A aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA) é um grupo de perturbações caracterizado por uma doença de hematopoiese simples da linhagem vermelha na medula óssea e uma redução dos reticulócitos do sangue periférico e dos glóbulos vermelhos maduros (com glóbulos brancos e plaquetas em grande parte normais). A PRCA congénita, também conhecida como anemia Diamond-Blackfan (DBA), é classificada clinicamente como PRCA congénita ou PRCA adquirida. I. Etiologia e patogénese Vários factores, tais como vírus, timomas, medicamentos, distúrbios linfoproliferativos e doenças auto-imunes, causam uma diminuição do número de células em todas as fases da linhagem vermelha devido a uma desordem das células progenitoras da linhagem vermelha. Em alguns doentes, a doença é primária e não é possível encontrar uma causa clara. Pensa-se que a doença seja causada por imunidade anormal através de linfócitos B ou/e linfócitos T, que produzem auto-anticorpos contra a eritropoietina (Epo), o receptor Epo. Foi demonstrado que o plasma de pacientes com PRCA injectado em animais experimentais inibe a eritropoiese da medula óssea, e que esta inibição vem da sua fracção IgG, que inibe o crescimento de células progenitoras auto e eritróides normais (BFU-E, CFU-E) de uma forma dose-dependente, mas não tem um efeito significativo no crescimento de células progenitoras auto e normal de granulócitos-monócitos (CFU-GM). A microscopia electrónica revelou que este factor inibidor estava directamente ligado à membrana eritrócita primitiva. O PRCA está estreitamente associado a doenças linfoproliferativas como o timoma e a leucemia linfocítica crónica. Cerca de 20% a 50% dos doentes com PRCA têm timoma e cerca de 6% têm leucemia linfocítica crónica e doenças auto-imunes. O tratamento clínico da PRCA com timectomia, medicamentos imunossupressores ou assassinos para linfócitos T é eficaz, e também se pensa que os danos imunitários mediados por linfócitos T na hematopoiese da linhagem vermelha também desempenham um papel importante na patogénese de alguns PRCAs. Foi também descoberto que γδ As células T proliferam clonalmente no timo de pacientes com PRCA e causam um aumento da proporção de células Th2, e que as células NK podem estar envolvidas na patogénese de algumas PRCAs. O factor infeccioso mais comum é o microvírus B19, um vírus de ADN com tropismo específico e alta afinidade para BFU-E e CFU-E, que utiliza o globosídeo eritrócito como seu receptor. morte “apoptótica”. Isto é geralmente visto em condições imunodeficientes ou suprimidas, como a SIDA, ou após a aplicação de medicamentos imunossupressores ou radioterapia. Foram também relatadas infecções por EBV causadoras de PRCA. Medicamentos associados ao desenvolvimento de PRCA, tais como isoniazida, cloranfenicol e alfa-metildopa, podem ter efeitos tóxicos directos sobre BFU-E e CFU-E, e é claro que nenhum metildopa pode induzir a produção de IgG e complexos imunitários circulantes que inibem a eritropoiese. Alguns DBAs estão associados a mutações no gene da proteína ribossomal (RP), que regula o crescimento celular, pelo que a deficiência de RP conduz a uma síntese proteica deficiente em muitos tecidos, particularmente naqueles com elevada actividade proliferativa. Foram identificados os seguintes: RPS19, RPS24, RPS17, RPL5, RPL11, RPL35a. Uma vez que muitos pacientes com DBA mostram apenas envolvimento eritropoiético (apenas parcialmente em órgãos de desenvolvimento embrionário), isto não é consistente com a presunção de que as mutações no gene RP têm um efeito geral. A presença da mutação RPS19 no DBA sugere que o RPS19 está envolvido no desenvolvimento precoce do eritróide primitivo e que a introdução do gene RPS19 nos progenitores hematopoiéticos de doentes com DBA deficiente em RPS19 resulta num aumento exponencial do número de BFU-E e CFU-E. Manifestações clínicas Sintomas comuns de anemia, tais como rosto pálido, fraqueza, palpitações, falta de ar após a actividade, etc. Os doentes com anemia grave crónica são propensos a complicações de doenças cardíacas anémicas. Alguns doentes têm uma combinação de timoma, que não é facilmente detectada apenas pelo exame físico, mas é frequentemente detectada por raio-X torácico ou tomografia computorizada do tórax. Complicações com outras doenças têm manifestações primárias, tais como doenças linfoproliferativas com gânglios linfáticos e baço aumentados. Cerca de 10-25% dos pacientes com DBA têm um historial familiar e os restantes são esporádicos. 1/3 dos pacientes têm herança autossómica dominante e os restantes têm herança autossómica recessiva. A maioria dos doentes desenvolve anemia no período neonatal ou na infância, com anemia significativa a ocorrer basicamente no primeiro ano de vida, enquanto os leucócitos e plaquetas são normais; o DBA é frequentemente combinado com anomalias físicas congénitas, mais comummente anomalias do polegar, membro superior e craniofaciais, com anomalias de desenvolvimento semelhantes à anemia de Fanconi, mas ligeiramente menos graves. Mais tarde, no decurso da doença, podem ocorrer leucocitopenia, trombocitopenia e até hemocitopenia completa. Testes laboratoriais Anemia ortocópica ortocrómica com reticulócitos reduzidos ou ausentes, leucócitos e plaquetas normais, classificação leucocitária normal e sem hematopoiese patológica. As culturas in vitro BFU-E e CFU-E reduziram a contagem de colónias. Alguns PRCAs podem ter aumentado a gamaglobulina, anticorpos heterofílicos e auto-anticorpos. O ferro sérico e a ferritina sérica estão aumentados e a saturação de ferro está aumentada, mas a utilização de ferro é baixa. Mutações no gene da proteína ribossómica podem ser detectadas em DBA. As mutações RPS19 estão frequentemente associadas a níveis aumentados de deaminase eritrocitária adenosina, e a presença de mutações RPS19 pode ser inferida a partir deste indicador. Sintomas e sinais de anemia, anemia normocrómica ortocítica, contagem reduzida de reticulócitos, leucócitos normais e plaquetas; a linhagem vermelha da medula óssea pouco proliferante, o sistema normal de granulócitos e o sistema de megacariócitos são geralmente diagnósticos da doença. Uma diminuição nas colónias BFU-E e CFU-E em cultura celular é útil no diagnóstico da doença. A história familiar e as anomalias de desenvolvimento físico devem ser notadas em DBA. O diagnóstico de DBA baseia-se nos seguintes critérios: (i) presença de anemia ortocítica (ou macrocítica) na infância (<2 anos); (ii) contagem reduzida de reticulócitos; (iii) redução acentuada ou ausência de células precursoras eritropoiéticas da medula óssea (<< span="">5 % de células nucleadas); e (iv) um teste de fragilidade cromossómica normal. A PRCA deve ser distinguida da paragem hematopoiética aguda induzida por outras causas, ou da “crise de remessa” em que a doença subjacente é a hemólise, e a DBA deve ser distinguida da hipoeriotropoiese transitória em crianças que têm uma infecção viral pródroma sem anemia grave ou hemoglobina F elevada. Resolve-se frequentemente de forma espontânea após o controlo da infecção. Outras doenças congénitas como a anemia de Fanconi, a síndrome de Pearson e a síndrome de displasia do cabelo condro com desenvolvimento físico também devem ser diferenciadas do DBA. V. Tratamento 1. tratamento de apoio. A anemia grave deve ser tratada com transfusão de eritrócitos, avaliação da carga corporal de ferro e terapia de remoção de ferro. 2. eliminar a causa da doença. Interromper as suspeitas de drogas. O timo deve ser removido o mais cedo possível em casos de timoma, com uma taxa de remissão de 25% a 50% após a cirurgia. No entanto, a timectomia não é recomendada para PRCA sem timoma. Tratamento imunoglobulínico intravenoso rápido antiviral ou de alta dose para infecção por microvírus B19. 3. terapia imunossupressora. A hormona adrenocorticotrópica é o tratamento de primeira linha para PRCA. A prednisona é normalmente utilizada numa dose inicial de 1-2 mg/kg?d. A taxa de remissão é de cerca de 50%, mas o número de casos duradouros é pequeno. A maioria requer uma terapia de manutenção ou uma mudança de regime devido a recaída. Se a utilização contínua de prednisona durante 4-6 meses ainda for ineficaz, ou se forem necessárias doses elevadas para manutenção, deve ser considerada a possibilidade de mudar para ou adicionar outros agentes imunossupressores. A ciclosporina sozinha ou em combinação com a imunoglobulina anti-humana de tiamócitos tem uma eficácia de cerca de 50-80%. Os tratamentos imunossupressores citotóxicos como a ciclofosfamida, azatioprina e 6-mercaptopurina devem ser utilizados com cautela devido aos seus efeitos secundários tóxicos. Doses elevadas de imunoglobulina intravenosa inibem a função linfocitária B e T e bloqueiam os receptores Fc no sistema de macrófagos monócitos através de efeitos imunomoduladores de feedback. A imunoglobulina também tem um efeito anti-infeccioso e pode ser utilizada em doentes com infecção por microvírus B19. O tratamento de crianças com DBA começa com prednisona a 60mg/m2/d e verifica-se um aumento de reticulócitos e hemoglobina após 1 a 2 semanas naqueles que são eficazes. A dose é normalmente reduzida quando o nível de hemoglobina atinge 100g/L. Se não houver resposta à hormona durante 3-4 semanas, o caso é considerado ineficaz e o medicamento ou regime de tratamento é prontamente alterado. Aproximadamente 60-70% do DBA é eficaz contra os glucocorticoides, mas aqueles com mutação RPS19 são apenas 40% mais eficazes e têm mais probabilidades de desenvolver dependência transfusional e requerem HSCT alogénico. 4. o HSCT alogénico é a única cura para DBA. o DBA dependente de transfusão deve ser transplantado precocemente, e são preferidos os dadores de irmãos compatíveis com o HLA. Prognóstico O prognóstico da PRCA secundária depende da doença primária, a maioria é eficaz contra a imunossupressão e tem uma longa sobrevivência. No entanto, os pacientes com DBA são propensos a complicações de uma variedade de malignidades, mais comumente AML e MDS, e uma vez que estas ocorrem, o prognóstico é pobre.