Em 1950, o médico sueco Waldenström descreveu pela primeira vez um grupo de mulheres jovens com hepatite crónica que apresentava icterícia, hiperglobulinemia e amenorreia, que acabou por progredir para cirrose. Estudos posteriores descobriram que este grupo de hepatite crónica estava associado a outras síndromes auto-imunes extra-hepáticas, outrora chamadas “hepatite lupus” devido à presença de auto-anticorpos. 1965 Mackay et al. chamaram-lhe hepatite crónica activa auto-imune. A associação da hepatite auto-imune com alelos HLA foi publicada em 1972. nas décadas de 1970 e 1980 foram identificados vários auto-anticorpos para a hepatite auto-imune e subsequentemente foram identificadas as suas moléculas alvo. em 1992 um grupo de trabalho internacional (mais tarde o International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG) deu à síndrome o seu nome oficial “hepatite auto-imune” (AIH) e estabeleceu critérios diagnósticos para a AIH. Nos últimos 20 anos foram reconhecidos outros auto-anticorpos e genes associados à AIH, tendo surgido novos agentes terapêuticos. O IAIHG está também empenhado na investigação multicêntrica colaborativa para caracterizar melhor as manifestações da doença da AIH, os preditores de prognóstico e as estratégias de tratamento adequadas.
A AIH é uma doença inflamatória crónica do fígado, caracterizada pela destruição do parênquima hepático devido à quebra da tolerância imunitária contra os hepatócitos. Em 1999, o IAIHG reviu os critérios de diagnóstico descritivos e o sistema de pontos de diagnóstico para a AIH.
I. História natural da AIH
As informações sobre a história natural da AIH não tratada são escassas. Os estudos mais recentes controlados por placebo, publicados na década de 1970, rastreavam apenas a hepatite viral como factor de risco epidemiológico, mas não incluíam o rastreio da infecção pelo HCV e careciam de critérios de diagnóstico padronizados. No entanto, estes dados mostraram um mau prognóstico para a AIH não tratada, com taxas de sobrevivência de 5 e 10 anos de 50% e 10% respectivamente. Estudos confirmaram que a terapia imunossupressora melhora significativamente o prognóstico dos pacientes com hepatite crónica activa. As estimativas actuais das taxas de sobrevivência global a 10 anos dos doentes com HI variam entre 80% e 93%.
As alterações histológicas da cirrose estão presentes em mais de 30% dos doentes adultos no momento do diagnóstico de HIV. Dados recentes sugerem que apenas uma pequena proporção de pacientes progride para cirrose durante a terapia imunossupressora e que os escores de fibrose hepática são estáveis ou melhoram em mais de 75% dos pacientes. As probabilidades de remissão e fracasso do tratamento eram semelhantes para os doentes com e sem cirrose no momento do diagnóstico. No entanto, vale a pena notar que a presença de cirrose no diagnóstico aumenta significativamente o risco de morte e transplante de fígado.
Cerca de 50% dos doentes pediátricos têm cirrose no momento do diagnóstico. O acompanhamento a longo prazo sugere que apenas uma pequena proporção de pacientes irá parar completamente o tratamento, com cerca de 70% dos pacientes pediátricos a receber tratamento a longo prazo até à idade adulta e cerca de 15% a desenvolver insuficiência hepática crónica que requer transplante hepático antes dos 18 anos de idade.
Foi relatada uma classificação histológica mais pesada do fígado no momento do diagnóstico de AIH em pacientes mais velhos, mas não há diferença na incidência de cirrose estabelecida entre os dois em comparação com os pacientes mais jovens. Os doentes mais velhos respondem à terapia imunossupressora de forma semelhante aos doentes mais jovens, com mais de 90% dos doentes mais velhos a conseguirem a remissão. Se os pacientes mais velhos requerem doses mais altas ou mais baixas de terapia com glucocorticóides continua por discutir. Um estudo do Reino Unido mostrou que 42% dos pacientes idosos não tratados tinham um prognóstico não pior do que os pacientes mais jovens e que a terapia com glucocorticóides precisa de ser individualizada.
II. diagnóstico da AIH
1. critérios de diagnóstico descritivos
Os pacientes com AIH são principalmente mulheres, mas os homens também podem ser afectados, em qualquer idade e de qualquer etnia. A apresentação clínica é altamente variável, variando desde um aumento assintomático das transaminases encontradas no exame físico incidental até uma apresentação severa ou fulminante. A maioria dos pacientes tem uma apresentação não específica na apresentação, tal como mal-estar, icterícia flutuante, dor na costela superior direita e artralgia. Uma proporção de doentes também apresenta doenças auto-imunes extra-hepáticas, tais como artrite reumatóide, tiroidite auto-imune, colite ulcerosa e diabetes mellitus.
Os testes bioquímicos são mais pronunciados na maioria dos casos com transaminases de soro elevado do que com bilirrubina elevada e fosfatase alcalina (ALP). Para diferenciar a doença colestática, o Sistema de Pontuação Diagnóstica utiliza uma proporção de ALP elevado para AST ou ALT de mais de 3,0 como factor de ponderação da negatividade. Outra característica bioquímica é a elevação das globulinas de soro, especialmente das globulinas gama. Soro α1-antitripsina, cobre e cobrelanina precisam de ser normais, mas o soro de cobre e cobrelanina pode ser anormal se a doença de Wilson for excluída.
Os auto-anticorpos são indicadores de diagnóstico específicos para a AIH. Anticorpos anti-músculos liso (SMA) acima de 1:40 em adultos e 1:20 em crianças são diagnósticos. Anticorpos anti-fígado e microssomal renal (anti-LKM) superiores a 1:10 têm valor de diagnóstico. Outros autoanticorpos incluem anticorpos anti-nucleares (ANA), anticorpos anti-genes do fígado/pancreático antisolúveis (anti-SLA/LP,) anticorpos anti-hepatocitários citoplasmáticos (anti-LC-1), anticorpos receptores anti-desalivinil glicoproteína (anti-ASGPR) e anticorpos citoplasmáticos perinucleares anti-neutrófilos (pANCA). Os anticorpos anti-mitocondrial (AMA) devem ser testados ao mesmo tempo para excluir a cirrose biliar primária.
A histologia da AIH é característica, mas não específica para o diagnóstico. As características histológicas incluem hepatite de interface com infiltração linfoplasmática e necrose em forma de detritos. Podem ser observadas alterações ligeiras dos canais biliares.
Os factores genéticos estão envolvidos na patogénese da AIH. HLA DRB1*0301 e DRB*0401 estão associados à susceptibilidade genética e/ou gravidade da doença nas populações caucasianas.
O diagnóstico da HA requer a exclusão da hepatite viral, tal como a hepatite viral A, B, C e E. Um historial de consumo moderado a pesado de álcool ou uso recente de drogas potencialmente hepatotóxicas deve ser considerado para a AIH em pacientes com danos hepáticos que persistem após a abstinência de álcool e medicação. O sistema de pontos exclui o historial de álcool e drogas como indicadores de ponderação negativa da possível AIH nestes pacientes.
O diagnóstico da AIH não requer 6 meses para estabelecer um curso crónico.
2. utilização de sistemas de pontuação
Vários estudos confirmaram a validade do sistema de pontuação. O sistema de pontuação modificado tem uma sensibilidade elevada (97%-100%) para o diagnóstico da HA e é também eficaz na exclusão de pacientes com CPS e anomalias biliares em combinação com a HA (96%-100% de precisão na exclusão da HAI definitiva). No entanto, ao incluir a suspeita de AIH, a especificidade geral é reduzida. A precisão geral do diagnóstico do sistema é de aproximadamente 90%. O sistema de pontuação é utilizado principalmente para o diagnóstico de doenças e a aplicação de terapia imunossupressora, e não fornece informações sobre a gravidade ou prognóstico da doença.
O sistema tem boa especificidade em excluir a AIH em pacientes com doença hepática crónica, mas a sua utilização é limitada nos casos de síndrome de sobreposição da AIH ou AIH com outras doenças hepáticas. O exame histológico do fígado por biopsia hepática é particularmente importante neste caso.
3. auto-anticorpos
ANA, SMA e anti-LKM1 são autoanticorpos chave no diagnóstico da AIH e devem ser testados primeiro em doentes com suspeita de AIH. Em doentes sem estes auto-anticorpos, os testes para anti-LC-1, pANCA, anti-SLA/LP e anti-ASGPR podem ser úteis no diagnóstico da AIH.
4. dactilografia de AIH
A AIH está actualmente classificada em 3 tipos com base no perfil sérico do autoanticorpo, mas a utilização clínica desta classificação é incerta uma vez que a etiologia da AIH ainda não é clara.
Tipo I AIH é caracterizado pela presença de ANA e/ou SMA; Tipo II AIH é caracterizado pela presença de anti-LKM1 com uma baixa frequência de anti-LKM3 (com ou sem ANA, SMA); Tipo III AIH é caracterizado pela presença de anti-SLA/LP (com ou sem ANA, SMA). A AIH tipo I é a forma mais comum de AIH, enquanto que a AIH tipo III e a AIH tipo II são raras em adultos. O tipo II AIH é visto principalmente em crianças, sendo responsável por 30% dos casos de AIH. O tipo III AIH não é facilmente distinguido clinicamente do tipo I AIH.
5) Dificuldades no diagnóstico
(1) Autoanticorpo-negativo AIH
Aproximadamente 10-20% dos doentes com AIH são negativos para autoanticorpos tradicionais, tais como ANA, SMA e anti-LKM, nos testes séricos iniciais, que só aparecem após o início da terapia imunossupressora. Os testes para pANCA são necessários neste grupo de doentes, e outros testes para auto-anticorpos que não tenham sido amplamente realizados, tais como anti-SLA/LP, anti-LC-1, e anti-ASGPR, são também de valor diagnóstico significativo.
(2) Síndrome de sobreposição ou síndrome de variante
A síndrome da sobreposição refere-se à presença de características clínicas, serológicas e histológicas de duas ou mais doenças auto-imunes do fígado no mesmo paciente, que podem ser concomitantes, sequenciais ou alternadas. Não foram publicados critérios de diagnóstico normalizados para a síndrome de sobreposição e há limitações à utilização do sistema de pontuação do IAIHG em doentes com síndrome de sobreposição.
O diagnóstico clínico da síndrome de sobreposição AIH-PBC é feito em 10-15% dos doentes com AMA positiva e histologia sugestiva de colangite. 6% dos doentes com AIH com colangiografia sugestiva de lesões típicas de PSC são considerados como tendo síndrome de sobreposição AIH-PSC; 10% dos doentes com AIH com ANA e AMA positivas e AMA negativas e histologia sugestiva de colangite são considerados como tendo colangite auto-imune ( AIC).
Ao diagnosticar um doente com AIH ou durante o curso da doença, devem ser identificadas características de outras doenças auto-imunes ou marcadores de auto-anticorpos para distinguir se se trata apenas de AIH ou de uma síndrome sobreposta. Isto é importante. Como o tratamento e prognóstico dos dois pode ser muito diferente, a biopsia hepática é muito importante neste momento.
(3) Hepatite viral
Cerca de 20% a 40% dos doentes com hepatite crónica B ou C têm níveis séricos positivos persistentes de múltiplos auto-anticorpos, mas geralmente em títulos baixos (1:20 ou 1:40). Em contrapartida, os doentes com HAI por vezes apresentam uma positividade anti-HCV mas RNA de HCV indetectável. ∶:320), elevada gama-globulinemia e um historial de anomalias auto-imunes extra-hepáticas.
A hepatite B e C precisa de ser excluída antes de se iniciar o tratamento. É importante diferenciar a hepatite viral crónica da AIH porque a terapia antiviral com interferão pode agravar a AIH e os glicocorticóides podem promover a replicação viral.
Há um debate considerável sobre o diagnóstico e tratamento da hepatite viral crónica com auto-anticorpos. Particularmente no sul da Europa, uma elevada proporção de doentes infectados com HCV são anti-LKM positivos. Estudos recentes demonstraram a reactividade cruzada de anti-LKM1 contra CYP2D6 com proteínas de HCV, possivelmente como resultado de mímica molecular ao nível da célula B. O consenso actual é que a terapia com interferão é segura em doentes com infecção pelo HCV anti-LKM1-positivo.
Os doentes com hepatite viral crónica devem ser submetidos a um rastreio de auto-anticorpos antes de iniciar a terapia com interferão e monitorizados durante o tratamento. Os testes pANCA parecem ser de maior importância para o diagnóstico diferencial, uma vez que raramente é visto em doentes com doença hepática viral crónica, ao passo que é relativamente comum em doentes com HIV.
(4) Consumo de álcool
O diagnóstico da AIH é mais difícil nos alcoólicos. Os doentes que bebem álcool estão divididos em 2 categorias: os sem HI, onde o álcool é o factor causador de doenças hepáticas, e os com HI, onde o álcool pode ser um co-factor. As anomalias na bioquímica do soro, como o GGT, são geralmente de pouco valor no diagnóstico diferencial; a hepatite de interface é também observada na esteato-hepatite alcoólica. No entanto, os testes imunológicos podem ser úteis no diagnóstico diferencial. A hiperglobulinemia é comum a ambos, mas os doentes com doença hepática alcoólica têm predominantemente IgA elevada, enquanto os doentes com HI têm predominantemente IgG elevada e IgA normal ou baixa. Embora 25% a 40% dos pacientes com doença hepática alcoólica sejam positivos para ANA ou SMA, os títulos são relativamente baixos, enquanto que anti-LKM1 e pANCA raramente são positivos.
III. tratamento da AIH
1. Indicações para o tratamento da AIH
A AIH geralmente responde à terapia imunossupressora e tem demonstrado melhorar o prognóstico. A indicação de tratamento é a actividade inflamatória, que reflecte os factores de risco para a progressão da doença (Quadro 2). Anormalidades graves em testes laboratoriais (soro AST ≥ 10 x ULN (grau I), ou AST ≥ 5 x ULN com gama-globulina ≥ 2 x ULN (grau I)); manifestações incapacitantes, deterioração clínica aguda, manifestações fulminantes; e alterações histológicas tais como hepatite de interface moderada a grave, necrose de ponte, e colapso multilobular (grau I) são indicações absolutas para o tratamento.
A necessidade de tratamento em pacientes que não têm uma indicação absoluta deve ser julgada numa base paciente a paciente. Como a AIH responde melhor aos medicamentos imunossupressores, o tratamento deve ser dado activamente àqueles com um diagnóstico claro, mas a escolha do fármaco e da dose precisa de ser ajustada de acordo com os sintomas, o grau elevado de transaminases séricas e gama-globulina, os achados histológicos, e os possíveis efeitos secundários do fármaco escolhido, para se conseguir um tratamento individualizado.
Os pacientes com inflamação ligeira e assintomática podem não ser tratados, mas precisam de ser vigiados de perto para detectar alterações no seu estado. O transplante do fígado deve ser considerado em pacientes com insuficiência hepática ou manifestações fulminantes que não tenham respondido à terapia imunossupressora.
2. objectivos de tratamento
O principal objectivo do tratamento da AIH é a remissão completa dos sintomas, melhoria bioquímica completa e melhoria completa da histologia hepática; o objectivo final é manter uma remissão sustentada na ausência de terapia medicamentosa. Os objectivos do tratamento incluem várias fases: (1) normalização das transaminases; (2) normalização da gama-globulina e IgG; (3) normalização da actividade histológica; (4) melhoria da fibrose; e (5) manutenção da remissão sustentada mesmo após a descontinuação da medicação. A melhoria clínica, bioquímica e histológica é alcançada em aproximadamente 70% a 80% dos pacientes durante os primeiros 3 anos de tratamento. Se o diagnóstico estiver correcto, a normalização clínica e bioquímica pode ser alcançada dentro de 3 a 6 meses após o tratamento, enquanto a melhoria histológica demora mais tempo.
3. opções de tratamento tradicional
A Prednisona sozinha ou em combinação com azatioprina continua a ser o padrão de cuidados para a AIH (Quadro 3), e ambos são igualmente eficazes; a escolha da opção a utilizar é em grande parte um compromisso entre os efeitos secundários hormonais. Dada a natureza a longo prazo do tratamento, mesmo vitalício em alguns doentes, pode ser sensato adicionar azatioprina e reduzir a dose de hormona.
(1) Indução e manutenção da remissão
Em pacientes adultos e pediátricos, a terapia convencional deve ser continuada até que ocorra remissão ou falha do tratamento ou resposta parcial ou toxicidade do medicamento.
A dose de manutenção de prednisona (longa) é inferior a 10 mg/dia, 5 a 10 mg/dia ou 10 mg/dose, de dois em dois dias. A manutenção da azatioprina por si só é recomendada em pacientes com terapia combinada, sendo os glicocorticóides reduzidos em 2,5mg por mês até à interrupção após a indução da remissão com terapia convencional, enquanto que a azatioprina é aumentada para 2mg/kg/dia e mantida por períodos prolongados. A prednisona (Longa) sozinha pode ser seguida de azatioprina 2mg/kg/dia e de uma redução mensal de 2,5mg de prednisona (Longa) durante a fase de manutenção. uDCA pode ser experimentada durante a fase de redução da prednisona (Longa) ou mesmo de retirada.
A terapia de manutenção é recomendada durante pelo menos 6 meses após a melhoria histológica, mas não há consenso sobre a duração da terapia de manutenção devido à elevada taxa de recidivas após a interrupção, mas a tendência geral é de prolongar o curso da terapia para alcançar a estabilização a longo prazo e o controlo da progressão da doença. Krawitt recomenda tratamento a longo prazo para a maioria dos pacientes e tratamento vitalício para adultos e pacientes pediátricos com cirrose presentes no momento do início do tratamento, particularmente aqueles com AIH de tipo II. A nossa experiência apoia a ideia de um tratamento a longo prazo.
(2) Pontos finais de tratamento
A normalização da AST, gamaglobulina, IgG, combinada com a melhoria histológica, reduz o risco relativo de recaída após a descontinuação por um factor de 3 a 10. Contudo, a recuperação dos testes laboratoriais e histologia não garante que não ocorram recaídas. Em 60% dos doentes, as recaídas ocorrem apesar do regresso de marcadores inflamatórios normais. Se possível, o tratamento deve ser continuado até que a gamaglobulina e a IgG sejam normalizadas. O prolongamento da duração da terapia de consolidação é também um factor importante para reduzir as recidivas de AIH.
(3) Resposta ao tratamento
Os glicocorticóides sozinhos ou em combinação com azatioprina para a AIH tipo I durante 18 meses conseguem a remissão em 65% dos pacientes e, dentro de 3 anos, 80% dos pacientes estão em remissão. 85% dos pacientes tratados têm uma esperança de vida superior a 10 anos e 74% 20 anos, um estado de sobrevivência comparável à idade e sexo da população geral na mesma região. Os doentes com cirrose tiveram uma resposta semelhante e boa aos doentes sem cirrose e ambos devem ser tratados de forma semelhante. A remissão a longo prazo foi mantida em 21% dos pacientes após a descontinuação (seguimento mediano da descontinuação 76 meses).
Os glicocorticóides podem reduzir ou prevenir a fibrose hepática. Num estudo seguido durante 55±9 meses, os escores de fibrose hepática diminuíram em 56% dos pacientes, e a fibrose foi estável em 33% dos pacientes durante 62±14 meses de observação. Os glicocorticóides melhoraram a fibrose hepática ao reduzir a inflamação hepática.
Os preditores de maus resultados de tratamento incluíram jovens no diagnóstico, positividade anti-LKM1, Índice Internacional de Normalização (INR) prolongado, hiperbilirrubinemia e alta pontuação no Índice de Actividade Histológica.
Os resultados do tratamento podem ser divididos em quatro categorias: remissão, fracasso do tratamento, resposta incompleta, e recaída.
IV. Outros tratamentos empíricos
Os novos medicamentos actualmente disponíveis para o tratamento experimental da AIH são principalmente do campo de transplante (Quadro 4) e foram considerados úteis em estudos preliminares, mas nenhum é formalmente recomendado neste momento. Para pacientes refractários ou intolerantes à terapia de primeira linha, estes medicamentos aumentam as opções de tratamento. No entanto, a sua utilização carece de provas suficientes e existem riscos incertos, bem como incerteza quanto à dosagem, incerteza quanto à população a tratar, e aumento dos custos da terapia empírica, que deve ser julgada caso a caso, ponderando os prós e os contras.
V. Transplante de fígado
O transplante do fígado é a única opção para pacientes com HI em fase terminal. Entre 1998 e 2004, foram realizados 31.169 transplantes de fígado na Europa, dos quais 4% foram para doentes com AIH. A maioria dos pacientes que requerem transplante hepático são aqueles que não responderam aos 6 meses de tratamento e aqueles que não estiveram em remissão durante 3 anos de tratamento contínuo.
O prognóstico a longo prazo para o transplante hepático é excelente, com taxas de sobrevivência do paciente e do enxerto de 80% a 90% aos 5 anos e 75% aos 10 anos após o transplante hepático. Manns e Bahr sugerem que os critérios para o diagnóstico de HAI recorrente são: transaminases persistentemente elevadas, títulos de autoanticorpos significativamente elevados, imunoglobulinas elevadas, dependência glucocorticoide, histologia hepática que apoia o diagnóstico de HAI e a ausência de outras causas de HAI, tais como a infecção pelo HCV. Disfunção dos órgãos transplantados.