massa corporal (IMC), diabetes mellitus e doenças cardiovasculares e distúrbios hemorrágicos eram significativamente mais baixos em ambos os grupos. Não houve diferença significativa na ocorrência de factores de risco trombótico tais como índice de massa corporal (IMC), diabetes mellitus e doença cardiovascular, ou a ocorrência de distúrbios hemorrágicos entre os dois grupos. Por conseguinte, os autores concluíram que, a menos que existam critérios de orientação clínica derivados de grandes estudos de casos, é necessária cautela quanto à necessidade de utilização profiláctica da HBPM no momento da cirurgia em pacientes com um risco de hemorragia tão elevado. 3. efeitos na proliferação vascular e no endotélio vascular O factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem um papel extremamente crítico na angiogénese embrionária e neonatogénese, bem como na neovascularização de adultos. inibidores VEGF naturais, tais como o receptor solúvel VEGF-trapping Flt1 (sFlt1) sFlt1 está envolvido na regulação do VEGF, e ou uma diminuição do VEGF ou um aumento do sFlt1 está envolvido na fisiopatologia de certas condições clínicas, tais como a pré-eclâmpsia. sFlt1 são excelentes agentes de ligação à heparina, e esta potente capacidade de ligação da heparina pode afectar a sua actividade biológica. sFlt1 são os principais locais de secreção do arco aórtico e das células coriónicas placentárias. yagel et al. utilizaram o LMWH para prevenir o risco de disfunção da coagulação em mulheres grávidas e descobriram que as mulheres grávidas que aplicam o LMWH Os níveis de sFlt1 foram significativamente mais elevados em mulheres grávidas com LMWH do que naquelas que não tinham LMWH, mas, curiosamente, houve também um aumento de 2-4 dobras nos níveis de VEGF em comparação com sFlt1 em mulheres grávidas com LMWH, sugerindo que o corpo tem uma resposta fisiológica para salvaguardar a relação VEGF/sFlt1. Outros estudos revelaram que a HS liga-se à sFlt1 para formar o complexo sFlt1-HS, que é depositado no tecido placentário, e quando se adiciona heparinase, a libertação de sFlt1 da placenta é aumentada devido ao tosquiar da cadeia HS por heparinase. Comparando ratos do tipo selvagem não grávidos com ratos transgénicos heparinase (HTG) excessivamente expressivos, verificou-se que os níveis de sFlt1 do soro eram mais de 2 vezes superiores em ratos HTG do que em ratos do tipo selvagem; a diferença era ainda mais pronunciada em ratos HTG do tipo selvagem grávidos e aumentava exponencialmente com a gestação tardia. Quando a heparinase foi neutralizada em células de vilosidades placentárias, a secreção sFlt1 foi reduzida em 35% em comparação com os controlos. Norrby et al. trataram ratos com LMWH apenas, epoetina e a combinação dos dois medicamentos e mediram o seu espaço médio de expansão microvascular (VA), comprimento microvascular (MVL) e comprimento microvascular total (TMVL, VA X MVL) para observar o efeito dos medicamentos na proliferação vascular tumoral. Os resultados revelaram que o efeito estimulante da HBPM sozinha na proliferação vascular estava inversamente correlacionado com a dose, a epi-adriamicina não teve efeito significativo na proliferação vascular, enquanto que a HBPM mais a epi-adriamicina teve um efeito inibitório significativo na proliferação vascular. Este resultado sugere que a LMWH tem uma potência para promover a angiogénese em condições in vivo, enquanto a LMWH combinada com a epi-adriamicina inibiu significativamente a proliferação vascular, sugerindo que a inibição vascular em condições in vivo é um benefício composto da droga. park et al. conjugaram a LMWH com o ácido deoxicólico (DOCA) para formar o derivado da LMWH LHD, e dependendo do rácio de LMWH para DOCA Os medicamentos acima referidos foram aplicados ao carcinoma espinocelular murino (SCC7) inoculado em ratos e linhas de células SCC7 e A549 (células cancerosas do pulmão humano), respectivamente, e verificou-se que não houve um efeito significativo na actividade celular LMWH e LHD em todos os grupos, indicando que o DOCA não aumentou significativamente a Os resultados não mostraram qualquer efeito significativo na actividade celular LMWH e LHD em todos os grupos, indicando que DOCA não teve qualquer aumento significativo da citotoxicidade em comparação com LMWH. Após 275 pacientes com mais de 50% de lesões em vasos N femorais por angiografia ou ultra-som foram tratados com angioplastia transluminal percutânea (ATP), foram divididos aleatoriamente em dois grupos e tratados com aspirina e aspirina mais HBPM para prevenção de reestenose e observação de revascularização regenerativa e lesões vasculares periféricas clínicas (por exemplo, claudicação, dores de repouso, úlceras gangrenosas, etc.). O grupo da HBPM foi de 44% e 50% no grupo de controlo, sem diferença significativa, e a incidência de lesões vasculares periféricas graves foi de 43% e 41%, respectivamente, enquanto que nos doentes com isquemia grave dos membros a regeneração vascular foi significativamente menor no grupo da HBPM em comparação com o grupo de controlo , 45% e 72%, respectivamente [15]. Rectenwald et al. estudaram o efeito da HBPM na lesão da artéria pulmonar, fazendo um modelo de silicone de embolia pulmonar em ratos experimentais e tratando-os com HBPM subcutânea. (MCP-1), interleucina-13 (IL-13) e factor de crescimento transformador-β (TGF-β). Verificou-se que todos os embolias pulmonares podiam causar uma redução significativa da PaO2, e que o grupo dos embolias de silicone (grupo dos embolias de silicone) tinha IL-13, MCP-1 e todos os mediadores inflamatórios (todos os mediadores inflamatórios) significativamente mais elevados nos dias 1, 4 e 14, respectivamente, em comparação com o grupo de controlo; acompanhados por estes Além disso, em comparação com o grupo de controlo, o grupo das embolias de silicone mostrou um aumento significativo da íntima da artéria pulmonar nos dias 4 e 21, enquanto os níveis de IL-13 foram sempre mais baixos no grupo tratado com heparina e TGF-β foi significativamente mais baixo no grupo tratado com HBPM nos dias 4 e 14, e nos grupos de controlo e outros grupos de tratamento (tPA, o antagonista do gIIB/IIIA abciximab ratos tratados com abciximab), apenas o grupo tratado com heparina mostrou uma redução na hiperplasia intimal no 14º dia. Estes resultados demonstram que a dilatação sustentada da artéria pulmonar causada por substâncias inertes pode produzir respostas inflamatórias significativas e hiperplasia intimal não relacionada com trombose. Em comparação com o grupo PE não tratado, LMWH foi o único agente com efeito terapêutico associado a uma redução significativa na hiperplasia intimal avançada, TGF-β e produção de baixo factor de crescimento fibrogénico. Portanto, o tratamento precoce da embolia pulmonar com HBPM é clinicamente indicado a fim de minimizar a resposta prejudicial e a obstrução persistente da artéria pulmonar associada. 4. efeitos no metabolismo lipídico Em 20 pacientes em hemodiálise crónica (HD), UFH e LMWH foram administrados para observar alterações na lipoproteína lipase (LPL). Verificou-se que pacientes com HD na LMWH tinham aumentado a actividade LPL aos 40 e 180 minutos, e como observado num estudo de tratamento de 6 meses, no início e no fim da HD, a actividade LPL correlacionou-se consistentemente com a actividade da heparina Foi observada uma correlação significativa, indicando que o LPL do tecido não se esgotava; os triglicéridos eram mais elevados na LMWH do que na UFH durante a HD, concluindo que a utilização de heparina em doentes com HD não esgota o sistema LPL. Näsström et al. pacientes com hemodiálise tratada com LMWH para prevenir a coagulação in vitro e descobriu que a LMWH tinha um efeito maior na esterase lipoproteica (LPL) do que a heparina regular. nove pacientes receberam heparina regular (UFH) e depois LMWH duas semanas depois, e foram recolhidas amostras em momentos diferentes após a dosagem para determinar a LPL plasmática, HL (lipase hepática), e Foi descoberto que a TG, colesterol, HDL e LDL não diferiam significativamente entre os dois grupos de casos. Contudo, o efeito do UFH e LMWH na LPL não foi significativo na fase inicial da diálise (antes de 180 minutos), enquanto a actividade LPL de plasma diminuiu significativamente na fase final da diálise (após 180 minutos), e a LMWH foi mais significativa do que o UFH, 6mU/ml vs 22mU/ml (180 minutos) e 5mU/ml vs 11mU/ml. A actividade LPL média Além disso, 60 doentes em hemodiálise com uma duração média de diálise de 4,15±0,52 anos foram divididos em 2 grupos, 27 num grupo com profilaxia normal de heparina e 33 no outro grupo com profilaxia de HBPM, com uma idade média de 58,54±2,24 O estudo foi observado durante 12 meses e concluiu que a LMWH reduziu significativamente o colesterol HDL em comparação com a heparina normal, enquanto não houve diferença significativa para o colesterol LDL, e também que a LMWH foi mais eficaz do que a UFH na perfusão sistémica e na dialisação, e que a LMWH resultou na melhoria dos lípidos em pacientes de diálise feminina, enquanto os pacientes masculinos com UFH tiveram um efeito anticoagulante melhor do que a UFH nos primeiros 6 O efeito anticoagulante do UFH nos primeiros 6 meses foi melhor nos doentes masculinos do que nos femininos, e houve uma diminuição significativa da taxa média de coágulos sanguíneos no segundo semestre do ano em comparação com o primeiro semestre tanto no UFH como no LMWH, e a diminuição foi mais significativa no UFH do que no LMWH. Contudo, Katopodis et al. dividiram 6 hemodiálise, diálise peritoneal e controlos saudáveis em 2 fases, tratados com UFH e LMWH, e mediram o seu colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de alta e baixa densidade a 1, 2, 3 e 4 horas após a dosagem, respectivamente. Verificou-se que os efeitos do UFH e LMWH no metabolismo ósseo mudam em ambas as direcções quando tratados com doses padrão de UFH (0,1-10U/ml) e LMWH (1-100 IU/ml anti-Xa), levando a um aumento da formação de osteoclasto em ratos em doses baixas, e em doses altas (UFH10U/ml,LMWH100 anti-Xa IU/ml) levando a um aumento da formação de osteoclasto em ratos. XaIU/ml) levou a uma diminuição na formação de osteoclastos; enquanto que nas culturas de medula óssea de rato, a heparina inibiu a formação de osteoclastos. Este mecanismo pode estar relacionado com a capacidade de ligação da proteína heparina para proteger as propriedades de certos factores de crescimento através de uma alta afinidade pela heparina, que se liga à matriz óssea e medeia as alterações dos tipos de células no microambiente ósseo, incluindo interacções com células da linhagem osteoblástica para libertar factores de crescimento e citocinas que induzem a formação de osteoclastos no microambiente ósseo a partir de células estaminais pluripotentes de precursores nucleares individuais. Além disso, a heparina aumentou a expressão de RANKL induzida por IL-11 em osteoblastos cranianos de rato, e os osteoblastos RANKL-expressores formaram osteoclastos maduros sob condições de M-CSF. Em contraste com a danaheparina, que demonstrou inibir a proliferação de osteoblastos, a síntese de proteínas e reduzir os níveis de osteocalcina e fosfatase alcalina, o fondaparinux não tem qualquer efeito. A exposição dos osteoblastos ao fondaparinux mostrou um aumento significativo da actividade mitocondrial e da síntese de proteínas em comparação com a exposição não fondaparinux. Em contraste, concentrações de heparina, danalaparina ou enoxaparina relevantes do ponto de vista terapêutico reduziram o conteúdo de colagénio de matriz osteoblasto tipo II e a calcificação, enquanto que o sulforafano não teve um efeito correspondente. No entanto, uma revisão sistemática dos efeitos da HBPM no osso por Lefkou et al. constataram que a incidência de fracturas osteoporóticas devidas à heparina comum era de aproximadamente 2,5-5%, enquanto que a HBPM era relativamente rara e carecia de uma análise de nível de risco correspondente. Uma revisão da literatura sobre pacientes com uso prolongado de HBPM (mais de 3 meses) revelou que os resultados eram difíceis de normalizar, com relatórios de casos em grande parte individuais na revisão da literatura e os casos mais reconhecidos dos autores de fracturas osteoporóticas induzidas por HBPM ou osteoporose sistémica, totalizando apenas 11 casos, oito dos quais em pacientes durante a gravidez. (Foram relatados dois casos de osteoporose grave devido ao uso prolongado de HBPM). Além disso, uma revisão sistemática do maior grupo de pacientes grávidas com HBPM mostrou que apenas uma fractura osteoporótica, 0,04%, foi relatada em 2777 pacientes grávidas, incluindo 64 estudos, e duas fracturas vertebrais osteoporóticas foram relatadas noutra revisão sistemática de 728 pacientes grávidas. A comparação dos efeitos da utilização de UFH e LMWH a longo prazo através da medição da densidade mineral óssea (BMD) revelou que um dos 49 pacientes (2,3%) com LMWH sofreu uma redução significativa na BMD, enquanto nenhum dos 40 do grupo de UFH sofreu osteoporose. Num ensaio aberto aleatório, 44 pacientes grávidas, aleatorizadas em dois grupos, 21 na LMWH e 23 na UFH, juntamente com um grupo de controlo de 19 sujeitos normais, foram tratadas com heparina para prevenir eventos trombóticos durante a gravidez e o puerpério, e a DMO foi medida nas semanas 1, 6, 16 e 52 (após 3 anos se possível), mostrando que o grupo da UFH tinha uma DMO significativamente mais baixa na coluna lombar do que o grupo da LMWH. A redução de BMD foi significativamente menor no grupo UFH do que nos grupos LMWH e controlo normal, sem diferença significativa entre os grupos LMWH e controlo normal. Num outro estudo comparando as alterações da DMO em doentes com HBPM de longa duração com a cumarina para a prevenção de tromboses secundárias, verificou-se que durante 3 a 24 meses de observação, 15 doentes com heparina natriurética e 42 doentes com enoxaparina tiveram uma redução média da DMO do fémur de 3,1% contra 1,8% e 4,8% contra 2,6% no seguimento do ano 1 e 2, respectivamente, em comparação com 29 doentes com cumarina. 4,8% contra 2,6%. Portanto, é difícil concluir a partir dos relatórios destes estudos que a HBPM induz a osteoporose em pacientes grávidas. O efeito do glutamato na apoptose foi observado pela co-cultura do glutamato com células corticais cerebrais de ratazanas para induzir a apoptose. A adição de ULMWH abrandou a taxa de aumento tanto do cálcio ligado como do cálcio livre, expressão Bcl-2 regulada para cima, expressão Bax regulada para baixo e actividade da proteína quinase 3 de aspartato de cisteína. Isto sugere que a ULMWH tem um efeito protector nas células neuronais, modificando o processo apoptótico através da libertação de Ca2+. Do mesmo modo, Deepa et al. estudaram os efeitos farmacológicos da adriamicina e LMWH no coração e no rim de ratos e chegaram à mesma conclusão. Um grupo de ratos recebeu apenas adriamicina e um grupo recebeu LMWH uma semana após a injecção de adriamicina. Os resultados mostraram que o RNS e o TNF-α nos tecidos cardíacos e renais aumentaram 1,51 vezes e 2,36 vezes, respectivamente, e o TNF-α aumentou 2,4 vezes e 7 vezes, respectivamente, e a banda de escada apoptótica padrão apareceu na electroforese do ADN; enquanto o RNS e o TNF-α no grupo com LMWH foram basicamente restaurados ao nível de controlo e a banda de electroforese apoptótica desapareceu. Estes resultados demonstram que a LMWH tem bons efeitos anti-apoptóticos sobre as células do tecido miocárdico e renal induzidas pela adriamicina. Além disso, Kukner et al. investigaram o efeito protector do LMWH nas células hepáticas, dividindo 30 ratos em 5 grupos, nomeadamente grupo de controlo, grupo azeite mais CCL4, grupo CCL4 mais grupo LMWH, grupo LMWH e grupo azeite. Os tecidos hepáticos foram colhidos após 4 semanas do teste e as actividades de valor acrescentado e apoptóticas dos hepatócitos foram observadas pela coloração histoquímica e imunidade celular, etc. Os resultados mostraram que o CCL4 poderia causar infecções hepáticas Os resultados mostraram que o CCL4 poderia causar necrose significativa de hepatócitos em torno da veia central, bem como proliferação de células inflamatórias e mastócitos; deposição de gotículas lipídicas de hepatócitos, redução do glicogénio hepático, apoptose e inchaço nuclear, enquanto que o HBPM poderia reduzir significativamente o número de necrose, apoptose e mastócitos em hepatócitos danificados pelo CCL4, mas não afectou a deposição de gotículas lipídicas de hepatócitos. Portanto, a LMWH pode efectivamente reduzir os danos iniciais aos hepatócitos pelo CCL4. 7.Anti-inflamatório Ao estudar o efeito da heparina na inflamação das placas dos cascos dos equídeos, verificou-se que a heparina podia inibir significativamente a actividade da mieloperoxidase neutrofílica equina (MPO) de uma forma dose-dependente, e a maior concentração de LMWH podia produzir a maior inibição da MPO. a captura de MPO era maior nas células arteriais, mas a inibição da heparina era mais significativa nas células venosas, estes resultados sugerem que a heparina tem inibição de respostas inflamatórias, sem diferença significativa entre UHF e LMWH. Luo et al. prepararam a LMWH como uma forma de dosagem de libertação prolongada do cólon oral para observar o efeito da LMWH na colite ulcerosa em ratos. Os investigadores dividiram seis grupos experimentais de 20 ratos cada um em modelos de controlo, controlo do excipiente, tratamento com dalteparina de sódio, tratamento com enoxaparina, tratamento com heparina normal e grupos de tratamento com ácido 5-aminosalicílico. As observações in vivo e in vitro de alterações histológicas no cólon, soro TNF-α, IL-6, FXa e expressão Musashi-1 do cólon (um marcador enterohepatocitário) revelaram que a administração oral de cápsulas de libertação prolongada específicas do cólon contendo LMWH reduziu significativamente as características da colite sob observação visual e histológica, reduziu significativamente a expressão TNF-α, IL-6 e FXa níveis serológicos e aumento significativo da expressão Musashi-1 no cólon. Estes resultados sugerem que a LMWH administrada oralmente tem um papel terapêutico potencial na doença inflamatória intestinal. A HBPM foi administrada a 84 pacientes com cirrose por hepatite progressiva e os resultados mostraram que 7 dos 84 pacientes tiveram complicações hemorrágicas devido a varizes esofágicas e gastroparese hipertensiva, mas não houve mortes devido a hemorragias e não houve eventos trombóticos. Antitrombina III (AT) foi positivamente correlacionada com a actividade anti-Xa, AT foi negativamente correlacionada com a classificação da função hepática infantil (classificação CTD), enquanto factores de pré-coagulação como o tempo de protrombina e contagem de plaquetas não foram correlacionados com anti-Xa. Anti-Xa foi negativamente correlacionado com o índice de massa corporal (IMC) e o estado da ascite dos pacientes, e AST/ALT, bilirrubina, glucose no sangue e lípidos não foram correlacionados com anti-Xa. Estes dados do estudo mostram que o tratamento de pacientes cirróticos com doses padrão de HBPM não atinge as doses profilácticas ou terapêuticas recomendadas de anti-Xa. Como avaliado pelos escores CTD ou MELD, os níveis anti-Xa estão negativamente correlacionados com a gravidade da doença cirrótica e os níveis de AT estão positivamente correlacionados com os valores anti-Xa, sugerindo um efeito directo da função sintética hepática, particularmente na presença de HBPM, e AT como ferramenta de monitorização que permite a detecção precisa da actividade padrão anti-Xa. Em conclusão, a LMWH é segura para utilização em cirrose, contudo, a dose padrão parece ser tão baixa que não produz um efeito suficiente de actividade anti-Xa, muito provavelmente devido ao aumento da lise e à síntese de TA prejudicada. Contudo, são necessários mais estudos para equilibrar o risco de hemorragia com os benefícios da anticoagulação. 8. outros Haim et al. relataram um caso de neonatos prematuros com doença respiratória concomitante que foram tratados com LMWH e desenvolveram FT4 aumentada, que voltou ao normal após a descontinuação da LMWH. Como a heparina causa a libertação de lipoproteína lipase, provoca um aumento dos ácidos gordos livres de plasma, o que leva a um aumento da tiroxina livre ao dissociar a tiroxina das suas proteínas ligadas, e este aumento da tiroxina não causa sintomas de hipertiroidismo e não requer tratamento. Anteriormente, Stevenson et al. realizaram um estudo controlado com 9 voluntários masculinos saudáveis (33-54 anos) e 19 doentes cardíacos (13 homens e 6 mulheres, 42-87 anos), centrado nos efeitos biológicos das injecções subcutâneas de HBPM. O sangue foi retirado antes, 3 horas, 24 horas e 48 horas após a injecção de heparina para medir a FT4 e os lípidos sanguíneos e para comparar as alterações Os resultados mostraram que, em 9 voluntários saudáveis, não houve alterações significativas quer nos ácidos gordos livres, FT4 ou TSH per se antes e depois da injecção de heparina, mas houve uma correlação significativa entre as alterações nos ácidos gordos livres, triglicéridos e concentrações de FT4; contudo, em doentes cardíacos hospitalizados, 2-6 horas após a injecção de LMWH, 4 em cada 10 doentes mostraram aumentaram, e outras observações mostraram que 18 pacientes tiveram um ligeiro aumento da FT4 e um aumento significativo dos ácidos gordos livres 10 horas após a injecção de heparina, e todos foram superiores aos níveis dos voluntários saudáveis. Estes resultados sugerem que a LMWH tem o efeito de aumentar a FT4 e que este efeito biológico pode estar relacionado com a libertação de ácidos gordos livres. Para estudar o efeito da HBPM no sistema renal-angiotensina-aldosterona, 30 sujeitos de estudo foram divididos em 3 grupos de 10 cada: doentes com nefropatia diabética, doentes não diabéticos com nefropatia e controlos saudáveis. Cada grupo recebeu 4000 IU de LMWH por dia por injecção subcutânea e o período de observação do estudo foi de 11 semanas. As medições de hemodinâmica renal, taxa de filtração glomerular, fluxo de plasma renal, pressão arterial média e frequência cardíaca mostraram que a HBPM não afectou as alterações induzidas pela angiotensina II na hemodinâmica renal nem reduziu os níveis de aldosterona quer no grupo de ingestão de sal quer no grupo de restrição do sal, e a taxa de filtração glomerular não se alterou em nenhum dos grupos de estudo; contudo, a HBPM reduziu significativamente a proteinúria no grupo de nefropatia diabética. thomas et al. observaram um caso de doentes diabéticos idosos com HBPM, resultando em hipercalemia. Pensa-se que esteja relacionado com a supressão de aldosterona. Em conclusão, tanto a heparina regular como a baixa heparina molecular têm muitos benefícios não anticoagulantes para além dos seus conhecidos efeitos anticoagulantes, e estes efeitos não anticoagulantes, bem como outros efeitos farmacológicos que ainda podem estar presentes e ainda não conhecidos, são de interesse activo e precisam de ser explorados.