A primeira linha de tratamento para o cancro avançado da próstata é a remoção dos andrógenos. Embora inicialmente eficaz, a doença progride para o cancro destrutivo da próstata após 18-20 meses, com uma sobrevivência média de apenas 1-2 anos. Antes de 2004, o campo do tratamento CRPC era lento a desenvolver-se, com a quimioterapia e a radioterapia a serem utilizadas para CRPC. Desde 2004, o campo do tratamento CRPC desenvolveu-se rapidamente, com alguns novos métodos e ferramentas de tratamento a entrar gradualmente na validação ou utilização clínica, e alguns medicamentos foram aprovados pela FDA para comercialização no estrangeiro, o que aumentou consideravelmente as opções de tratamento CRPC, mas também trouxe novos desafios. Este artigo introduz e compara estes medicamentos, para que possamos compreendê-los melhor e fazer uma melhor escolha no processo de tratamento futuro, tendo em conta a situação do próprio paciente. O principal medicamento actualmente utilizado no tratamento do cancro da próstata é o docetaxel, que actua principalmente sobre os microtubos das células tumorais, causando apoptose ao bloquear a mitose celular. Um estudo multicêntrico de pacientes com CRPC mostrou alguma eficácia. No entanto, devido à resistência genética ou adquirida aos medicamentos, alguns pacientes são ineficazes e alguns são eficazes no tratamento inicial, mas a doença acabará por progredir. Hoje em dia, o novo cabazitaxel é uma nova geração de paclitaxel semi-sintético, que demonstrou ser activo contra células tumorais resistentes ao docetaxel e modelos tumorais em estudos pré-clínicos. O estudo baseado no TROPIC também mostrou que a sobrevivência prolongada do cabazitaxel + prednisona em pacientes com CRPC que desenvolveram progressão da doença durante e após regimes baseados em docetaxel, e o cabazitaxel aprovado pela FDA para pacientes com CRPC que desenvolveram progressão da doença após tratamento com docetaxel. Embora o regime cabazitaxel mais prednisona tenha demonstrado ser mais eficaz, está também associado a toxicidade mais grave. Os efeitos secundários mais graves deste medicamento são principalmente a neutropenia e, por conseguinte, a sua utilização requer uma cuidadosa consideração da relação risco-efeito por parte dos clínicos. No passado, pensava-se que o CRPC era independente do androgénio, mas há provas de que as concentrações de androgénio nos tecidos do cancro da próstata são mantidas a níveis baixos, suficientes para activar as vias de sinalização dos receptores de androgénio (AR) e expressão dos genes relacionados, apesar dos níveis de testosterona sérica esgotados. Uma vez que a maioria dos tumores nesta fase ainda depende da via de sinalização da RA para o crescimento, é inadequado chamar a isto cancro da próstata independente do andrógeno. Anteriormente, pensava-se que os andrógenos residuais no tecido da próstata após o tratamento em depósito de andrógenos derivavam da absorção e conversão de andrógenos adrenais, e preferia-se o cetoconazol para inibir a acção do citocromo P45014α demetilase para controlar eficazmente a produção de testosterona derivada de adrenal. Contudo, estudos recentes nos últimos anos demonstraram que focos metastáticos de CRPC podem utilizar o colesterol ou precursores de esteróides para a sua própria biossíntese de andrógenos. O CYP-17A é uma enzima chave na via de síntese de androgénio, convertendo a pregnenolona e a progesterona em androgénio fraco desidroepiandrosterona e androstenediona, e desempenha um importante papel catalítico em ambas as vias possíveis. Abiraterona, um derivado da pregnenolona, é um inibidor selectivo, de alta afinidade e irreversível do CYP-17A. O acetato de abiraterona é capaz de melhorar a biodisponibilidade oral. Um estudo multicêntrico da fase II do acetato de abiraterona em combinação com prednisona em doentes com CRPC após tratamento com docetaxel também mostrou uma eficácia significativa. No ensaio clínico da fase III recentemente relatado, em 1195 pacientes com CRPC que falharam no tratamento com docetaxel, os sujeitos receberam acetato de abiraterona (1000 mg uma vez por dia) + prednisona (5 mg duas vezes por dia). a sobrevivência global prolongada da abiraterona em 4 meses em comparação com o grupo placebo, e a abiraterona foi bem tolerada, sendo as toxicidade mais comuns a hipertensão, a hipercalemia e Os efeitos secundários mais comuns foram hipertensão, hipercalemia e retenção de líquidos, que foram significativamente reduzidos com a adição de prednisona de baixa dose. Abiraterone é actualmente aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes com CRPC que falharam na terapia de docetaxel com metástases. TAK-700, outro inibidor do CYP-17A, demonstrou em estudos com animais ser mais potente na inibição da produção de androgénio e é mais selectivo. Teoricamente, TAK-700 tem um valor clínico mais elevado do que a abiraterona, mas são necessários ensaios clínicos para verificar a sua eficácia. MDV-3100 é um novo bloqueador de AR que bloqueia a via de sinalização de AR bloqueando a ligação androgénio-receptor, inibindo a translocação nuclear de AR e inibindo o recrutamento de factores co-estimuladores. Tem demonstrado boa eficácia e tolerabilidade nos estudos clínicos das fases I e II em doentes com CRPC, independentemente de terem ou não recebido quimioterapia prévia. MDV-3100 é um antagonista do andrógeno puro e, ao contrário da bicalutamida, não tem actividade agonística. MDV-3100 também tem a vantagem de poder ser utilizado sem a necessidade de esteróides, o que não é o caso do acetato de abiraterona (visto que os esteróides reduzem o risco de infecção e osteoporose associados à utilização a longo prazo do acetato de abiraterona). Portanto, a indicação para MDV-3100 pode ser em CRPC metastático. Novos desenvolvimentos em agentes imunoterápicos Sipuleucel-T é uma vacina autóloga, cuja preparação requer o isolamento das células dendríticas do sangue periférico dos pacientes. Os resultados do estudo IMPACT confirmam que a imunoterapia pode prolongar a sobrevivência global dos pacientes com CRPC. Por conseguinte, a FDA aprovou o Sipuleucel-T para o tratamento de pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos com CRPC metastático e cancro da próstata resistente a hormonas metastáticas. Novos avanços na terapia medicamentosa com osso é um dos tumores sólidos mais susceptíveis às metástases ósseas, e mais de 90% dos doentes com CRPC metastásico têm metástases ósseas. Os sintomas das metástases ósseas e os eventos relacionados com os ossos que causam podem reduzir a qualidade de vida dos pacientes, levar à deterioração da função normal e até apressar a morte. Por conseguinte, o microambiente ósseo é um alvo importante para o tratamento CRPC. Actualmente, o ácido zoledrónico é o principal medicamento utilizado para aliviar a destruição óssea em pacientes com cancro da próstata com metástases ósseas na China, mas um estudo clínico aleatório e duplo-cego demonstrou que o denosumab atrasou os eventos relacionados com os ossos em pacientes com tumores melhor do que o ácido zoledrónico. O atraso médio em eventos relacionados com ossos em pacientes com cancro da próstata foi de 21 meses, comparado com 17 meses para o ácido zoledrónico. A FDA americana aprovou a Denosemida em 19 de Novembro de 2010 para o tratamento de metástases ósseas no cancro da próstata avançado. ALSYMPCA é um estudo randomizado, duplo-cego, multinacional e multicêntrico de 809 pacientes randomizados numa proporção de 2:1 para alfaradina+melhores cuidados de apoio e placebo+melhores cuidados de apoio em pacientes com CRPC metastásico. O ponto final primário foi a sobrevivência global, com pontos finais secundários incluindo o tempo para o primeiro evento relacionado com ossos, tempo para a progressão do PSA, qualidade de vida do paciente e segurança. O tratamento com alfaradina reduziu o risco de morte em 3 (HR=0,7, p=0,00185) e foi bem tolerado com uma baixa incidência de mielossupressão. Assim, a alfaradina tem o potencial de se tornar um dos padrões de cuidados para pacientes com CRPC com metástases ósseas. Prosseguindo, o Sipuleucel-T pode ser preferido em CRPC com sintomas ligeiros ou sem sintomas, desde que o paciente esteja de boa saúde. MDV-3100 também tem muitas vantagens como terapia endócrina se a doença do paciente tiver progredido. Denosumab e alfaradina são ambos medicamentos a serem considerados em caso de metástases ósseas. Se a terapia endócrina não for eficaz, podemos considerar docetaxel e cabazitaxel, e se a doença progredir mais, a abiraterone pode ser um seguimento eficaz. Neste momento, a possibilidade de a abiraterona ser aprovada para utilização antes do tratamento com docetaxel precisa de ser explorada, pois a maioria dos pacientes gostaria de adiar a quimioterapia, mas há muitas questões que precisam de ser abordadas quando a abiraterona é administrada antes da quimioterapia. Para além dos medicamentos acima mencionados que foram aprovados pela FDA ou completaram estudos clínicos de Fase III, existem ainda muitos medicamentos em estudos clínicos de Fase II e Fase III, e alguns deles entrarão gradualmente em uso clínico no futuro, o que aumentará a escolha de medicamentos para pacientes com CRPC e também trará novos desafios aos clínicos. Devemos considerar como combinar drogas novas e antigas, a ordem do uso de drogas, como escolher a melhor droga para cada indivíduo, e como equilibrar a eficácia e os efeitos adversos.