Data de aprovação.
Instruções de Mirtazapine Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
Ideação suicida e antidepressivos
Os resultados de ensaios clínicos de curto prazo em depressão (MDD) e outras perturbações psiquiátricas mostraram que os antidepressivos aumentam o risco de pensamentos suicidas e actos suicidas (ideação suicida) em crianças, adolescentes e jovens adultos (<24 anos) em comparação com placebo. Qualquer pessoa que considere a utilização deste ou de outros antidepressivos em crianças, adolescentes ou jovens adultos (<24 anos) deve pesar os seus riscos em relação às suas necessidades clínicas. Os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um aumento do risco de ideação suicida com uso de antidepressivos em adultos com >24 anos de idade em comparação com placebo; e em adultos com 65 anos ou mais, o risco de ideação suicida foi reduzido com uso de antidepressivos. A depressão e certos distúrbios psiquiátricos estão eles próprios associados a um risco acrescido de suicídio, e os pacientes de todas as idades devem ser vigiados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, ideação suicida e alterações anormais no comportamento após o início do tratamento com antidepressivos. As famílias e os prestadores de cuidados devem ser aconselhados que a observação atenta e a comunicação com o médico é essencial. Este produto não está aprovado para utilização em doentes pediátricos (ver [Precauções] e [Dosagem pediátrica]).
Nome da droga].
Nome genérico: Mirtazapine tablets
Nome comercial: Mirtazapine®.
Nome inglês: Mirtazapine Tablets
Hanyu Pinyin：Midanping Pian
Ingredients】 O principal ingrediente deste produto é Mirtazapina.
Nome químico: 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-2-metilpirazinil[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepina
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C17H19N3
Peso molecular: 265,35
Properties】 Este produto é uma pastilha revestida com película azul, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento da película.
Indications】For o tratamento da depressão.
Specification】15mg.
Dosagem]
Administrado oralmente. Deve ser engolido com água e não deve ser mastigado.
Adultos.
A dose efectiva é geralmente de 15 a 45 mg diários. a dose inicial para o tratamento é de 15 mg ou 30 mg. normalmente produz efeito após uma a duas semanas de administração. Quando a quantidade certa de droga é tomada, deve haver um efeito no prazo de duas a quatro semanas. Se o efeito não for suficientemente significativo, a dose pode ser aumentada até à dose máxima. Se a dose não for eficaz após duas a quatro semanas, o produto deve ser descontinuado.
Pacientes com insuficiência renal.
A depuração da mirtazapina é reduzida em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina <40 ml/min). A dosagem deve ser cuidadosamente seleccionada ao utilizar este produto em doentes com insuficiência renal moderada a grave (ver [Precauções]).
Pacientes com deficiência hepática.
A desobstrução da mirtazapina é reduzida em doentes com deficiência hepática. A dosagem deve ser escolhida com cautela ao utilizar este produto em pacientes com deficiência hepática. Deve ter-se especial cuidado ao utilizar este produto em pacientes com grave deficiência hepática, uma vez que não foram realizados estudos nesta população (ver [Precauções]).
A mirtazapina tem uma meia-vida livre de 20-40 horas e é portanto adequada para uma dose diária (de preferência à hora de dormir). Também pode ser tomado em doses divididas (por exemplo, uma vez de manhã e uma vez à noite, com uma dose mais elevada à noite).
Os pacientes devem tomar o medicamento continuamente durante pelo menos 6 meses para manter um tratamento adequado.
Recomenda-se a descontinuação gradual do medicamento para prevenir sintomas de abstinência (ver [Precauções]).
[Reacções adversas].
Como os pacientes com depressão apresentam frequentemente sintomas que são causados pela própria doença, é por vezes difícil distinguir quais os sintomas que se devem à própria doença e quais os que se devem ao tratamento com mirtazapina.
Em ensaios clínicos aleatórios e controlados por placebo de comprimidos de mirtazapina, as reacções adversas mais comuns relatadas com uma incidência superior a 5% incluíam sonolência, sedação, boca seca, aumento de peso, aumento do apetite, tonturas e fadiga. Além disso, com base nos resultados de ensaios clínicos controlados realizados nos EUA, os eventos adversos mais comuns associados ao uso de mirtazapina (com uma incidência de 5% ou mais) e diferentes da incidência em doentes do grupo placebo (pelo menos o dobro da incidência com tratamento com mirtazapina) foram: sonolência, aumento do apetite, aumento de peso e tonturas.
Todos os ensaios aleatórios, controlados por placebo, realizados em doentes (incluindo doentes não depressivos) avaliaram os efeitos adversos da mirtazapina. A meta-análise (meta) incluiu 20 ensaios clínicos com durações de tratamento planeadas até 12 semanas, com 1501 doentes (134 pessoas-anos) tratados com doses até 60 mg/dia de mirtazapina e 850 doentes (79 pessoas-anos) tratados com placebo. O período de prorrogação destes ensaios foi excluído para manter a comparabilidade com o tratamento com placebo.
A tabela 1 mostra a incidência categorizada de reacções adversas, que foram mais elevadas e estatisticamente significativas no grupo de tratamento com comprimidos de mirtazapina em comparação com o grupo placebo nos ensaios clínicos, com a inclusão de reacções adversas comunicadas espontaneamente. A frequência das reacções adversas nos relatórios espontâneos baseou-se no ritmo a que estes eventos foram relatados nos ensaios clínicos. As que não foram observadas em ensaios aleatórios, controlados por placebo, de mirtazapina e a frequência das reacções adversas espontâneas comunicadas foram categorizadas como “frequência desconhecida”.
Quadro 1 Reacções adversas aos comprimidos de mirtazapina
Classificação sistémica de órgãos Muito comum
(≥1/10) Comum
(≥1/100 a <1/10) Ocasional
(≥1/1,000 a <1/100) Raro
(≥1/10,000 a <1/1,000) Frequência desconhecida Anormalidades do sangue e do sistema linfático Supressão da medula óssea (granulocitopenia, deficiência de granulócitos, anemia aplástica, e trombocitopenia)
Eosinofilia Perturbações endócrinas Perturbações da secreção hormonal antidiurética Anormalidades metabólicas e nutricionais Aumento de peso1
Aumento do apetite1 Hiponatremia Perturbações mentais Anormalidades de sonho
Confusão de consciência
Ansiedade2,5
Insónia3, 5 Pesadelos2
Mania
Agitação2
Alucinações
Psicomotor fidgeting (incluindo incapacidade de ficar quieto, hipercinesia) Ideação suicida agressiva6
Comportamento suicida6 Perturbações neurológicas Sonolência1, 4
Sedação1,4
Dores de cabeça2 Sonolência1
Dizziness
Tremor de anomalias sensoriais2
Sintomas de pernas inquietas
Convulsões mioclónicas de síncope (convulsões)
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Anormalidades sensoriais orais
Dysarthria perturbações vasculares Hipotensão postural2 Perturbações gastrointestinais Náuseas da boca seca3
Diarreia2
Vómito2
Obstipação1 Diminuição da sensação oral Edema labial oral
Aumento da salivação Anormalidades do sistema hepatobiliar Aumento da actividade da transaminase sérica Anormalidades da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea2 Síndrome de Stevens-Johnson
Dermatite herpetiforme
Eritema multiforme
Necrólise epidérmica tóxica Anormalidades musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo Arthralgia
Myalgia
Dores de costas1 Rabdomiólise transversal7 Anormalidades renais e urinárias Retenção urinária Sintomas sistémicos e do local de administração Edema periférico1
Distúrbio do sonambulismo por fadiga
Edema generalizado
Pesquisa local de edema Aumento da creatina cinase1 Estes eventos no ensaio clínico ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com mirtazapina do que com placebo e foram estatisticamente significativos.
2 Estes eventos em ensaios clínicos ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com placebo do que com mirtazapina, mas não foram estatisticamente significativos.
3 Estes eventos ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com placebo do que com mirtazapina em ensaios clínicos e foram estatisticamente significativos.
4 Nota: As reduções de dose não resultam geralmente numa redução da sonolência/sedação, mas prejudicam a eficácia dos antidepressivos.
5 A ansiedade e a insónia (que pode ser um sintoma de depressão) podem geralmente ocorrer ou ser exacerbadas quando se recebe tratamento antidepressivo. Foram relatados sintomas de ansiedade e insónia que ocorreram ou pioraram com o tratamento com mirtazapina.
6 Casos de intenção e comportamento suicida foram relatados durante o tratamento com mirtazapina ou logo após a interrupção do tratamento (ver [Cuidado]).
7 Relatos de casos de rabdomiólise associada à síndrome de 5-hidroxitriptamina e overdose múltipla de drogas, esta última não pôde ser definitivamente ligada à mirtazapina.
Elevações transitórias em transaminases e gama-glutamil transferase foram observadas em avaliações laboratoriais de ensaios clínicos (mas os relatórios de eventos adversos associados não mostraram qualquer diferença estatística em comparação com placebo).
População pediátrica
Os seguintes acontecimentos adversos foram frequentemente observados em ensaios clínicos realizados em crianças: aumento de peso, urticária e hipertrigliceridemia.
Os eventos adversos que ocorrem com uma incidência de ≥1% e superior à do grupo placebo em ensaios de curto prazo controlados por placebo de comprimidos de mirtazapina em doses de 5 a 60 mg por dia realizados nos EUA são apresentados no Quadro 2.
Quadro 2 Experiências clínicas com uma incidência de ≥1% em ensaios controlados a curto prazo nos EUAa
Sistema corporal
Reacções clínicas adversas Comprimidos de Mirtazapina
(n=453) Placebo
(n=361) Fraqueza geral 8% 5% Sintomas de gripe 5% 3% Dores nas costas 2% 1% Sistema digestivo Boca seca 25% 15% Aumento do apetite 17% 2% Obstipação intestinal 13% 7% Anormalidades metabólicas e nutricionais 12% 2% Edema periférico 2% 1% Edema 1% 0% Sistema músculo-esquelético Mialgia 2% 1% Sistema nervoso Sonolência 54% 18% Tonturas 7% 3% Sonhos anormais 4% 1% Pensamento anómalo 3% 1% Tremor 2% 1% Confusão 2% 0% Dispneia do sistema respiratório 1% 0% Disúria do sistema geniturinário 2% 1% Inclui eventos reportados por pelo menos 1% dos doentes tratados com comprimidos de mirtazapina, excepto para os seguintes eventos, cuja incidência foi maior no grupo placebo do que ou igual ao grupo dos comprimidos de mirtazapina: dor de cabeça, infecção, dor, dor no peito, palpitações, taquicardia, hipotensão postural, náuseas, dispepsia, diarreia, gastrointestinal flatulência, insónia, nervosismo, diminuição da libido, hipertonia, faringite, rinite, suor, ambliopia, tinnitus, e inversões gustativas.
Resultados de um ensaio de curto prazo, controlado por placebo, realizado nos EUA
Efeitos adversos que levam à descontinuação do tratamento
Num ensaio clínico controlado de 6 semanas conduzido nos EUA, aproximadamente 16% dos 453 pacientes que tomaram comprimidos de mirtazapina interromperam o tratamento devido a acontecimentos adversos e aproximadamente 7% dos 361 pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento devido a reacções adversas. Os eventos adversos mais comuns (≥1%) associados a interrupções de tratamento e considerados relacionados com drogas (ou seja, eventos que resultaram em pelo menos o dobro da taxa de descargas de pacientes como no grupo placebo) incluíram
Num ensaio de 6 semanas de comprimidos de mirtazapina realizado nos EUA, que levou à interrupção de
Eventos adversos comuns que interromperam o tratamento Eventos adversos Percentagem de doentes que interromperam o tratamento devido a eventos adversos Comprimidos de Mirtazapina (n=453) Placebo (n=361) Sonolência 10,4% 2,2% Náusea 1,5% 0%
Mudanças no Electrocardiograma (ECG)
Foram analisados os ECGs de 338 pacientes tratados com mirtazapina e 261 pacientes tratados com placebo num ensaio controlado com placebo durante 6 semanas. Foi observada uma alteração média no QTc de + 1,6 msec nos pacientes tratados com mirtazapina e -3,1 msec nos pacientes tratados com placebo. O aumento médio da frequência cardíaca foi de 3,4 batimentos/min nos pacientes tratados com mirtazapina e 0,8 batimentos/min nos pacientes tratados com placebo. O significado clínico destas alterações não era conhecido.
O efeito da mirtazapina no intervalo QTc foi avaliado utilizando a análise da resposta à exposição num ensaio clínico controlado aleatorizado, placebo, moxifloxacina positiva, envolvendo 54 sujeitos saudáveis. O ensaio mostrou uma correlação positiva entre a concentração de mirtazapina e o prolongamento do intervalo QTc, contudo nem a dose de 45 mg (dose terapêutica) nem a dose de 75 mg (dose supraterapêutica) de mirtazapina tiveram um efeito clinicamente significativo no intervalo QTc.
Outros acontecimentos adversos observados na avaliação pré-comercialização da mirtazapina.
Um total de 2.796 pacientes receberam comprimidos de mirtazapina várias vezes e o estado e duração do tratamento foi altamente variável em ensaios clínicos pré-comercialização, incluindo ensaios abertos e duplo-cegos, ensaios não controlados e controlados, ensaios em regime de internamento e ambulatório, ensaios de dose fixa e de ajuste de dose. Os investigadores clínicos relatam eventos adversos associados a este tratamento utilizando a terminologia da sua escolha. Por conseguinte, não será possível fornecer uma avaliação significativa da proporção de indivíduos que se apresentam com eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos adversos num menor número de categorias de eventos normalizados.
A seguir, os eventos adversos são categorizados utilizando a terminologia de Codificação Normalizada de Vocabulário de Reacção Adversa (COSTART), cuja incidência representa a proporção de 2796 pacientes que sofreram pelo menos um evento adverso durante o tratamento. É importante salientar que embora o evento relatado tenha ocorrido durante o tratamento com mirtazapina, não foi necessariamente causado pela mirtazapina. Taxa de eventos adversos: geralmente ≥1%, ocasionalmente 1% a 1 por 1000, raramente <1 por 1000.
Os eventos adversos não listados na tabela acima são listados abaixo. Os eventos de importância clínica são também descritos em [Precauções].
Sistémico: comum: mal-estar, dor abdominal, abdómen agudo; ocasional: arrepios, febre, edema facial, úlceras, reacções de fotossensibilidade, rigidez do pescoço, dor no pescoço, distensão abdominal; raro: celulite, dor no peito (subxifoide).
Sistema cardiovascular: comum: hipertensão, vasodilatação; ocasional: angina de peito, enfarte do miocárdio, bradicardia, extra-sístole ventricular, síncope, enxaqueca, hipotensão; rara: arritmias atriais, ritmo diastólico, dor de cabeça vascular, embolia pulmonar, isquemia cerebral, alargamento cardíaco, flebite, insuficiência cardíaca esquerda.
Sistema digestivo: comum: vómitos, anorexia; ocasional: arroto, inflamação da língua, colecistite, náuseas e vómitos, sangramento das gengivas, estomatite, colite, testes de função hepática anormal; raro: descoloração da língua, estomatite ulcerosa, hipertrofia da glândula salivar, aumento da salivação, obstrução intestinal, pancreatite, estomatite com feridas na boca, cirrose, gastrite, gastroenterite, candidíase oral, inchaço da língua.
Sistema endócrino: raro: bócio, hipotiroidismo.
Sistema hematológico e linfático: raro: linfadenopatia, leucopenia, petechiae, anemia, trombocitopenia, linfocitose, alohemocitopenia.
Anormalidades metabólicas e nutricionais: comuns: sede; ocasionais: desidratação, perda de peso; raras: gota, elevado aspartato aminotransferase (AST), cicatrização anormal de feridas, elevado fosfatase ácida, elevado aminotransferase (ALT), diabetes mellitus, hiponatraemia.
Sistema músculo-esquelético: comum: fraqueza muscular, artralgia; ocasional: artrite, tenossinovite; rara: fractura patológica, fractura osteoporótica, dor óssea, miosite, ruptura do tendão, artrose, bursite.
Neurológica: comum: hiperalgesia, apatia, depressão, hipercinesia, vertigens, convulsões, agitação, ansiedade, amnésia, hipercinesia, anomalias sensoriais; ocasional: ataxia, delírio, delírios, despersonalização, discinesia, síndrome extrapiramidal, aumento da libido, coordenação anormal, disartria, alucinações, reacções maníacas, neurose, distonia, comportamento hostil reflexos aumentados, instabilidade do humor, euforia, reacções semelhantes à paranóia; raras: afasia, nistagmo, incapacidade de sentar-se quieto (fidgeting psicomotor), xilopia, demência, diplopia, dependência de drogas, parestesias, convulsões malignas, hipotonia, mioclonus, depressão psicótica, síndrome de abstinência, síndrome de 5-hidroxitriptamina.
Respiratório: comum: aumento da tosse, sinusite; ocasional: epistaxe, bronquite, asma, pneumonia; raro: asfixia, laringite, pneumotórax, erupção.
Pele: comum: prurido, erupção cutânea; ocasional: acne, dermatite exfoliativa, pele seca, herpes simples, alopecia; rara: urticária, herpes zoster, crescimento da pele, dermatite seborreica, úlceras da pele.
Sentidos especiais: ocasional: dor ocular, regulação anormal, conjuntivite, surdez, queratoconjuntivite, transtorno da lacrimejamento, glaucoma, hipersensibilidade auditiva, otalgia; raro: blefarite, surdez temporária parcial, otite média, perda de paladar, inversão olfactiva.
Sistema geniturinário: comum: infecção do tracto urinário; ocasional: cálculos renais, cistite, dispareunia, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite, hematúria, dores mamárias, amenorreia, dismenorreia, leucorreia, impotência; rara: poliúria, uretrite, hemorragia uterina irregular, menorragia, ejaculação anormal, ingurgitamento mamário, aumento dos seios, urgência urinária.
Outros acontecimentos adversos observados na avaliação pós-comercialização da mirtazapina.
Eventos adversos reportados desde a comercialização que estavam temporalmente relacionados (não necessariamente causalmente relacionados) com o tratamento com mirtazapina, incluindo casos de taquicardia ventricular com torção da ponta, e em alguns casos com coadministração.
Foram relatados casos de reacções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, dermatite herpetiforme, eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica.
[Contra-indicações].
Hipersensibilidade.
As reacções de hipersensibilidade à mirtazapina ou a qualquer dos ingredientes excipientes deste produto estão contra-indicadas.
Inibidores da monoamina oxidase.
A utilização de inibidores de monoamina oxidase (IMAO) destinados ao tratamento de perturbações psiquiátricas em combinação com mirtazapina ou no prazo de 14 dias após a interrupção da mirtazapina é proibida devido ao risco acrescido de síndrome de 5-hidroxitriptamina. A Mirtazapina também está contra-indicada durante 14 dias após a interrupção das IMAO destinadas ao tratamento de doenças psiquiátricas (ver [Precauções]).
A mirtazapina está contra-indicada em doentes a serem tratados com IMAO, tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso, devido ao risco acrescido de síndrome de 5-hidroxitriptamina (ver [Precauções]).
[Cuidado].
Advertência.
Pioramento dos sintomas clínicos e risco de suicídio
Os doentes adultos e pediátricos com depressão, com ou sem antidepressivos, estão em risco de agravar a sua depressão e de desenvolver uma ideação suicida e um comportamento suicida e alterações anormais no comportamento, que continuarão até ao momento em que ocorrer uma remissão significativa. Sabe-se que a depressão e certas perturbações psiquiátricas estão associadas ao risco de suicídio, e estas perturbações mentais são elas próprias os mais fortes preditores de suicídio. Contudo, existem preocupações de longa data de que os antidepressivos possam desempenhar um papel na indução de um agravamento dos sintomas depressivos e no desenvolvimento de ideações e comportamentos suicidas em alguns pacientes no início do seu tratamento. Uma análise conjunta de estudos de curto prazo controlados por placebo de antidepressivos (IRSS (inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina) e outros) mostrou que em crianças, adolescentes e jovens adultos (18-24 anos de idade) com depressão e outras perturbações psiquiátricas, os antidepressivos aumentaram o risco de ideação e comportamento suicida em comparação com o placebo. Contudo, os ensaios clínicos a curto prazo não demonstraram um risco acrescido de ideação e comportamento suicida com uso de antidepressivos em comparação com placebo em adultos com mais de 24 anos, e um risco reduzido de ideação e comportamento suicida com uso de antidepressivos em adultos com 65 anos de idade ou mais.
Em ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com depressão, perturbação obsessivo-compulsiva ou outras perturbações psiquiátricas (total de 24 ensaios clínicos de curta duração, 9 antidepressivos, mais de 4400 doentes) e em doentes adultos com depressão ou outras perturbações psiquiátricas (total de 295 ensaios clínicos de curta duração [duração média de 2 meses], 11 antidepressivos Mais de 77.000 pacientes), o risco de ideação e comportamento suicida induzido por drogas variou consideravelmente entre as drogas, mas a maioria dos estudos sobre drogas mostrou uma tendência para o aumento do risco de ideação e comportamento suicida em pacientes mais jovens. O risco absoluto de ideação e comportamento suicida variava de acordo com as indicações, com o maior risco absoluto de depressão. Embora o risco absoluto variasse entre indicações (droga versus placebo), o risco era relativamente estável entre grupos etários para diferentes indicações. O quadro 3 abaixo fornece as diferenças de risco (número de casos por 1000 pacientes da diferença de risco de ideação e comportamento suicida de tratamento medicamentoso e placebo).
Quadro 3 Faixa etária Número de casos de diferença de risco de ideação e comportamento suicida de fármaco e placebo por 1000 pacientes Número de casos de aumento de fármaco versus placebo<18 14 casos de aumento 18-24 5 casos de diminuição de fármaco versus placebo 25-64 1 caso de diminuição ≥65 6 casos de diminuição de fármaco versus placebo Não houve eventos suicidas nos ensaios clínicos pediátricos. Houve eventos suicidas nos ensaios clínicos em adultos, mas o número de ocorrências não foi suficiente para tirar conclusões sobre o efeito do medicamento no suicídio.
Não se sabe se o risco de ideação e comportamento suicida se perpetua no decurso da utilização de medicamentos a longo prazo (por exemplo, após vários meses). No entanto, provas de ensaios clínicos de tratamento de manutenção controlada por placebo realizados em adultos com depressão sugerem fortemente que o uso de antidepressivos retarda a recorrência da depressão.
Independentemente da indicação tratada, todos os pacientes tratados com antidepressivos devem ser observados e monitorizados de perto para o agravamento dos sintomas clínicos, ideação e comportamento suicida, e alterações anormais no comportamento. Isto é especialmente verdade durante os meses iniciais de tratamento com o medicamento e quando se aumenta ou diminui a dose.
Os seguintes sintomas podem ocorrer em doentes adultos e pediátricos com depressão, outras perturbações psicóticas ou não psicóticas tratadas com antidepressivos: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressão, impulsividade, incapacidade de ficar quieto (agitação psicomotora), e mania e hipomania ligeira. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o aparecimento destes sintomas e o agravamento da depressão e/ou o desenvolvimento da ideação e comportamento suicida, nota-se que o aparecimento destes sintomas pode ser um precursor para o desenvolvimento da ideação e comportamento suicida.
Quando os sintomas depressivos de um paciente continuam a piorar, a ideação e comportamento suicida desenvolvem-se, ou ocorrem sintomas que podem ser precursores do agravamento dos sintomas depressivos ou da ideação e comportamento suicida, os ajustamentos ao regime de tratamento, incluindo a descontinuação da medicação, devem ser cuidadosamente considerados. Isto é especialmente verdade se estes sintomas forem graves, emergentes, ou não consistentes com os sintomas actuais do paciente.
Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a dose deve ser reduzida o mais rapidamente possível, mas ter consciência de que a interrupção abrupta pode causar alguns sintomas (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Ao tratar doentes com depressão ou outras perturbações psicóticas ou não psicóticas com antidepressivos, os membros da família e os prestadores de cuidados devem ser lembrados da necessidade de monitorizar o doente quanto a agitação, irritabilidade, alterações de comportamento anormais, outros sintomas acima mencionados, e ideação e comportamento suicida, e de relatar estes sintomas a um profissional de saúde logo que ocorram. Os membros da família e os prestadores de cuidados devem monitorizar diariamente o doente quanto a estes sintomas. As prescrições para a utilização de Mirtazapina devem começar com a dose mais baixa possível e ser acompanhadas de uma boa gestão do paciente para reduzir o risco de overdose.
Rastreio de doentes com doença bipolar
Os episódios depressivos podem ser a manifestação inicial da desordem bipolar. É geralmente aceite (embora não esclarecido por ensaios controlados) que o tratamento de tais episódios apenas com antidepressivos pode aumentar a probabilidade de episódios mistos/maníacos em doentes em risco de desordem bipolar. Não é claro se os sintomas acima mencionados implicam que tal transição possa ocorrer. No entanto, os doentes com sintomas depressivos devem ser adequadamente examinados para detectar o risco de distúrbio bipolar antes de se iniciar o tratamento com antidepressivos; este exame deve incluir um historial psiquiátrico detalhado, incluindo um historial familiar de suicídio e um historial familiar de distúrbio bipolar e depressão. A mirtazapina não está aprovada para o tratamento da doença bipolar.
Síndrome da 5-hidroxitriptamina
Semelhante a outros medicamentos 5-hidroxitriptriptaminérgicos, a síndrome de 5-hidroxitriptamina (uma condição potencialmente fatal) pode ocorrer com o tratamento com mirtazapina, especialmente quando combinada com outros medicamentos que podem actuar no sistema transmissor de 5-hidroxitriptamina (por exemplo, tretinoína, SSRIs, SNRIs (inibidores de recaptação da norepinefrina), sais de lítio, sibutramina, anfetaminas, hipericão [Hypericum perforatum extracto de plantas], fentanil e seus análogos, tramadol, metanfetamina, tapentadol, petidina, metadona, pentazocina, antidepressivos tricíclicos, triptofano e buspirona), quando combinados com medicamentos que prejudicam o metabolismo da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, azul de metileno para IMAO), quando combinados com substâncias precursoras da 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano), com medicamentos antipsicóticos ou com outra dopamina antagonistas.
A síndrome das 5-hidroxitriptaminas pode incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, delírio, coma), instabilidade autonómica (por exemplo, taquicardia, instabilidade da tensão arterial, hipertermia, sudação, ruborização e tonturas), distúrbios neuromusculares (por exemplo, tremor, tonicidade, mioclonus, hiperreflexia, discinesia), convulsões e sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). A forma mais grave da síndrome da 5-hidroxitriptamina é semelhante às manifestações da síndrome maligna antipsicótica e inclui hipertermia, tonicidade muscular, instabilidade autonómica possivelmente acompanhada por flutuações rápidas dos sinais vitais, e alteração do estado mental. (Ver [Interacções medicamentosas]).
A combinação de mirtazapina com MAOIs está contra-indicada. A Mirtazapina também não deve ser utilizada em doentes a serem tratados com IMAO, tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso. A via de administração do azul de metileno em todos os relatórios foi intravenosa na gama de doses de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Não foram relatadas outras vias (por exemplo, comprimido oral ou injecção local de tecido) ou doses mais baixas de azul de metileno. Em alguns casos, os doentes que tomam mirtazapina podem ter de ser tratados com IMAO, tais como linezolida ou azul de metileno intravenoso. A Mirtazapina deve ser descontinuada antes de iniciar o tratamento com MAOIs (ver [Contra-indicações]).
Se houver uma necessidade clínica razoável de combinar mirtazapina com um SSRI, SNRI ou outro fármaco 5-hidroxitriptaminérgico (por exemplo, traptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, sais de lítio, tramadol, buspirona, triptofano e hipericão), recomenda-se um acompanhamento atento do doente, especialmente no início do tratamento e em doses crescentes (ver [Interacções medicamentosas]).
O uso combinado de mirtazapina e substâncias precursoras de 5-hidroxitriptamina (por exemplo, suplementos de triptofano) não é recomendado.
Quando estes eventos ocorrem, a mirtazapina e quaisquer medicamentos combinados 5-hidroxitriptriptaminérgicos devem ser imediatamente descontinuados e iniciada a terapia de apoio sintomático.
Glaucoma de ângulo fechado
Em pacientes com ângulos atriais estreitos na anatomia que não tenham sido submetidos a iridectomia definitiva, a dilatação da pupila após o uso de múltiplos antidepressivos (incluindo mirtazapina) pode causar um episódio de glaucoma devido ao fechamento do ângulo atrial.
Supressão de medula óssea, deficiência de granulócitos.
A supressão da medula óssea foi relatada durante o tratamento com mirtazapina, que geralmente se manifesta como granulocitopenia ou deficiência de granulócitos. A deficiência reversível de granulócitos tem sido rara em ensaios clínicos de mirtazapina. Em ensaios clínicos pré-comercialização, dois dos 2796 doentes tratados com mirtazapina desenvolveram deficiência granulocitária [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <500/mm3 com sinais e sintomas como febre, infecção, etc.], um dos quais tinha síndrome de Sjögren, e um doente desenvolveu neutropenia grave (ANC <500/mm3 sem associação sintomas). Estes três pacientes desenvolveram neutropenia grave nos dias 61, 9 e 14 de tratamento, respectivamente, e todos recuperaram após a descontinuação da mirtazapina. Com base nestes três casos, a incidência de neutropenia grave (com ou sem infecção associada) é aproximadamente 1,1/1000 com um intervalo de confiança muito amplo de 95% de 2,2/10,000 a 3,1/1000. Se um doente desenvolver uma dor de garganta, febre, estomatite ou outros sinais de infecção com uma contagem reduzida de leucócitos, o tratamento com mirtazapina deve ser interrompido e o doente deve ser acompanhado de perto. Acompanhar de perto o paciente.
Os relatos de deficiência de granulócitos com mirtazapina pós-comercialização são raros e na sua maioria reversíveis, mas alguns casos têm sido fatais. A maioria dos casos fatais ocorreram em doentes com 65 anos de idade ou mais. Os médicos devem portanto estar atentos durante o tratamento e devem parar o medicamento e realizar um hemograma assim que notarem febre, dor de garganta, estomatite ou outros sinais de infecção no doente.
Precauções gerais.
Sintomas de interrupção do tratamento.
Foram relatadas reacções adversas imediatamente após a interrupção (especialmente a interrupção abrupta) dos comprimidos de mirtazapina, incluindo, entre outras, as seguintes reacções: tontura, sonhos anormais, perturbações sensoriais (incluindo anormalidades sensoriais e sensações electroconvulsivas), agitação, ansiedade, fadiga, confusão, dor de cabeça, tremor, náuseas, vómitos, suores ou outros sintomas que possam ser de importância clínica. A maioria dos casos notificados são ligeiros e auto-limitados. No entanto, estes são relatados como reacções adversas, mas deve ficar claro que estes sintomas podem estar relacionados com a doença subjacente.
Os pacientes que actualmente tomam mirtazapina não devem ser abruptamente descontinuados devido ao risco de sintomas de descontinuação do tratamento. Quando é necessário interromper o tratamento com mirtazapina por razões médicas, recomenda-se uma redução gradual da dose em vez de uma descontinuação abrupta.
Incapacidade sedentária/psicomotora de se mexer.
O uso de antidepressivos está associado ao início da incapacidade sedentária, manifestada pelo descontentamento ou aborrecimento subjectivo, a necessidade de se movimentar frequentemente, e a incapacidade de ficar quieto ou parado, muito provavelmente dentro das primeiras semanas de tratamento. A escalada da dose pode ser prejudicial para os pacientes que desenvolvem estes sintomas.
Hiponatremia.
Relatos de hiponatraemia devido ao uso de mirtazapina são muito raros. A precaução deve ser exercida em doentes em risco, por exemplo, doentes idosos ou em combinação com outros medicamentos conhecidos por causarem hiponatraemia.
Sonolência.
Em ensaios controlados realizados nos EUA, a sonolência ocorreu em 54% dos pacientes tratados com mirtazapina, em comparação com 18% no grupo placebo e 60% no grupo amitriptilina. Nestes ensaios, a sonolência causou a interrupção do tratamento em 10,4% dos doentes que receberam mirtazapina, em comparação com 2,2% no grupo placebo. Não é claro se a tolerância aos efeitos sonolentos da mirtazapina irá desenvolver-se. Uma vez que a mirtazapina pode prejudicar significativamente o comportamento, os pacientes devem ser cautelosos ao envolverem-se em actividades que exijam alerta até poderem avaliar o efeito da droga nas suas capacidades psicomotoras.
Tonturas.
Em ensaios controlados realizados nos EUA, 7% dos pacientes tratados com mirtazapina referiram tonturas, em comparação com 3% no grupo placebo e 14% no grupo amitriptilina. Não se sabe se as vertigens associadas ao uso de mirtazapina serão toleradas.
Ganho de apetite/ganho de peso.
Em ensaios controlados realizados nos EUA, 17% dos pacientes tratados com mirtazapina referiram um aumento do apetite, em comparação com 2% no grupo placebo e 6% no grupo amitriptilina. Nestes mesmos ensaios, 7,5% dos doentes tratados com mirtazapina ganharam ≥7% de peso corporal, em comparação com 0% no grupo placebo e 5,9% no grupo amitriptilina. Em ensaios clínicos pré-comercialização realizados nos EUA, que incluíram muitos pacientes em tratamento de longo prazo com rótulo aberto, 8% dos pacientes tratados com mirtazapina descontinuaram o medicamento devido ao aumento de peso. Num ensaio clínico de 8 semanas em crianças e adolescentes administrado em doses de 15 a 45 mg diários, 49% dos pacientes tratados com mirtazapina ganharam pelo menos 7% de peso corporal em comparação com 5,7% dos pacientes tratados com placebo.
Colesterol/triglicéridos.
Em ensaios controlados realizados nos EUA, um aumento de ≥20% do colesterol sem jejum acima do limite superior do normal foi observado em 15% dos pacientes tratados com mirtazapina, 7% no grupo placebo e 8% no grupo amitriptilina. Nestes mesmos ensaios, os triglicéridos sem jejum foram elevados a ≥500 mg/dL em 6% dos doentes tratados com mirtazapina, 3% no grupo placebo e 3% no grupo amitriptilina.
Elevadas transaminases.
Em ensaios controlados a curto prazo realizados nos EUA, foram observadas elevações clinicamente significativas da transaminase (ALT) (≥3 vezes o limite superior da gama normal) em 2,0% dos pacientes tratados com mirtazapina (8/424), 0,3% dos pacientes tratados com placebo (1/328) e 2,0% dos pacientes tratados com amitriptilina (3/181). A maioria destes pacientes com ALT-elevated não apresentava sinais ou sintomas associados à função hepática deficiente. Alguns pacientes interromperam o medicamento devido à ALT elevada e outros voltaram aos níveis normais de enzimas hepáticas apesar do tratamento contínuo com mirtazapina. A mirtazapina deve ser utilizada com precaução em doentes com função hepática prejudicada.
Icterícia.
O medicamento deve ser descontinuado assim que se desenvolva a icterícia.
Indução de mania/ mania suave.
Em estudos realizados nos EUA, aproximadamente 0,2% dos pacientes tratados com mirtazapina (3/1299 pacientes) desenvolveram mania/agitação leve. Embora a incidência de mania/mania leve seja muito baixa durante o tratamento com mirtazapina, deve ser utilizada com precaução em doentes com um historial de mania/mania leve.
Apreensões.
Em ensaios clínicos pré-comercialização, apenas 1 apreensão foi relatada em 2796 pacientes norte-americanos e não norte-americanos tratados com mirtazapina. No entanto, não foram realizados ensaios controlados em doentes com antecedentes de convulsões. Por conseguinte, deve ter-se cuidado com o uso de mirtazapina nestes doentes.
Utilização em doentes com doenças concomitantes.
A experiência clínica com o uso de mirtazapina em doentes com doença sistémica concomitante é limitada. Por conseguinte, deve-se ter cuidado na prescrição de mirtazapina a doentes com doenças ou condições concomitantes que afectem as respostas metabólicas ou hemodinâmicas.
A mirtazapina não tem sido sistematicamente avaliada ou utilizada para avaliar as doses avaliáveis em doentes com história recente de enfarte do miocárdio ou outra doença cardíaca significativa. A administração de Mirtazapina foi associada a uma hipotensão postural significativa num ensaio clínico precoce de farmacologia em voluntários saudáveis. A hipotensão postural raramente foi observada em ensaios clínicos em doentes deprimidos. A mirtazapina deve ser utilizada com precaução em doentes com doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares (historial de enfarte do miocárdio, angina de peito ou episódios de AVC isquémico) que se sabe estarem em risco de agravamento dos sintomas na presença de hipotensão, e em doentes propensos a condições hipotensivas (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos para baixar a tensão arterial).
Os doentes com taxa de filtração glomerular moderada [taxa de filtração glomerular (TFG) = 11 a 39 ml/min/1,73 m2] e grave [TFG <10 ml/min/1,73 m2] insuficiência renal têm uma folga reduzida de mirtazapina, tal como os doentes com insuficiência hepática. A Mirtazapina deve ser utilizada com precaução nestes doentes (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Condições que requerem monitorização.
A dose do medicamento deve ser monitorizada e cuidadosamente verificada periodicamente em doentes com as seguintes condições.
Epilepsia e síndromes cerebrais orgânicas. Embora a experiência clínica tenha mostrado que, como com outros antidepressivos, as convulsões são raras na mirtazapina, deve-se ter cuidado no uso da mirtazapina em doentes com histórico de convulsões. Deve ser interrompido quando o doente desenvolve convulsões ou quando a frequência das convulsões aumenta.
Pacientes com insuficiência hepática: Após uma dose oral única de 15 mg de mirtazapina, a eliminação da mirtazapina em pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada diminuiu cerca de 35% em comparação com indivíduos com função hepática normal. A concentração plasmática média de mirtazapina foi aumentada em cerca de 55%.
Pacientes com insuficiência renal: Após uma dose oral única de 15 mg de mirtazapina, o clearance de mirtazapina diminuiu 30% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina <40 ml/min) e grave (clearance de creatinina ≤10 ml/min), respectivamente, em comparação com indivíduos normais. As concentrações plasmáticas médias de mirtazapina foram aumentadas em aproximadamente 55% e 115% respectivamente. Não houve diferença significativa em doentes com insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina <80 ml/min) em comparação com os controlos.
Condições cardíacas tais como distúrbios de condução, angina pectoris e episódios recentes de enfarte do miocárdio. Devem ser tomadas precauções de rotina e precaução com outros medicamentos para estas condições.
Hipotensão.
Diabetes: Em doentes diabéticos, os antidepressivos podem alterar o nível de controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou agentes hipoglicémicos orais e recomenda-se um controlo rigoroso.
Tal como com outros antidepressivos, devem ser tomados cuidados nos seguintes pacientes que tomam Mirtazapina.
Os doentes com esquizofrenia e outras perturbações psicóticas que tomam antidepressivos podem ter sintomas psicóticos agravados e os delírios podem agravar-se.
Os doentes com doença bipolar na fase depressiva correm o risco de se transformarem na fase maníaca com a utilização de antidepressivos. Os doentes com um historial de mania/ hipomania ligeira devem ser acompanhados de perto. A mirtazapina deve ser descontinuada em qualquer doente que entre na fase maníaca.
Embora a mirtazapina não seja viciante, a experiência de dosagem pós-comercialização mostrou que a interrupção abrupta do tratamento após administração prolongada pode por vezes causar sintomas de abstinência. A maioria das reacções de descontinuação são fracas e auto-limitadoras. Dos vários sintomas de retirada relatados, tonturas, ansiedade, agitação, dores de cabeça e náuseas são os mais comuns. Embora estes tenham sido relatados como sintomas de descontinuação, é importante notar que estes sintomas podem estar relacionados com a doença subjacente. Tal como no [dose], recomenda-se que a mirtazapina seja descontinuada gradualmente.
Os doentes com dificuldades urinárias (por exemplo, doentes com hipertrofia prostática), glaucoma agudo de ângulo estreito e aumento da pressão intra-ocular devem ser monitorizados enquanto tomam a droga (embora a mirtazapina tenha apenas um fraco efeito anticolinérgico e a hipótese de problemas com ela seja pequena).
O efeito da mirtazapina no intervalo QTc foi avaliado num ensaio clínico aleatório, controlado com placebo e moxifloxacina em 54 sujeitos saudáveis, utilizando uma análise de resposta à exposição. Os resultados do ensaio mostraram que nem a dose de 45 mg (tratamento) nem a dose de 75 mg (supra-tratamento) de mirtazapina tiveram um efeito clinicamente significativo no intervalo QTc. Foram relatados casos de prolongamento do QT, taquicardia ventricular de ponta de torção, taquicardia ventricular e morte súbita durante a utilização de mirtazapina pós-comercialização. A maioria dos relatórios foram associados a overdose ou ocorreram em doentes com outros factores de risco para o prolongamento do QT, incluindo o uso concomitante de drogas que prolongam o QTc. Deve ter-se cuidado ao prescrever mirtazapina em pacientes com um histórico familiar conhecido de doença cardiovascular ou prolongamento do QT, e quando administrada concomitantemente com outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc.
Álcool.
A mirtazapina é conhecida por sobrepor-se ao álcool para causar uma diminuição das capacidades cognitivas ou motoras. Portanto, os pacientes não devem consumir álcool enquanto tomam mirtazapina.
Lactose.
Este medicamento contém lactose e não deve ser tomado por doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência de lactase ou absorção deficiente de glucose-galactose.
Interferência com o comportamento cognitivo e motor.
Devido ao seu efeito sedativo significativo, a mirtazapina pode causar a incapacidade de julgamento, pensamento e especialmente capacidades motoras. O sono causado pelo uso de mirtazapina pode prejudicar a capacidade do paciente para conduzir, operar máquinas, ou executar tarefas que exijam alerta. Por conseguinte, os pacientes devem ter cuidado ao participar em actividades perigosas até estarem razoavelmente seguros de que o tratamento com mirtazapina não irá afectar negativamente a sua capacidade de participar nestas actividades.
Informação sobre Medicamentos para Pacientes.
Os prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados sobre os riscos e benefícios do tratamento com mirtazapina e devem fornecer conselhos sobre a utilização racional do medicamento.
Medicação com receita médica, manter fora do alcance das crianças.
Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Este produto não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Em ensaios clínicos de antidepressivos em crianças e adolescentes, o comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas) e o comportamento hostil (principalmente agressão, comportamento oposto e raiva) eram mais comuns do que naqueles que estavam a tomar placebo. Além disso, há falta de dados de segurança a longo prazo sobre o desenvolvimento do crescimento, desenvolvimento, cognição e comportamento de crianças e adolescentes que tomam este medicamento.
Conclusão do curso de tratamento.
Nos casos em que os doentes podem apresentar melhorias com mirtazapina durante 1 a 4 semanas, recomenda-se que continuem o tratamento conforme prescrito.
Co-administração.
Os pacientes devem informar o seu médico se estão a tomar ou planeiam tomar qualquer prescrição ou medicamento de venda livre, uma vez que a mirtazapina tem o potencial de interagir com outros medicamentos.
Utilização durante a gravidez e lactação].
As pacientes devem informar o seu médico caso estejam grávidas ou planeiem engravidar durante o tratamento com mirtazapina.
Os dados sobre o uso de mirtazapina em mulheres grávidas são limitados e não mostram um risco acrescido de malformações congénitas. Estudos com animais não demonstraram quaisquer efeitos teratogénicos clinicamente relevantes, mas foi observada toxicidade para o desenvolvimento (ver [Toxicologia Farmacológica]).
Os dados epidemiológicos sugerem que o uso de IRSS durante a gravidez, particularmente no final da gravidez, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido (PPHN). Embora a relação entre a PPHN e o tratamento com mirtazapina não tenha sido estudada, este risco potencial não pode ser excluído, considerando o mecanismo de acção envolvido (aumento da concentração de 5-hidroxitriptamina).
Deve ter-se cuidado ao prescrever mirtazapina a mulheres grávidas, e a mirtazapina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja claramente exigido. Se a mirtazapina não for suspensa até ao parto ou pouco antes do parto, recomenda-se a monitorização do recém-nascido para possíveis efeitos de retirada após o nascimento.
Se a paciente estiver a amamentar o bebé, o médico deve ser informado.
A Mirtazapina deve ser utilizada com precaução nas mulheres amamentadoras, uma vez que pode ser parcialmente segregada no leite materno.
Estudos com animais e dados clínicos limitados sugerem que apenas uma quantidade muito pequena de mirtazapina é segregada através do leite materno. A decisão de interromper a amamentação ou de interromper o tratamento com mirtazapina deve ser tomada pesando os benefícios da amamentação para a criança jovem contra os benefícios da mirtazapina para o tratamento da mãe.
Dosagem pediátrica
A segurança e eficácia do medicamento em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. (Ver [Precauções]).
Uso Geriátrico]
Utilizar este produto com cautela em pacientes idosos.
Aproximadamente 190 idosos (idade ≥ 65 anos) foram inscritos em ensaios clínicos de mirtazapina. Sabe-se que a mirtazapina é excretada principalmente pelos rins (75%) e há um risco acrescido de redução da depuração da mirtazapina em doentes com função renal prejudicada. Deve ter-se cuidado na selecção da dose, uma vez que é mais provável que os idosos tenham uma função renal reduzida. Os medicamentos sedativos podem causar confusão e sedação excessiva nas pessoas idosas. Não foram observados quaisquer eventos adversos invulgares relacionados com a idade nesta coorte. Os testes farmacocinéticos têm demonstrado uma diminuição da depuração de drogas nos idosos.
[Interacções medicamentosas].
Interacções farmacodinâmicas.
A mirtazapina não deve ser utilizada em combinação com inibidores da monoamina oxidase (MAO) ou dentro de duas semanas após a descontinuação do tratamento com inibidores da MAO. Inversamente, os doentes que recebem mirtazapina e que necessitam de tratamento com um inibidor da MAO devem ser separados por aproximadamente duas semanas (ver [Contra-indicações]). Além disso, tal como com os SSRIs, a co-administração de mirtazapina com outras substâncias activas 5-hidroxitriptriptamina (L-triptofano, tritanos, tramadol, linezolida, azul de metileno, SSRIs, venlafaxina, lítio e Hypericum perforatum) pode resultar no desenvolvimento de reacções relacionadas com a 5-hidroxitriptamina (síndrome de 5-hidroxitriptamina, ver [Precauções]) .
A mirtazapina pode agravar os efeitos sedativos das benzodiazepinas e outros sedativos (especialmente a maioria dos antipsicóticos, antagonistas da histamina H1, opiáceos). O uso combinado de diazepam (15 mg) em 12 sujeitos saudáveis teve pouco efeito nos níveis plasmáticos de mirtazapina (15 mg). No entanto, a diminuição da capacidade motora produzida pela mirtazapina teve um efeito sobreposto aos efeitos produzidos pelo diazepam. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o diazepam e outros medicamentos semelhantes enquanto tomam mirtazapina.
A mirtazapina pode aumentar o efeito depressivo do álcool no SNC, pelo que os pacientes devem ser aconselhados a não consumir bebidas alcoólicas durante o tratamento.
Observou-se um pequeno mas estatisticamente significativo aumento na Relação Internacional Normalizada (INR) em indivíduos que tomavam diariamente mirtazapina a 30 mg de mirtazapina. Não se pode excluir um efeito mais significativo quando se aumenta a dose de mirtazapina tomada e recomenda-se que os níveis de INR sejam monitorizados quando a mirtazapina e a warfarina são utilizadas em conjunto.
O risco de prolongamento do QTc e/ou arritmias ventriculares (por exemplo, taquicardia ventricular de ponta de torção) pode aumentar com medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, certos antipsicóticos e antibióticos) e com overdose de mirtazapina.
Interacções farmacocinéticas.
Drogas que afectam o metabolismo hepático.
O metabolismo e a farmacocinética da mirtazapina podem ser influenciados por indutores ou inibidores de enzimas metabolizadoras de drogas.
Drogas metabolizadas por e/ou inibindo o citocromo P450.
Indutores de enzimas CYP (todos os seguintes são estudos em condições de estado estacionário).
Fenitoína: Em indivíduos masculinos saudáveis (n=18), a fenitoína (200 mg/dia) aumentou a depuração da mirtazapina (30 mg/dia) aproximadamente 2 vezes, resultando numa diminuição de 45% na concentração plasmática média de mirtazapina. O efeito farmacocinético da mirtazapina sobre a fenitoína não foi significativo.
Carbamazepina: Em indivíduos masculinos saudáveis (n=24), a carbamazepina (400 mg, 2 doses/dia) aumentou a depuração da mirtazapina (15 mg, 2 doses/dia) em aproximadamente 2 vezes, resultando numa redução de 60% nas concentrações plasmáticas médias de mirtazapina. Quando a fenitoína, carbamazepina ou outros indutores do metabolismo hepático (ex. rifampicina) são utilizados com mirtazapina, a dose de mirtazapina pode precisar de ser aumentada. Se tais medicamentos forem descontinuados, a dose de mirtazapina pode ter de ser reduzida.
Inibidores de CYPase.
Cimetidina: sujeitos masculinos saudáveis (n=12) receberam cimetidina, um fraco inibidor CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 (800 mg, 2 doses/dia), que foi combinado com mirtazapina em estado estacionário (30 mg/dia) depois de atingir o estado estacionário e a área sob a curva (AUC) da mirtazapina aumentou mais de 50%. A mirtazapina não altera o perfil farmacocinético da cimetidina. A mirtazapina pode precisar de ser reduzida quando a cimetidina é iniciada em combinação e a dose de mirtazapina deve ser aumentada quando a cimetidina é descontinuada.
Ketoconazol: A combinação do forte inibidor de CYP3A4 ketoconazol (200 mg duas vezes/dia durante 6,5 dias) em caucasianos masculinos saudáveis (n=24) aumentou o pico de concentração plasmática e AUC de uma dose única de 30 mg de mirtazapina em aproximadamente 40% e 50%, respectivamente.
Deve ter-se cuidado ao combinar mirtazapina com inibidores fortes de CYP3A4, inibidores da protease do VIH, antifúngicos azólicos, eritromicina ou nefazodona.
Paroxetina: Um estudo de interacção in vivo em indivíduos saudáveis e fortemente metabolizadores de CYP2D6 (n=24) mostrou que a mirtazapina em estado estacionário (30 mg/dia) não alterou o perfil farmacocinético da paroxetina em estado estacionário (40 mg/dia), um inibidor de CYP2D6.
Outras interacções droga-droga.
Amitriptilina: Em indivíduos saudáveis, fortemente metabolizadores de CYP2D6- (n=32), a amitriptilina de estado estacionário (75 mg/dia) não alterou o perfil farmacocinético da mirtazapina de estado estacionário (30 mg/dia); a mirtazapina também não alterou o perfil farmacocinético da amitriptilina.
Lítio: Nenhum efeito clínico ou alteração farmacocinética significativa de uma dose única de 30 mg de mirtazapina foi observada em indivíduos saudáveis do sexo masculino em doses subterapêuticas estáveis de lítio (600 mg/dia durante 10 dias). O efeito de doses mais elevadas de lítio sobre a farmacocinética da mirtazapina não é conhecido.
Risperidona: Um estudo não aleatório e in vivo das interacções em indivíduos (n=6) que requerem tratamento antipsicótico e antidepressivo mostrou que a mirtazapina (30 mg/dia) em estado estacionário não afectava a farmacocinética da risperidona (até 3 mg, 2 doses/dia).
[Overdose de drogas].
A experiência disponível sugere que os sintomas de overdose só com mirtazapina são normalmente ligeiros. Tem sido relatada depressão do sistema nervoso central com desorientação e sedação prolongada, bem como taquicardia, hipertensão ligeira ou hipotensão. No entanto, podem resultar consequências muito graves (mesmo fatais) se a dose for consideravelmente mais elevada do que a dose terapêutica, especialmente se for sobredosagem com outros medicamentos. Os doentes com overdose de drogas devem ser prontamente tratados com terapia sintomática e de suporte apropriada, deve ser realizada monitorização de ECG e não há nenhum antídoto específico conhecido de mirtazapina; pode ser considerado o carvão activado ou a lavagem gástrica.
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
A mirtazapina tem uma estrutura tetraciclica e pertence ao grupo dos compostos piperazina-azepina. O mecanismo de acção da mirtazapina no tratamento da doença depressiva grave é desconhecido. Ensaios pré-clínicos demonstraram que a mirtazapina aumenta a actividade norepinefrina central e 5-hidroxitriptamina, o que pode estar relacionado com o facto da mirtazapina ser um antagonista inibidor central da adrenocepção a2.
A mirtazapina é um forte antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3, mas não tem afinidade significativa com os receptores 5-HT1A e 5-HT1B. Além disso, a mirtazapina é um forte antagonista dos receptores H1, uma propriedade que explica o seu aparente efeito sedativo; a mirtazapina tem um efeito antagonista moderadamente forte nos receptores 1adrenérgicos, uma propriedade que explica a hipotensão postural episódica relatada com a sua utilização; a mirtazapina tem um efeito antagonista moderadamente forte nos receptores M, uma propriedade que explica a sua relativamente baixa incidência de efeitos secundários anticolinérgicos.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: Resultados negativos no teste Ames, teste in vitro de mutação do gene do hamster chinês V79, teste in vitro de troca cromatídica da irmã coelho cultivado, teste do micronúcleo da medula óssea do rato e teste de síntese in vitro de ADN programado com células de HeLa.
Toxicidade reprodutiva: Não foram observados efeitos no acasalamento ou gravidez em ratos aos quais foi administrada mirtazapina até uma dose de 100 mg/kg (20 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2), mas com doses iguais ou superiores a 3 vezes a dose humana máxima recomendada, a fase do cio dos animais foi interrompida, e com 20 vezes a dose, ocorreu uma perda pré-laboral.
Não foram encontrados efeitos teratogénicos em ratos e coelhos grávidos em doses até 100 mg/kg e 40 mg/kg (20 e 17 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 ), respectivamente. No entanto, em ratos grávidas a quem foi administrada mirtazapina, houve um aumento da perda pós-chegada, aumento da mortalidade infantil durante os primeiros 3 dias de lactação (a causa de morte não é conhecida) e redução do peso à nascença; estes efeitos ocorreram em doses 20 vezes superiores à dose humana máxima recomendada e não foram observados em 3 vezes a dose humana recomendada.
Carcinogenicidade: Foram realizados estudos de carcinogenicidade utilizando o método de adulteração em ratos administrados a 2, 20 e 60 mg/kg/dia e em ratos a 2, 20 e 200 mg/kg/dia (as doses máximas em mg/m2 foram aproximadamente 12 e 20 vezes a dose máxima recomendada em humanos para ratos e ratazanas, respectivamente). Os resultados mostraram um aumento da incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas em ratos machos no grupo de dose alta; adenomas hepatocelulares em ratos fêmeas nos grupos de dose média e alta, e adenomas hepatocelulares e adenomas foliculares da tiróide/adenomas císticos e carcinomas em ratos machos no grupo de dose alta. Estes dados sugerem que os efeitos acima mencionados podem ser mediados por mecanismos não genotóxicos, cuja relevância para os seres humanos não é clara.
A dose administrada no estudo com ratos pode não ter sido suficientemente elevada para reflectir o potencial perfil de carcinogenicidade da mirtazapina.
Farmacocinética]
O princípio activo mirtazapina é rapidamente absorvido após a administração oral de comprimidos de mirtazapina (biodisponibilidade de aproximadamente 50%). A concentração de plasma atinge o seu pico após cerca de duas horas. Cerca de 85% da mirtazapina está ligada a proteínas plasmáticas. A meia-vida média é de 20-40 horas; meias-vidas de até 65 horas são ocasionalmente vistas; meias-vidas mais curtas são também ocasionalmente vistas em jovens. O tamanho da meia-vida de depuração é apropriado para uma dose única diária. Os níveis de sangue em estado estacionário são atingidos após 3-4 dias de dosagem, após os quais não há acumulação no corpo. Mirtazapina tem farmacocinética linear sobre a gama de doses recomendada. O perfil farmacocinético da mirtazapina não é afectado pela coadministração com os alimentos.
A mirtazapina é principalmente metabolizada e excretada na urina e fezes dentro de poucos dias após a administração. O principal modo de biotransformação é a desmetilação e a oxidação, seguidas de reacções de ligação. Estudos in vitro sobre micrómeros do fígado humano mostraram que as enzimas citocromo P450 CYP2D6 e CYP1A2 estão envolvidas na formação do metabolito 8-hidroxi da mirtazapina. Pensa-se que o CYP3A4 é responsável pela formação dos metabolitos N-demethyl e N-oxide. Os metabolitos após a desmetilação permanecem farmacologicamente activos e têm as mesmas propriedades farmacocinéticas que o composto original.
Insuficiência renal.
A depuração de mirtazapina está correlacionada com a depuração de creatinina. Em comparação com indivíduos normais, a depuração total de mirtazapina diminuiu aproximadamente 30% em doentes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina (Clcr) = 11 a 39 ml/min/1,73 m2) e aproximadamente 50% em doentes com insuficiência renal grave (Clcr = <10 ml/min/1,73 m2). A Mirtazapina deve ser utilizada com precaução em doentes com insuficiência renal (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Insuficiência hepática.
A depuração da mirtazapina é reduzida em cerca de 30% em doentes com deficiência hepática após uma dose oral única de 15 mg de comprimidos de mirtazapina em comparação com indivíduos com função hepática normal. A mirtazapina deve ser utilizada com precaução em doentes com deficiência hepática (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Storage】 Manter afastado da luz e num local seco.
Package】 Embalagem de alumínio-plástico, 10 mesas/placa, 2 pratos/caixa.
Caducidade date】 24 meses
Norma
Aprovação Number】 State Drug Administration H20060702
【Manufacturing Company】 [Nome do produto
Nome da empresa: Harbin Sanlian Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Beijing Road, Harbin Limin Economic Development Zone
Código Postal: 150025
Número de telefone: 0451-57355668
Número de fax: 0451-57354698
Endereço Web: www.medisan.com.cn