Cyclosporine Softgels Instruções

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 Cyclosporine Softgels Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
Advertência
Este produto só deve ser prescrito por um médico com experiência em terapia imunossupressora sistémica. Quando utilizado para transplante de órgãos, este produto só deve ser prescrito por um médico com experiência em terapia imunossupressora e na gestão de pacientes transplantados. Os pacientes transplantáveis que recebem terapia medicamentosa devem ser tratados num hospital com cuidados médicos adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter informação completa necessária para o acompanhamento do paciente.
Este produto é um imunossupressor sistémico e pode colocar os doentes em maior risco de infecção e desenvolvimento de tumores. Pode ser utilizado em combinação com outros agentes imunossupressores em pacientes submetidos a transplante de órgãos. O risco aumentado de infecção e linfoma e outros tumores em pacientes transplantados pode ser devido a um aumento do grau de imunossupressão.
 Os softgels de ciclosporina emulsionados, bem como a solução oral e os softgels de ciclosporina não emulsionados, bem como a solução oral não são bioequivalentes e não devem ser trocados sem controlo médico. A exposição à ciclosporina é mais elevada neste produto do que neste último se for utilizada a mesma concentração de cocho. Deve ser tomado especial cuidado se os pacientes que recebem doses elevadas de ciclosporina não emulsionada forem transferidos para este produto.
As concentrações sanguíneas de ciclosporina devem ser monitorizadas em pacientes com transplante e artrite reumatóide que tomem este produto para evitar reacções tóxicas devido a concentrações elevadas. A modulação da dose deve ser realizada em pacientes transplantados para reduzir a rejeição de órgãos devido a baixas concentrações. As concentrações sanguíneas de ciclosporina publicadas na literatura devem ser comparadas com as obtidas no ensaio actual, com conhecimento pormenorizado do ensaio utilizado.
 Em doentes com psoríase (ver também ‘Avisos’ acima)
Os doentes com psoríase previamente tratados com fotoquimioterapia (PUVA) e, em menor grau, com metotrexato ou outros agentes imunossupressores, luz ultravioleta de onda média (UVB), alcatrão de carvão ou radiação estão em risco acrescido de desenvolver malignidades cutâneas quando tomam este produto.
A ciclosporina, o ingrediente activo deste produto, causa hipertensão e nefrotoxicidade na dose de administração recomendada. Este risco aumenta com o aumento da dose e da duração da terapia de ciclosporina. O tratamento com ciclosporina tem o potencial de causar insuficiência renal, incluindo danos estruturais no rim, e por isso a função renal deve ser monitorizada durante o tratamento.
Nome da droga].
Nome genérico: Cyclosporine Softgels
Nome comercial: Tianke
Nome Inglês: Ciclosporin Soft Capsules
Hanyu Pinyin: Huanbaosu Ruanjiaonang
[O ingrediente principal deste produto é a ciclosporina.
Nome químico: Cíclico [[(E)-(2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-2-(metilamino)-6-octenil]-L-2aminobutirall-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alanil-N-methyl-L-leucil-N-methyl-L-leucil-N-methyl-L-leucil-N-methyl-L-leucil-N-metil -L-valil]
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C62H111N11O12
Peso molecular: 1202,63
Propriedades]
Este produto é uma cápsula macia, o conteúdo é amarelo a ligeiramente amarelo ou amarelo acastanhado a um líquido oleoso amarelo ligeiramente acastanhado.
Indicações
1. transplantação
a. Transplante de órgãos
–Prevenção da rejeição de aloenxertos, incluindo transplantes renais, hepáticos, cardíacos, pulmonares, cardiopulmonares e pancreáticos combinados.
–Tratamento de rejeição de enxertos em pacientes que receberam outros agentes imunossupressores.
b. Transplante de medula óssea
–Prevenção da rejeição de transplante de medula óssea.
–Prevenção e tratamento da doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).
2. indicações não-transplantes
O diagnóstico e a decisão de prescrever este produto devem ser feitos por um médico com experiência na utilização de agentes imunossupressores, particularmente ciclosporina (ver [Precauções]).
a. Uveíte endógena
-uma uveíte não infecciosa central ou posterior com risco de cegueira em que a terapia convencional é ineficaz ou produz efeitos adversos inaceitáveis.
–Uveíte de Behcet com retinite recorrente em doentes com 7-70 anos de idade com função renal normal.
b. Psoríase
Casos graves em que as terapias alternativas falharam ou não são indicadas.
c. Dermatite atópica
Casos graves em que as terapias convencionais falharam ou não são indicadas.
d. Artrite reumatóide
Síndrome e.Nefrótica
–Patientes com síndrome nefrótica idiopática dependente de corticosteróides e antagónica (nefropatia microdegenerativa comprovada por biopsia [MCD] ou glomerulosclerose segmentar focal [FSGS] na maioria dos casos) que falharam a terapia citostática convencional mas que ainda têm pelo menos 50% de função renal normal. Este produto pode ser utilizado para fornecer alívio ou para manter o alívio produzido por outras drogas, incluindo corticosteróides, de modo a que outras drogas possam ser descontinuadas.
Specification】25mg; 50mg.
Dosagem]
Este produto é recomendado para tratamento oral na maioria dos casos, excepto em alguns casos em que o concentrado intravenoso de ciclosporina é necessário. É mais rapidamente absorvida do que a solução oral não microemulsionada de ciclosporina (o tempo médio até ao pico é 1 hora mais cedo, a concentração média de pico é 59% mais elevada) e a sua biodisponibilidade (AUC) é em média 29% mais elevada nos pacientes de transplante renal que recebem doses de manutenção. Em doentes com muito fraca absorção de ciclosporina não microemulsionada oral (especialmente os que recebem doses orais elevadas), o aumento da biodisponibilidade da ciclosporina que obtêm após a conversão deste produto em doses iguais pode exceder 100%.
A dose diária total deve ser dividida em duas doses (de manhã e à noite).
Consultar os requisitos específicos para a monitorização da dose e função renal em doentes tratados com preparações não microemulsificáveis de ciclosporina antes da conversão em “Conversão de preparações não microemulsificáveis de ciclosporina e este produto”.
Transplantação
As seguintes gamas de dose destinam-se apenas a servir de guia de dosagem. A monitorização de rotina dos níveis sanguíneos de ciclosporina é importante e pode ser determinada por métodos de anticorpos monoclonais. O resultado pode ser utilizado para determinar a dose deste produto para atingir a concentração de sangue desejada (ver [Precauções]).
1.1 Transplante de órgãos
O tratamento com este produto deve ser iniciado 12 horas antes do transplante com 10-15 mg/kg/dia administrado em duas doses divididas. Esta dosagem deve ser mantida até 1-2 semanas após a cirurgia. A dose deve então ser gradualmente reduzida para 2-6 mg/kg/dia em duas doses orais, dependendo dos níveis de sangue.
-Em receptores de transplante renal, o risco de rejeição pode ser aumentado por concentrações de sangue de ciclosporina inferiores a 50-100 ng/ml ao receber doses inferiores a 3-4 mg/kg/dia.
-Quando este produto é utilizado em combinação com outros agentes imunossupressores (por exemplo, em combinação com corticosteróides como parte de uma dose tripla ou quádrupla), a dose inicial é de 3-6 mg/kg/dia, dividida em duas doses orais.
1.2 Transplante de medula óssea
Iniciar o medicamento no dia anterior ao transplante, de preferência por gotejamento intravenoso. Se o produto tiver de ser administrado oralmente no início, deve ser administrado no dia anterior ao transplante na dose recomendada de 12,5 a 15 mg/kg/dia. A dose de manutenção é de aproximadamente 12,5mg/kg/dia e deve ser continuada durante 3-6 meses (de preferência 6 meses). A dose é então cónica até ser descontinuada 1 ano após o transplante. As perturbações gastrointestinais podem reduzir a absorção do fármaco e tais pacientes podem requerer uma dose mais elevada ou administração intravenosa.
-A dose diária total deve ser dividida em duas doses orais (de manhã e à noite).
A GVHD pode ocorrer em alguns pacientes após a descontinuação da ciclosporina, mas geralmente responde bem a uma nova dose. Neste caso, deve ser administrada uma dose inicial de carga oral de 10 a 12,5 mg/kg, seguida de uma dose de manutenção diária previamente apropriada. Para o tratamento de GVHD crónica ligeira, uma dose mais baixa deste produto é apropriada.
 2. indicações não-transplantes
Ao utilizar este produto em indicações não-transplantes, devem ser seguidos os seguintes princípios gerais
-Os níveis de creatinina sérica de base devem ser estabelecidos por pelo menos duas determinações antes do início da terapia e a função renal deve ser avaliada periodicamente durante a terapia para permitir o ajustamento da dose em tempo real.
-A administração oral é a única via de administração aceitável (não devem ser utilizados concentrados intravenosos) e a dose diária deve ser dividida em duas doses.
-A dose diária total não deve exceder 5 mg/kg, excepto para doentes com uveíte endógena e doentes pediátricos com síndrome nefrótica, que podem sofrer de perda de visão.
A dose mais baixa eficaz e bem tolerada para a terapia de manutenção deve ser determinada numa base individual.
-O tratamento deve ser interrompido se a eficácia apropriada não for demonstrada dentro do período de tempo determinado (ver abaixo para informações específicas) ou se a dose eficaz não estiver de acordo com as directrizes de segurança estabelecidas.
Não há experiência de administração não intestinal em pacientes com indicações não transplantadas.
2.1 Uveíte endógena
Dosagem
– A dose inicial é de 5 mg/kg/dia em duas doses orais até que a inflamação se resolva e a visão melhore. A sua dose a curto prazo pode ser aumentada para 7mg/kg/dia em casos de tratamento ineficaz.
Se a condição não for efectivamente controlada apenas com este produto, a administração sistémica de corticosteróides (por exemplo, prednisona 0,2-0,6mg/kg/dia) pode ser utilizada para acelerar o alívio e/ou controlo da inflamação ocular. Se a condição não melhorar no prazo de 3 meses, descontinuar o produto.
-Para manter a eficácia, a dose deve ser gradualmente reduzida para a dose mínima efectiva. A dose não deve exceder 5mg/kg/dia durante o período de remissão.
Monitorização da Função Renal
— Este produto pode prejudicar a função renal. Portanto, a creatinina sérica deve ser medida pelo menos duas vezes antes do início do tratamento para se obter um valor de creatinina sérica de base fiável, e depois a depuração da creatinina correspondente deve ser calculada a partir de cada um dos dois valores de creatinina sérica por um método apropriado (por exemplo, DETTLI) e ambos os valores devem estar dentro dos limites normais. A creatinina sérica e a tensão arterial devem ser medidas semanalmente durante as primeiras 4 semanas de tratamento e depois mensalmente. Se a dose do produto for aumentada, a frequência da medição deve ser aumentada. Se o valor de creatinina sérica do paciente exceder 30% do valor de base, a dose deve ser reduzida em 25%-50%, mesmo que o valor ainda se encontre dentro do intervalo normal. Se este valor de creatinina não diminuir no prazo de 1 mês, descontinuar o produto. Valores de creatinina a curto prazo acima de 20%-30% da linha de base devem ser repetidos para excluir um aumento temporário não-nefrogénico da creatinina sérica. Se a pressão arterial exceder significativamente os valores de base, deve ser administrada terapia anti-hipertensiva. Se não for controlado, o produto deve ser descontinuado.
2.2 Indicações dermatológicas
Psoríase
Dosagem.
–Para proporcionar alívio, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/kg/dia em duas doses orais. Se não houver melhoria após 4 semanas de tratamento, a dose pode ser gradualmente aumentada de 0,5 a 1,0 mg/kg/mês, mas não deve exceder 5 mg/kg/dia. 5 mg/kg/dia deve ser interrompido se as lesões não melhorarem após 4 semanas de utilização ou se a dose eficaz não cumprir as seguintes directrizes de segurança (ver [Precauções]). A dose inicial pode ser ajustada para 5 mg/kg/dia em certos casos em que é necessária uma melhoria rápida.
–Para manter a eficácia, a dose deve ser ajustada individualmente à dose mínima efectiva para cada doente, mas não deve exceder 5 mg/kg/dia. Se os sintomas persistirem em remissão durante mais de 6 meses, o produto deve ser descontinuado, embora as recaídas possam aumentar após a descontinuação.
Dermatite atópica
Dosagem.
— Em adultos e jovens adultos com mais de 16 anos de idade, a dose recomendada é de 2,5 a 5,0 mg/kg/dia em duas doses orais. Se não forem alcançados resultados satisfatórios no prazo de 2 semanas utilizando a dose inicial de 2,5 mg/kg/dia, a dose máxima de 5 mg/kg/dia pode ser aumentada rapidamente. Em casos muito graves, uma dose inicial de 5mg/kg/dia pode ser necessária para um controlo rápido e eficaz da doença.
–Há pouca experiência com o uso a longo prazo da ciclosporina no tratamento da dermatite atópica. Por conseguinte, recomenda-se que a duração máxima do tratamento não exceda 8 semanas.
Se não forem alcançados resultados satisfatórios no prazo de 1 mês com uma dose de 5 mg/kg/dia, descontinuar o produto.
Advertência.
— Antes do tratamento, os pacientes devem ser plenamente informados sobre os benefícios terapêuticos e os possíveis riscos deste produto, e o maior risco de recaída após a descontinuação do medicamento.
— Os pacientes com insuficiência renal, hipertensão descontrolada ou infecção, e qualquer outra malignidade que não seja a pele não devem ser tratados com este produto. Em contraste, este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com hiperuricemia (ver [Precauções]).
— Este produto também deve ser descontinuado se a hipertensão ocorrer durante a utilização deste produto e não for controlado sem tratamento anti-hipertensivo.
-Monitorização da função renal: ver “Uveíte endógena” acima.
–Psoríase e tumores cutâneos: Em casos tratados com ciclosporina, foram relatados tumores malignos (especialmente cancro da pele), como nos que recebem terapia convencional. Antes da aplicação deste produto, deve ser realizada uma biopsia se o doente tiver lesões cutâneas que não sejam típicas da psoríase, ou se houver suspeita de lesões cancerosas ou pré-cancerosas. Só deve ser utilizado em doentes com cancro de pele ou lesões pré-cancerosas associadas após o tratamento de tais lesões e quando não houver outro tratamento eficaz disponível (ver [Precauções]).
— Dermatite atópica e infecções cutâneas: Para infecções por herpes simplex activo, a pele deve ser limpa antes de iniciar este produto. Se estas ocorrerem durante a utilização deste produto, não é necessário interrompê-lo, a menos que a infecção seja grave. As infecções de pele por Staphylococcus aureus não são uma contra-indicação absoluta a este produto, mas é necessário dar um tratamento antibiótico adequado. No entanto, a eritromicina não deve ser administrada oralmente pois pode aumentar a concentração sanguínea de ciclosporina (ver [Interacções medicamentosas]). Se não houver outro antibiótico disponível para substituir a eritromicina, é essencial uma monitorização atenta das concentrações sanguíneas de ciclosporina, função renal e sintomas de reacções adversas.
2.3 Artrite reumatóide
Dosagem.
A dose recomendada para as primeiras 6 semanas é de 3mg/kg/dia em duas doses orais.
Se a eficácia não for evidente, a dose pode ser gradualmente aumentada até um máximo de 5mg/kg/dia. Se o ajustamento da dose não for eficaz dentro de 3 meses, o produto deve ser descontinuado.
Além disso, a dose de manutenção deve ser ajustada individualmente para a dose efectiva mais baixa, de acordo com o nível de tolerância de cada indivíduo. Este produto pode ser utilizado em combinação com corticosteróides de dose baixa e/ou anti-inflamatórios não esteróides.
Advertência.
— Os pacientes devem ser plenamente informados sobre os benefícios terapêuticos e os possíveis riscos deste produto antes do tratamento.
— Os pacientes com insuficiência renal, hipertensão descontrolada ou infecção, e qualquer malignidade, não devem ser tratados com este produto. Em contraste, este produto deve ser utilizado com precaução em doentes com hiperuricemia ou hipercalemia (ver [Precauções]).
Monitorização da Função Renal
–Cyclosporine pode prejudicar a função renal. Portanto, a creatinina sérica deve ser medida pelo menos duas vezes antes do início do tratamento para se obter um valor de creatinina sérica de base fiável, e o correspondente depuração da creatinina deve ser calculado a partir de cada um dos dois valores de creatinina sérica por um método apropriado (por exemplo, DETTLI), devendo ambos estar dentro da gama normal. A creatinina sérica e a tensão arterial devem ser medidas semanalmente durante as primeiras 4 semanas de tratamento e depois mensalmente. Contudo, poderá ser necessário aumentar a frequência de medição se a dose deste produto for aumentada, se for iniciada em combinação com os AINE ou se a dose for aumentada. Se o valor de creatinina sérica do paciente exceder 30% do valor de base mais de uma vez, a dose deve ser reduzida mesmo que o valor ainda se encontre dentro do intervalo normal.
Em alguns casos, a creatinina sérica superior a 20-30% da linha de base deve ser repetida para excluir a possibilidade de um aumento temporário não nefrogénico da creatinina sérica. Se 50% do valor de base for excedido, a dose deve ser reduzida em 50%. Se não se verificar qualquer melhoria no prazo de 1 mês após a redução da dose, o produto deve ser descontinuado.
Se a pressão arterial exceder significativamente os valores de base, deve ser administrada terapia anti-hipertensiva. Se não for controlada, a dose deve ser reduzida ou descontinuada.
Tal como com outros agentes imunossupressores a longo prazo, existe um risco acrescido de lesões linfóides proliferativas e isto deve ser tido em conta (ver [Precauções]).
2.4 Síndrome nefrótica
Dosagem.
–A dose recomendada para alívio sintomático é de 5 mg/kg/dia para adultos e 6 mg/kg/dia para crianças, dividida em duas doses orais. A dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg/dia em doentes com insuficiência renal mas a um nível permitido (este produto está contra-indicado em adultos com creatinina sérica acima de 200 µmol/litro e em crianças acima de 140 µmol/litro).
– Se a eficácia deste produto por si só não for satisfatória, especialmente em doentes tolerantes a corticosteróides, recomenda-se uma combinação deste produto com corticosteróides de dose baixa. Se a eficácia ainda for insatisfatória após 3 meses, descontinuar o produto.
A dose utilizada pelo doente deve ser ajustada individualmente de acordo com a eficácia (proteinúria) e segurança (principalmente com base na creatinina sérica). No entanto, a dose não deve exceder 5 mg/kg/dia em adultos e 6 mg/kg/dia em crianças.
–Para manter a eficácia, a dose deve ser gradualmente reduzida para a quantidade mínima efectiva.
Monitorização da função renal.
— A ciclosporina pode prejudicar a função renal. Portanto, a creatinina sérica deve ser medida pelo menos duas vezes antes do início do tratamento para obter valores fiáveis de creatinina sérica. A creatinina sérica e a tensão arterial devem ser medidas semanalmente durante as primeiras 4 semanas de tratamento e depois mensalmente. Se a dose deste produto for aumentada, a frequência das medições deve ser aumentada. Se o valor de creatinina sérica de um paciente exceder 30% do valor de base, a dose deve ser reduzida em 25%-50%. Em alguns pacientes, os valores de creatinina sérica que excedem 20-30% da linha de base devem ser repetidos para excluir a possibilidade de um aumento temporário não-renal da creatinina.
– Se a pressão arterial estiver significativamente acima da linha de base, deve ser administrada terapia anti-hipertensiva. Se não for controlado, a dose deve ser reduzida ou o produto deve ser descontinuado.
— Em doentes com insuficiência renal mas a um nível admissível, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg/dia e deve ser acompanhada de perto. Este produto está contra-indicado em adultos se a creatinina do soro exceder 200 micromol/litro e em crianças se exceder 140 micromol/litro (ver [Precauções]).
Em doentes com síndrome nefrótica que têm uma insuficiência renal pré-existente, é difícil determinar se as alterações no tecido renal são devidas a este produto. É por isso que os relatos de “alterações estruturais no tecido renal sem aumento de creatinina sérica” são raros. Por conseguinte, a biopsia renal deve ser considerada em doentes com nefropatia microscópica resistente aos corticosteróides que estejam a utilizar este produto há mais de um ano.
Não há informações sobre a utilização deste produto em crianças pequenas. Há informação limitada sobre a utilização de formulações não microemulsionadas de ciclosporina neste grupo etário, embora haja relatos de que é seguro para crianças com mais de 1 ano de idade receberem doses padrão. Alguns estudos pediátricos demonstraram que as crianças requerem e podem tolerar doses mais elevadas por quilograma de peso corporal do que os adultos. Além disso, os valores de creatinina sérica (de preferência juntamente com os níveis sanguíneos de ciclosporina) devem ser monitorizados de perto em doentes com disfunção hepática grave. Se necessário, fazer ajustamentos de dose.
 Conversão de formulações não microemulsificáveis de ciclosporina para este produto
Os dados disponíveis sugerem que as concentrações mínimas de ciclosporina no sangue total são semelhantes após conversão 1:1 de softgels de ciclosporina não emulsionados em softgels de ciclosporina emulsionados. No entanto, muitos pacientes podem experimentar um aumento da concentração máxima (Cmax), bem como um aumento da exposição aos medicamentos (AUC). Num pequeno número de pacientes estas alterações são mais pronunciadas e podem ser clinicamente significativas. A quantidade de variação depende em grande medida das diferenças individuais na absorção de ciclosporina quando os softgels de ciclosporina não emulsionados foram originalmente utilizados, e a biodisponibilidade dos softgels de ciclosporina não emulsionados é conhecida por ser altamente variável. Os doentes com níveis mínimos variáveis de softgels de ciclosporina não emulsionados ou doses muito elevadas administradas podem ter uma absorção pobre ou inconsistente de ciclosporina (por exemplo, doentes com fibrose cística, doentes de transplante hepático com colestase ou secreção biliar pobre, crianças ou alguns receptores de transplante renal) que podem ser bem absorvidos ao mudar para softgels de ciclosporina emulsionados. Portanto, o aumento da biodisponibilidade da ciclosporina neste grupo de doentes após uma conversão 1:1 de softgels de ciclosporina não emulsionados para softgels de ciclosporina emulsionados pode ser maior do que o normalmente observado. Por conseguinte, a dose administrada de softgels emulsionados de ciclosporina deve ser reduzida individualmente de acordo com a sua gama de nível mínimo.
É importante salientar que a variabilidade na absorção de ciclosporina após a administração de softgels emulsionados de ciclosporina é inferior à dos softgels não emulsionados de ciclosporina, enquanto que a correlação entre a concentração mínima de ciclosporina e a exposição (AUC) é mais pronunciada. Isto torna a concentração mínima de ciclosporina no sangue um parâmetro mais estável e fiável para a monitorização de fármacos terapêuticos.
Uma vez que a passagem de softgels não emulsionados de ciclosporina para este produto pode resultar num aumento da exposição aos medicamentos, devem ser observados os seguintes resultados.
A dose diária de softgels de ciclosporina emulsionados administrada para transplantar pacientes deve ser a mesma que os softgels de ciclosporina não emulsionados anteriormente utilizados. A monitorização da concentração mínima de ciclosporina no sangue total deve ser iniciada nos primeiros 4 a 7 dias após a conversão em emulsionada de ciclosporina softgels. Além disso, os parâmetros de segurança clínica (por exemplo, creatinina sérica e tensão arterial) devem ser monitorizados durante os primeiros 2 meses após a mudança. Se a concentração mínima de ciclosporina no sangue estiver fora do intervalo terapêutico e/ou os parâmetros de segurança clínica se deteriorarem, a dose administrada deve ser ajustada em conformidade.
Os pacientes submetidos a tratamento para indicações não transplantadas devem receber a mesma dose diária de softgels de ciclosporina não emulsionados que os softgels de ciclosporina não emulsionados. Os níveis de creatinina sérica e a tensão arterial devem ser monitorizados a 2, 4 e 8 semanas após a conversão. Se os níveis de creatinina sérica forem significativamente superiores aos níveis de pré-conversão em mais de 1 medição, ou se a pressão arterial for significativamente superior aos níveis de pré-conversão, ou se os níveis de creatinina sérica forem mais de 30% superiores do que antes do tratamento com ciclosporina não emulsionada, a dose deve ser reduzida (ver [Precauções]). Os níveis mínimos de sangue devem também ser monitorizados se ocorrer uma toxicidade inesperada ou ineficácia da ciclosporina.
 Troca de produtos de ciclosporina oral
A passagem de uma cyclosporina oral para outra deve ser feita com cautela e sob a supervisão de um médico. As concentrações de sangue devem ser controladas para assegurar que estão ao mesmo nível que a ciclosporina oral original.
 3. orientações para a dosagem
Consulte por favor as Instruções Gerais.
Este produto deve ser tomado por via oral em duas doses diárias (de manhã e à noite).
Ao abrir a embalagem de alumínio da cápsula, pode ser detectado um odor característico, que é normal e não indica qualquer problema com a cápsula.
A cápsula deve ser engolida como um todo (ver “Informação geral”).
Mais informações
Informação geral
A cápsula pode ser retirada da embalagem de papel de alumínio antes de estar pronta para ser tomada. Em alguns casos (especialmente em pessoas com baixo peso corporal), em que a dose diária total não pode ser dividida precisamente em porções de manhã e de noite, é utilizado o seguinte método.
-dizer doses diferentes de manhã e à noite
-Se o método acima descrito não for bem sucedido, o paciente poderá ter de ser mudado para uma solução oral.
[Reacções adversas].
As principais reacções adversas observadas em ensaios clínicos e associadas ao uso de ciclosporina incluem: insuficiência renal, tremor, hirsutismo, hipertensão, diarreia, anorexia, náuseas e vómitos.
Muitas das reacções adversas associadas ao tratamento com ciclosporina foram dose-dependentes e diminuídas com doses mais baixas. A gama de reacções adversas foi geralmente consistente em todas as indicações e variou apenas em incidência e severidade. As reacções adversas são mais comuns e mais graves nos receptores de transplante do que nos pacientes tratados para outras indicações devido à dose inicial mais elevada e à maior duração da terapia de manutenção para as indicações utilizadas para transplante.
Foram relatadas reacções alérgicas após administração intravenosa.
Infecções
Os doentes que recebem terapia imunossupressora, incluindo ciclosporina e regimes de dosagem contendo ciclosporina, estão em risco acrescido de infecção (viral, bacteriana, fúngica, parasitária) (ver [Precauções]). Podem ocorrer tanto infecções sistémicas como infecções localizadas. As infecções pré-existentes podem também ser exacerbadas. A infecção por poliomavírus pode levar à nefropatia associada ao poliomavírus (PVAN) ou à leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC (PML). Foram relatados eventos graves ou fatais.
Tumores: benignos, malignos e indeterminados (incluindo quistos e pólipos)
Os doentes que recebem terapia imunossupressora, incluindo ciclosporina e regimes de dosagem contendo ciclosporina, estão em risco acrescido de desenvolver linfoma ou distúrbios linfoproliferativos e outras doenças malignas, particularmente cancro da pele. A frequência de malignidades pode ser aumentada com o aumento da intensidade e duração da terapia medicamentosa (ver [Precauções]). Alguns casos malignos podem ser fatais. No entanto, a sua incidência e distribuição em pacientes transplantados é semelhante à dos pacientes que recebem medicamentos imunossupressores convencionais.
As reacções adversas aos medicamentos observadas em ensaios clínicos são listadas de acordo com o sistema de classificação de órgãos MedDRA. Dentro de cada categoria de sistema orgânico, as reacções adversas aos medicamentos foram classificadas por ordem de frequência de ocorrência, com as mais comuns em primeiro lugar. Dentro de cada grupo de frequências, as reacções adversas aos medicamentos são classificadas por ordem de gravidade, da mais à menos severa. A seguinte classificação convencional (CIOMS III) foi utilizada para classificar a frequência de reacções adversas aos medicamentos: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) rara (< 1/10.000), incluindo relatórios de casos isolados.
Quadro 1 Reacções adversas aos medicamentos observadas em ensaios clínicos
Doenças hematológicas e do sistema linfático Perturbações do sistema hematológico e linfático Leucopenia comum Perturbações metabólicas e nutricionais Muito comum anorexia Perturbações do sistema nervoso Muito comum tremor, cefaleias Convulsões comuns, anomalias sensoriais Perturbações do sistema vascular Muito comum hipertensão arterial Lavagem comum Perturbações gastrintestinais Muito comum náuseas, vómitos, desconforto abdominal, diarreia, hiperplasia gengival Úlceras pépticas comuns Perturbações hepato-mobiliares Muito comum pele hepatotóxica e lesões do tecido subcutâneo Muito comum hirsutismo Acne comum, erupção cutânea Lesões renais e urinárias Disfunção renal muito comum Perturbações reprodutivas e da mama Raramente observadas irregularidades menstruais Doenças sistémicas e reacções do local à medicação Febre comum, edema
 Reacções adversas pós-comercialização de drogas
As seguintes reacções adversas pós-comercialização de drogas foram relatadas espontaneamente e na literatura. Como são relatórios espontâneos de uma população de tamanho incerto, a sua frequência não pode ser estimada com precisão. As reacções adversas aos medicamentos são classificadas pelo sistema de órgãos MedDRA. Dentro de cada categoria do sistema de órgãos, são classificados por ordem de severidade, da mais à menos severa.
Quadro 2 Relatos espontâneos e reacções adversas aos medicamentos comunicados na literatura (frequência de ocorrência desconhecida)
Doenças hematológicas e do sistema linfático Microangiopatia trombótica, síndrome hemolítica uremica, púrpura trombocitopénica trombótica, anemia, trombocitopenia Doenças metabólicas e nutricionais Hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalemia, hipomagnesia Doenças neurológicas Encefalopatia, incluindo síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES), sinais e sintomas tais como convulsões, confusão, desorientação, redução da reactividade, agitação insónia, perturbações visuais, cegueira cortical, coma, paralisia ligeira, ataxia cerebelar; edema de disco óptico incluindo papiledema do nervo óptico, possível deficiência visual secundária ao aumento benigno da pressão intracraniana; neuropatia periférica; perturbações gastrointestinais da enxaqueca perturbações pancreatite hepatobiliares agudas hepatotoxicidade e lesões hepáticas incluindo colestase, icterícia; hepatite e insuficiência hepática (algumas levando a um resultado letal) perturbações cutâneas e do tecido subcutâneo hirsutismo Desordens do músculo esquelético e do tecido conjuntivoMiopatia, espasmos musculares, mialgia, fraqueza muscular, dores nos membros inferioresDesordens reprodutivas e desordens mamáriasDesordens sistémicas e reacções no local de administraçãoFatiga, aumento de pesoTêm havido relatos espontâneos não solicitados e pós-comercialização de hepatotoxicidade e lesões hepáticas em doentes tratados com ciclosporina, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática. A maioria dos relatórios foram de doentes com co-morbilidades graves, condições subjacentes e outros factores de confusão, incluindo complicações infecciosas e co-administração de medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Em alguns casos, tem sido relatada a morte, principalmente em pacientes transplantados.
Os doentes tratados com inibidores de fosfatase regulados pelo cálcio (CNI), incluindo ciclosporina e regimes contendo ciclosporina, estão em risco acrescido de nefrotoxicidade aguda ou crónica. Tais relatórios têm sido relatados em ensaios clínicos e com utilização pós-comercialização deste produto. Foram relatados casos de nefrotoxicidade aguda como comprometimento do equilíbrio dinâmico iónico, tais como hipercalemia, hipomagnesaemia e hiperuricemia, tendo a maioria dos casos ocorrido no primeiro mês de tratamento. As alterações morfológicas crónicas relatadas nos casos incluem a degeneração hialina de pequenas artérias, atrofia tubular e fibrose intersticial.
A nefropatia viral BK tem sido observada em doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo a ciclosporina. Tais infecções podem levar a consequências graves, incluindo a deterioração da função renal e a perda da função do enxerto renal.
Foram relatados casos isolados de dor nos membros inferiores associada à utilização de ciclosporina. Como descrito na literatura, a dor nos membros inferiores foi anotada como parte da síndrome da dor (CIPS) causada por inibidores da neurofosfatase modulada pelo cálcio.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade à ciclosporina e a qualquer um dos seus excipientes.
Contra-indicado em crianças com menos de 3 anos de idade e em pacientes com menos de 18 anos de idade com artrite reumatóide.
A ciclosporina não deve ser tomada ao mesmo tempo que o tacrolimus.
Pacientes com artrite reumatóide
Este produto está contra-indicado em pacientes com artrite reumatóide que têm função renal anormal, sofrem de hipertensão descontrolada ou têm tumores malignos.
Pacientes com psoríase
Os doentes com psoríase tratados com este produto não devem ser combinados com terapia PUVA ou UVB, metotrexato ou outra terapia imunossupressora, alcatrão de carvão ou radioterapia. Está contra-indicado em doentes com psoríase que têm função renal anormal, hipertensão descontrolada ou malignidade.
Avisos
(ver avisos em caixa negra)
Todos os pacientes
A ciclosporina pode causar nefrotoxicidade e hepatotoxicidade. O risco aumenta com o aumento das doses de ciclosporina. O tratamento com este produto tem o potencial de causar insuficiência renal, incluindo danos renais estruturais, e portanto a função renal deve ser monitorizada durante o tratamento. Deve ter-se cuidado quando a ciclosporina é combinada com drogas nefrotóxicas.
A monitorização frequente da creatinina sérica é necessária nos doentes que recebem este produto. Os doentes idosos podem ter a função renal reduzida devido à idade e, por conseguinte, o seu controlo deve ser particularmente cuidadoso. A terapia com ciclosporina pode resultar em danos renais estruturais, bem como insuficiência renal persistente, se os pacientes não forem monitorizados adequadamente e as doses não forem ajustadas adequadamente.
Pode ocorrer creatinina sérica elevada e azoto ureico (BUN) durante o tratamento com este produto, sugerindo uma diminuição da taxa de filtração glomerular. São necessários ajustes de dose frequentes, para além de um controlo rigoroso quando ocorre uma insuficiência renal. A frequência e gravidade da creatinina sérica elevada aumenta com a dose e duração da terapia de ciclosporina. É provável que a creatinina sérica aumente ainda mais se a dose não for ajustada para baixo ou descontinuada.
Como este produto não é bioequivalente a softgels de ciclosporina não emulsionados, pode ocorrer uma diminuição dos níveis sanguíneos de ciclosporina ao passar deste produto para softgels de ciclosporina não emulsionados numa dose de 1:1 (mg/kg/dia). A monitorização deve ser aumentada durante a conversão para evitar a subdosagem.
Transplante renal, hepático, cardíaco
Nefrotoxicidade
A ciclosporina pode causar nefrotoxicidade e hepatotoxicidade quando utilizada em doses elevadas. Aumentos nas concentrações de creatinina sérica e de BUN durante a terapia de ciclosporina não são invulgares. Um aumento destes parâmetros em pacientes de transplante renal não é necessariamente indicativo de rejeição e uma análise minuciosa da condição de cada paciente deve ser realizada antes do ajustamento da dose.
Com base na experiência anterior com solução oral de ciclosporina, a incidência de nefrotoxicidade relacionada com ciclosporina foi de 25% em casos de transplante renal, 38% em casos de transplante cardíaco e 37% em casos de transplante hepático. A nefrotoxicidade leve ocorre geralmente 2 a 3 meses após o transplante, quando os níveis elevados de BUN e creatinina pré-operatórios já não caem e permanecem a 35-45 mg/dl e 2,0-2,5 mg/dl, respectivamente, e são ainda mais reduzidos pelo ajustamento descendente da dose de ciclosporina.
Uma resposta nefrotóxica mais pronunciada é vista cedo após o transplante, geralmente sob a forma de aumentos rápidos de BUN e creatinina. Como estes eventos são semelhantes às manifestações de rejeição renal, devem ser cuidadosamente diferenciados. Esta nefrotoxicidade resolve-se geralmente com reduções de dose de ciclosporina.
Embora não existam critérios diagnósticos definitivos para diferenciar de forma fiável a rejeição renal da toxicidade dos medicamentos, existem parâmetros que podem fornecer uma referência diagnóstica valiosa. É importante notar que até 20% dos pacientes podem ter uma combinação de nefrotoxicidade e rejeição.
Quadro 3 Lista de reacções nefrotóxicas e de rejeição
Parâmetros de nefrotoxicidade e rejeição História da rejeição nefrotóxica Idade do doador > 50 anos ou a sofrer de hipotensão
Preservação prolongada dos rins
Anastomose prolongada
Uso combinado de medicamentos nefrotóxicos para contrariar a resposta imunitária do doador
Pacientes re-transplantados clinicamente com frequência a >6 semanas de pós operatória
Tempo prolongado até à primeira não-função (necrose tubular aguda) ocorre frequentemente em <4 semanas pós operatória
Febre> 37,5°C
Ganho de peso> 0,5 kg
Aumento do enxerto e dores de pressão
Diminuição da produção diária de urina> 500 mL (ou 50%) de ciclosporina de laboratório A (CyA) soro por concentração> 200 ng/mL
Lentamente ascendente Cr (< 0,15 mg/dl/dia)a
Proporção de Cr pings acima do valor de base< 25%
BUN/Cr ≥ 20
Soro CyA trough concentração< 150 ng/mL
Aumento rápido em Cr (> 0,3 mg/dl/dia)a
Proporção de Cr acima do valor de base > 25%
BUN/Cr < 20 biopsia pequena arteriopatia (hipertrofia mesangial, degeneração hialina, depósitos nodulares, espessamento intimal, vacuolação endotelial, formação progressiva de cicatrizes)
Atrofia tubular renal, vacúolos de tamanho uniforme, focos isolados de calcificação
Edema ligeiro
Infiltração focal suave
 Fibrose intersticial difusa, frequentemente endovasculítica estriada (hiperplasia, endarteritisb, necrose, esclerose)
 tubulite com padrão tubular de RBCb e WBCb, buracos de vácuo irregulares dispersos
Édemac intersticial e hemorragia
Difusa infiltração de células mononucleares moderada a grave
Glomerulonefrite (células nucleadas únicas)c Citologia da punção Depósitos de CyA em células tubulares e endoteliais
Os infiltrados inflamatórios formados por finos fagócitos mononucleares vacuados uniformes, macrófagos, linfoblastos e células T activadas são vistos em células tubulares renais
Estas células exprimem o antigénio HLA-DR em grande número Citologia da urina com células tubulares vacuoladas e granulares Células tubulares degeneradas, células plasmáticas e linfócitos no sedimento da urina>20% manometria
Ultrasonografia
Pressão intracapsular< 40 mm Hgb
Sem alteração do volume da secção transversal do enxerto Pressão intracapsular> 40 mm Hgb
Aumento do volume da secção transversal do enxerto
Diâmetros anterior e posterior ≥ diâmetro transversal Ressonância magnética Imagem normal da junção corticomedular renal mal definida, parênquima renal inchado Intensidade do sinal perto do músculo psoas, perda de gordura hilar Radionuclídeo normal ou principalmente perfusão reduzida
Magnitude da diminuição da função tubular renal (131I-hippuran)>Magnitude da diminuição da perfusão (99mTc DTPA) Fluxo sanguíneo da artéria laminar
Magnitude da redução da perfusão>Magnitude da redução da função renal tubular
plaquetas marcadas com índice 111 ou Tc-99m de absorção coloidal aumento do tratamento dose baixa de ciclosporina aumento efectivo da dose de esteróides ou tratamento anti linfócitos globulina eficaz ap< 0,05, bp< 0,01, cp< 0,001, dp< 0,0001 Deterioração sequencial da função renal e alteração da morfologia renal são as A função renal e as alterações morfológicas são características da nefropatia relacionada com a ciclosporina. Cinco a 15% dos receptores de transplante com creatinina sérica elevada não experimentam uma diminuição dos níveis de creatinina após a descontinuação da terapia de ciclosporina. As biópsias renais neste grupo de doentes podem revelar as seguintes alterações: vacuolização tubular, focos tubulares microcalcificados, congestão capilar peritubular, pequena arteriopatia, e fibrose intersticial estriada com atrofia tubular. Embora estas alterações morfológicas careçam de especificidade, são ainda essenciais para o diagnóstico da nefrotoxicidade estrutural associada à ciclosporina-associada.
No contexto de estudos sobre a patogénese da nefropatia associada à ciclosporina, alguns autores sugeriram uma associação entre a fibrose intersticial e o aumento das doses cumulativas de ciclosporina ou a manutenção de concentrações elevadas de ciclosporina. Esta observação aplica-se particularmente ao período até 6 meses após o transplante, quando as doses estão próximas do seu máximo e os órgãos do receptor renal são mais sensíveis aos efeitos tóxicos da ciclosporina. Outros factores que contribuem para o desenvolvimento de fibrose intersticial nestes pacientes incluem a duração da perfusão, isquemia térmica prolongada, bem como reacções tóxicas agudas e rejeição aguda e crónica. A reversibilidade da fibrose intersticial e a relação com a função renal é actualmente pouco clara. Foi relatado que pequenas arteriopatias são reversíveis com a descontinuação da ciclosporina ou redução de dose.
Uma vez ocorrida a descompensação renal, são necessários ajustamentos de dose frequentes, para além de um controlo rigoroso.
Quando ocorre uma rejeição severa e persistente e os choques de esteróides e a terapia correctiva de anticorpos monoclonais não conseguem reverter a rejeição, pode ser considerada a mudança para outra terapia imunossupressora em vez de aumentar em demasia a dose de ciclosporina emulsionada.
Microangiopatia vaso-embólica
Por vezes os doentes podem ter desenvolvido uma síndrome que consiste em trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática, o que pode levar à falência do enxerto. O desenvolvimento de vasculopatia não é necessariamente acompanhado de rejeição, mas um grande esgotamento de plaquetas dentro do enxerto pode ser detectado pelo exame de plaquetas com rótulo de índio 111. A patogénese desta síndrome não é clara e não existe uma gestão definitiva. Pode resolver-se após a descontinuação da ciclosporina ou ajuste da dose para baixo mais 1) estreptoquinase e heparina 2) troca de plasma, mas isto não é possível sem a detecção precoce da doença por scans de plaquetas marcadas com índio 111. (Ver Reacções adversas)
Hiperkalaemia
A hipercalemia grave (por vezes combinada com acidose metabólica hiperclorémica) e a hiperuricemia têm sido observadas ocasionalmente em doentes individuais.
Hepatotoxicidade
Foram relatados casos de hepatotoxicidade e lesões hepáticas (incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática) em doentes tratados com ciclosporina. A maioria dos relatórios incluía a presença de co-morbidades significativas, doenças subjacentes e outros factores de confusão, incluindo complicações infecciosas e uso concomitante de drogas potencialmente hepatotóxicas. Foram relatados resultados fatais em alguns casos, principalmente em pacientes de transplante de órgãos (ver Reacções adversas, Experiência pós-comercialização, Renal, Transplante de Fígado e Cardíaco).
A hepatotoxicidade, geralmente sob a forma de enzimas hepáticas elevadas e bilirrubina, tem sido relatada em doentes tratados com ciclosporina em ensaios clínicos: a incidência de hepatotoxicidade relacionada com ciclosporina foi de 4% em casos de transplante renal, 7% em casos de transplante cardíaco e 4% em casos de transplante hepático. A hepatitetoxicidade ocorre geralmente no primeiro mês de doses mais elevadas de ciclosporina e manifesta-se por enzimas hepáticas elevadas e bilirrubina. Estes laboratórios diminuem muitas vezes após a dose para baixo de filtração.
Malignidade
Tal como com os pacientes que tomam outros medicamentos imunossupressores, os pacientes tratados com ciclosporina correm um risco acrescido de desenvolver linfomas e outras neoplasias malignas, particularmente as neoplasias cutâneas. Os médicos devem advertir os doentes tratados com ciclosporina para evitar a exposição excessiva à luz ultravioleta. O grau de risco acrescido pode estar relacionado com a intensidade e duração da imunossupressão, independentemente do fármaco específico utilizado. A terapia combinada com múltiplos agentes imunossupressores deve ser utilizada com precaução, dado o risco acrescido de infecção e malignidade associada a um sistema imunitário sobre-suprimido. Algumas malignidades podem levar à morte do paciente. Os doentes transplantados tratados com ciclosporina são mais propensos a desenvolver infecções graves fatais.
Infecções graves
Os doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo ciclosporina, estão em risco acrescido de infecções bacterianas, virais, fúngicas e protozoárias, incluindo infecções oportunistas. Estas infecções podem levar a resultados graves e por vezes fatais (ver advertências da caixa negra e reacções adversas).
Infecções por poliomavírus
Os doentes que recebem terapia imunossupressora, incluindo ciclosporina, estão em risco acrescido de infecções oportunistas, incluindo infecções por poliomavírus. As infecções por poliomavírus em pacientes transplantados podem ter resultados graves, e por vezes fatais. Estes incluem casos de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC (PML) e nefropatia associada ao poliomavírus (PVAN), particularmente causada pela infecção pelo vírus BK, que tem sido observada em doentes tratados com ciclosporina.
O PVAN está associado a resultados graves, incluindo o agravamento da função renal e a insuficiência renal transplantada (ver Reacções adversas/ Experiência de pós-marketing, Transplantes renais, hepáticos e cardíacos). A monitorização de doentes pode ajudar a detectar doentes em risco de PVAN.
Foram relatados casos de LPM em doentes tratados com ciclosporina. A LPM é por vezes fatal e está frequentemente associada a hemiparesia, apatia, confusão, défice cognitivo e ataxia. Os factores de risco de LPM incluem a terapia imunossupressora e a deficiência da função imunológica. Em pacientes imunossuprimidos, os médicos devem considerar a LPM no diagnóstico diferencial de pacientes que relatam sintomas neurológicos e devem considerar consultar um neurologista se clinicamente indicado.
Uma redução da intensidade global da imunossupressão deve ser considerada nos pacientes transplantados que desenvolvem LPM ou PVAN.
No entanto, a redução da intensidade da imunossupressão pode causar risco de enxerto
Neurotoxicidade
Foram relatadas convulsões em doentes adultos e pediátricos durante a utilização de ciclosporina, particularmente em combinação com doses elevadas de metilprednisolona.
A encefalopatia tem sido relatada em relatórios pós-comercialização e na literatura da revista. As suas manifestações incluem perturbações da consciência, convulsões, perturbações visuais (que podem ser cegantes), perda da função motora, distúrbios do movimento e distúrbios psiquiátricos. As imagens e os diagnósticos patológicos mostram, em muitos casos, alterações da matéria branca. Factores predisponentes tais como hipertensão, hipomagnesaemia, hipercolesterolemia, doses elevadas de corticosteróides, níveis elevados de ciclosporina no sangue, e doença do enxerto contra o hospedeiro estão presentes em muitos casos, mas os factores predisponentes não são encontrados em todos os relatórios de casos. Estas alterações são geralmente invertidas após a retirada da ciclosporina e, em alguns casos, podem ser observadas melhorias apenas com um ajustamento da dose para baixo. Está bem documentado que os pacientes de transplante hepático são mais propensos a desenvolver encefalopatia do que os pacientes de transplante renal. Outra manifestação relativamente rara de neurotoxicidade induzida pela ciclosporina é o edema de disco óptico e papiledema do nervo óptico secundário à hipertensão intracraniana benigna, onde a visão pode ser afectada, o que ocorre mais frequentemente em pacientes transplantados do que noutras indicações.
Deve ter-se cuidado ao combinar ciclosporina com drogas nefrotóxicas (ver [Precauções]).
[Cuidado].
Este produto deve ser prescrito por um médico experiente em terapia imunossupressora com acompanhamento adequado (incluindo exames físicos sistémicos regulares, medições de tensão arterial e controlo dos parâmetros de segurança laboratorial). Os pacientes transplantáveis que recebem terapia medicamentosa devem ser tratados num hospital com cuidados médicos adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter informação completa necessária para o acompanhamento do paciente.
Tal como acontece com outros medicamentos imunossupressores, a ciclosporina pode aumentar o risco de linfoma e outras doenças malignas, particularmente cancro da pele. Este risco acrescido está comprovadamente relacionado com o grau e duração da imunossupressão e não com a utilização de agentes específicos. Como isto pode levar a distúrbios linfoproliferativos e tumores sólidos de órgãos, dos quais foram relatadas mortes isoladas, os regimes de tratamento que incluem múltiplos agentes imunossupressores (incluindo ciclosporina) devem ser utilizados com cautela.
Dado o risco potencial de lesões de pele malignas, os pacientes que utilizam este produto devem ser advertidos para evitar a exposição excessiva à luz UV.
Tal como outros agentes imunossupressores, a ciclosporina pode tornar os doentes susceptíveis a uma variedade de infecções bacterianas, fúngicas, parasitárias e virais, muitas vezes com patogénios condicionais. Foram relatadas potenciais infecções por poliomavírus que podem levar à nefropatia associada ao poliomavírus (PVAN), particularmente a nefropatia associada ao vírus BK (BKVN), ou a leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC (LPM), em doentes que recebem ciclosporina. Estes estão geralmente associados à imunossupressão excessiva e devem também ser diagnosticados de forma diferente da deterioração da função renal e dos sintomas neurológicos associados à utilização da imunossupressão. Foram relatados resultados graves ou fatais. Devem ser adoptadas estratégias eficazes de prevenção e tratamento, particularmente em doentes tratados com múltiplos agentes imunossupressores durante um longo período de tempo.
Uma complicação comum e potencialmente grave, aumento dos níveis de creatinina sérica e azoto ureico, pode ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento com este produto. Estas alterações funcionais são dose-dependentes e reversíveis e normalmente diminuem com doses mais baixas. Durante o tratamento a longo prazo, podem ocorrer alterações estruturais no rim (por exemplo, fibrose intersticial) em alguns pacientes, que devem ser distinguidas das alterações nos pacientes de transplante renal devido ao desenvolvimento de rejeição crónica. Este produto também pode causar um aumento dependente da dose e reversível da bilirrubina sérica e das enzimas hepáticas. Há relatos activos e espontâneos pós-comercialização de hepatotoxicidade e lesões hepáticas em doentes tratados com ciclosporina, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática. A maioria dos relatórios foram de doentes com co-morbilidades graves, doenças subjacentes e outros factores de confusão, incluindo complicações infecciosas e administração concomitante de drogas potencialmente hepatotóxicas. Foram relatadas mortes em alguns casos, principalmente em pacientes transplantados. É necessária uma estreita monitorização dos parâmetros de função hepática e renal. A dose administrada deve ser reduzida na presença de valores anormais.
Nos doentes idosos, deve ser dada especial atenção ao controlo da função renal.
Para monitorizar os níveis de ciclosporina no sangue total, é preferível um anticorpo monoclonal específico (para determinar o fármaco-mãe), ou um método HPLC que também pode determinar o fármaco-mãe. Se for utilizado plasma ou soro, deve ser utilizado um protocolo padrão de isolamento (tempo e temperatura). Para a monitorização inicial de doentes com transplante hepático, devem ser utilizados anticorpos monoclonais específicos ou deve ser utilizado um ensaio paralelo de anticorpos monoclonais específicos e não específicos para assegurar que é fornecida uma dose adequada de imunossupressão.
É preciso lembrar que as concentrações de ciclosporina no sangue total, plasma ou soro são apenas um dos muitos factores que afectam o estado clínico do paciente. Por conseguinte, estes resultados só devem ser utilizados em conjunto com outros parâmetros clínicos e laboratoriais para orientar a dosagem.
A tensão arterial deve ser monitorizada regularmente durante o tratamento com este produto e, se se desenvolver hipertensão, deve ser administrada terapia anti-hipertensiva apropriada. Deve ser dada preferência aos agentes anti-hipertensivos que não afectam a farmacocinética da ciclosporina, tais como a ilaridipina.
Foram relatadas elevações ligeiramente reversíveis nos lípidos do sangue com ciclosporina não emulsionante, pelo que se recomendam medições lipídicas antes do tratamento e após 1 mês de tratamento. Se forem encontrados lípidos elevados, deve ser considerada a restrição de alimentos que contenham gordura ou a redução da dose administrada.
A ciclosporina pode aumentar o risco de hipercalemia, particularmente em doentes com disfunção renal. Por conseguinte, também se deve ter cuidado quando a ciclosporina é utilizada em combinação com agentes conservantes de potássio (por exemplo, diuréticos conservantes de potássio, inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, antagonistas dos receptores de angiotensina II) e medicamentos contendo potássio, e em pacientes que consomem alimentos ricos em potássio (ver Interacções com outros medicamentos). O controlo dos níveis de potássio é recomendado nestas situações.
A ciclosporina pode aumentar a depuração do magnésio. Isto pode levar a hipomagnesaemia sintomática, especialmente durante o transplante. Recomenda-se portanto o controlo dos níveis de magnésio sérico durante o transplante, especialmente na presença de sinais/sintomas neurológicos. Se considerado necessário, o magnésio deve ser suplementado.
Deve ter-se cuidado ao tratar pacientes com hiperuricemia.
A eficácia da vacinação pode ser reduzida durante o tratamento com ciclosporina; as vacinas vivas atenuadas devem ser evitadas.
Deve ter-se cuidado quando a ciclosporina é combinada com lercanidipina (ver Interacções com outros medicamentos).
A ciclosporina pode aumentar os níveis sanguíneos de substratos co-administrados de transporte de efluxo multi-drogas P-glycoprotein ou proteína de transporte de aniões orgânicos (OATP), tais como aliskiren, dabigatran ou bosentan. A combinação de ciclosporina com aliskiren não é recomendada. A combinação de ciclosporina com dabigatran ou bosentan deve ser evitada. Estas recomendações baseiam-se nos potenciais efeitos clínicos destas interacções (ver [Interacções medicamentosas]).
Os efeitos do etanol contido neste produto devem ser considerados quando utilizado por mulheres grávidas ou a amamentar, pacientes com doenças hepáticas ou epilepsia, alcoólicos ou crianças.
Outras precauções para indicações não-transplantes
A ciclosporina não deve ser utilizada em doentes com insuficiência renal (excepto em doentes com doença renal com insuficiência renal admissível), hipertensão descontrolada, infecção descontrolada ou outros malignos de qualquer tipo.
Outras precauções para a uveíte endógena
Como este produto pode prejudicar a função renal, a função renal deve ser avaliada frequentemente. Se a creatinina sérica estiver consistentemente mais de 30% acima da linha de base em mais de 1 medição, a dose deste produto deve ser reduzida em 25% a 50%. Se a creatinina sérica aumentar em mais de 50% do valor de base, deve ser considerada uma nova redução de dose. Estas recomendações aplicam-se mesmo que os valores dos testes do paciente se mantenham dentro dos valores normais do laboratório.
Deve-se ter cuidado ao usar ciclosporina emulsionada em pacientes com leucoaraiose (síndrome de Behcet) que tenham deficiência neurológica. O estado das lesões neurológicas deve ser cuidadosamente monitorizado em tais pacientes.
Há uma experiência limitada com este produto no tratamento da uveíte endógena em crianças.
Outras precauções para a síndrome nefrótica
Como este produto pode prejudicar a função renal, a função renal deve ser avaliada frequentemente. Se a creatinina sérica estiver consistentemente mais de 30% acima da linha de base em mais de 1 medição, a dose deste produto deve ser reduzida em 25% a 50%. Outras reduções de dose devem ser consideradas se a creatinina sérica aumentar em mais de 50% do valor de base. Os doentes com função renal de base anormal devem ser iniciados com uma dose de 2,5 mg/kg/dia e devem ser monitorizados de perto.
Pode ser difícil detectar disfunção renal causada por este produto em alguns pacientes devido à ocorrência de alteração da função renal relacionada com a própria síndrome nefrótica. Isto explica os raros casos em que as alterações estruturais renais associadas a este produto ocorrem sem um aumento dos níveis de creatinina sérica. A biopsia do tecido renal deve ser considerada em doentes com nefropatia microdegenerativa dependente de esteróides que tenham sido tratados com este produto durante mais de 1 ano.
Ocasionalmente, foram relatados casos malignos (incluindo o linfoma de Hodgkin) em doentes com síndrome nefrótica tratados com agentes imunossupressores (incluindo a injecção de ciclosporina).
Outras precauções para a artrite reumatóide
Como este produto pode prejudicar a função renal, um nível de creatinina sérica de base fiável deve ser determinado por pelo menos 2 medições antes do tratamento e monitorizado semanalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento e mensalmente a seguir. Após 6 meses de tratamento, os níveis de creatinina sérica devem ser medidos a cada 4-8 semanas, dependendo da estabilidade da doença, co-morbilidades e doença concomitante. A frequência dos testes deve ser aumentada quando a dose deste produto é aumentada ou quando o tratamento concomitante com os AINE ou quando a dose de AINE é aumentada.
Se a creatinina sérica for consistentemente mais de 30% superior à linha de base em mais de 1 medição, a dose deste produto deve ser reduzida. Se a creatinina sérica aumentar em 50%, a dose administrada deve ser reduzida em 50%. Estas recomendações aplicam-se mesmo que os valores dos testes do paciente permaneçam dentro da gama normal do laboratório. Se uma redução na dose administrada não resultar numa redução dos níveis de creatinina sérica no prazo de 1 mês, o tratamento com este produto deve ser descontinuado.
O tratamento com este medicamento também pode ser interrompido se a hipertensão que se desenvolve durante o tratamento com este produto não for controlada por uma terapia anti-hipertensiva apropriada.
Tal como com outras terapias imunossupressoras a longo prazo (incluindo ciclosporina), deve ser tido em conta um risco acrescido de distúrbios linfoproliferativos. Deve ter-se especial cuidado ao combinar este produto com metotrexato.
Outras precauções para a psoríase
Como este produto pode prejudicar a função renal, deve ser estabelecido um nível de creatinina sérica de base fiável através de pelo menos 2 determinações antes do tratamento e controlado semanalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento. A partir daí, se o nível de creatinina sérica permanecer estável, deve ser medido a intervalos de 1 mês. Se os níveis de creatinina sérica forem elevados em mais de 1 medição e forem consistentemente mais de 30% superiores à linha de base, a dose deste produto deve ser reduzida em 25% a 50%. Se a creatinina sérica aumentar em mais de 50% do valor de base, deve ser considerada uma nova redução de dose. Estas recomendações aplicam-se mesmo que os valores dos testes do paciente se mantenham dentro dos valores normais do laboratório. Se uma redução na dose administrada não resultar numa redução dos níveis de creatinina sérica no prazo de 1 mês, o tratamento com este produto deve ser descontinuado.
A descontinuação também é recomendada se a hipertensão que se desenvolve durante o tratamento com este produto não puder ser controlada por uma terapia anti-hipertensiva apropriada.
Os doentes idosos só devem ser tratados se desenvolverem deficiência psoríase e devem ser especificamente monitorizados quanto à função renal.
A experiência com a utilização deste produto para o tratamento da psoríase em crianças é limitada.
O desenvolvimento de malignidades (particularmente cancro da pele) tem sido relatado em doentes com psoríase tratados com ciclosporina semelhante aos tratados com a terapia imunossupressora convencional. Portanto, as lesões cutâneas que não são típicas da psoríase mas que se suspeita serem malignas ou pré-malignas devem ser sujeitas a biopsia tecidual antes de se iniciar o tratamento com este produto. Os pacientes com alterações malignas ou pré-malignas da pele só devem ser tratados com este produto após o tratamento adequado de tais lesões cutâneas, se não existirem outras opções de tratamento bem sucedidas.
As perturbações linfoproliferativas ocorreram em vários casos em doentes com psoríase tratados com ciclosporina não emulsionante. A descontinuação imediata do medicamento é eficaz.
Os pacientes tratados com este produto não devem receber irradiação concomitante do segmento UV-B ou fotochemoterapia PUVA.
Outras precauções para a dermatite atópica
Como este produto pode prejudicar a função renal, os níveis fiáveis de creatinina sérica de base devem ser estabelecidos por pelo menos 2 ensaios antes do tratamento e monitorizados de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento. Depois disso, se o nível de creatinina sérica permanecer estável, deve ser medido a intervalos de 1 mês. Se o nível de creatinina sérica aumentar e for consistentemente mais de 30% superior à linha de base em mais de 1 medição, a dose deste produto deve ser reduzida em 25% a 50%. Se a creatinina sérica aumentar em mais de 50% do valor de base, deve ser considerada uma nova redução de dose. Estas recomendações aplicam-se mesmo que os valores dos testes do paciente se mantenham dentro dos valores normais do laboratório. Se uma redução na dose administrada não resultar numa redução dos níveis de creatinina sérica no prazo de 1 mês, o tratamento com este produto deve ser descontinuado.
A interrupção do tratamento com este produto também é recomendada se a hipertensão que se desenvolve durante o tratamento com este produto não puder ser controlada por uma terapia anti-hipertensiva apropriada.
A experiência no tratamento de crianças com dermatite atópica com este medicamento permanece limitada até à data e a sua utilização neste grupo de doentes não é, portanto, recomendada.
Os doentes idosos só devem ser tratados se desenvolverem uma dermatite atópica e a função renal deve ser monitorizada especificamente.
A linfadenopatia benigna está geralmente associada ao desenvolvimento de dermatite atópica e resolve-se espontaneamente ou à medida que a doença melhora. A linfadenopatia que se desenvolve como resultado do tratamento com ciclosporina deve ser monitorizada regularmente. Como medida de precaução, a linfadenopatia que melhora mas persiste deve ser biopsiada para garantir a ausência de linfoma.
As infecções por herpes simples activas devem ser eliminadas antes de iniciar o tratamento com este produto, mas se o herpes ocorrer durante o tratamento, não é necessário descontinuar o medicamento, a menos que a infecção seja grave.
A ocorrência de infecções cutâneas por Staphylococcus aureus não é uma contra-indicação absoluta ao tratamento com este produto, mas deve ser controlada com agentes antibacterianos apropriados. A eritromicina oral, que é conhecida por aumentar os níveis sanguíneos de ciclosporina (ver [Interacções medicamentosas]), deve ser evitada e recomenda-se um controlo rigoroso dos níveis sanguíneos de ciclosporina, da função renal e dos seus efeitos secundários se não houver nenhuma droga alternativa disponível.
Tendo em conta a possibilidade de cancro da pele, os pacientes tratados com este produto devem evitar a exposição excessiva à luz solar desprotegida e não devem receber exposição concomitante à faixa UV-B ou fotoqueimoterapia PUVA.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existe informação sobre os efeitos deste produto na condução e na capacidade de utilização de máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Os testes em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos (ver [Toxicologia Farmacológica]).
Estão disponíveis dados modestos sobre a utilização de ciclosporina emulsionada em pacientes grávidas. Os receptores de transplante grávidas a serem tratados com medicamentos imunossupressores correm um risco acrescido de parto prematuro. Os receptores de transplante grávidas a serem tratados com agentes imunossupressores (incluindo ciclosporina e regimes combinados contendo ciclosporina) estão em risco acrescido de parto prematuro (<37 semanas).
Os dados de observação clínica limitados actualmente disponíveis sobre a exposição à ciclosporina em crianças desde o feto até aproximadamente 7 anos de idade sugerem que estas crianças têm uma função renal e tensão arterial normais.
Como não existem dados suficientes sobre mulheres grávidas, a ciclosporina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que se possa demonstrar que os benefícios para a mãe superam os riscos potenciais para o feto. O efeito do teor de etanol deste produto também deve ser considerado nas mulheres grávidas.
Lactação
A ciclosporina pode ser excretada para o leite materno. O efeito do teor de etanol deste produto também deve ser considerado. Por conseguinte, as mulheres lactantes em terapia de ciclosporina não devem amamentar. A ciclosporina pode causar reacções adversas graves em recém-nascidos/infantes amamentados e a decisão de parar a amamentação ou de interromper a amamentação deve basear-se na importância do fármaco para a mãe.
Fertilidade
Os dados sobre os efeitos deste produto na fertilidade humana são limitados. Estudos em ratos machos e fêmeas não demonstraram qualquer efeito da ciclosporina na fertilidade.
[Uso Pediátrico].
A experiência com o tratamento com ciclosporina em doentes pediátricos continua a ser limitada. No entanto, não foram observados problemas específicos em crianças com mais de 1 ano de idade, dada a ciclosporina não emulsionada em doses padrão. Em vários ensaios, as crianças exigiram e toleraram doses mais elevadas de ciclosporina não emulsionada por peso do que os adultos.
Não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com indicações não transplantadas para além da síndrome nefrótica.
[Uso geriátrico].
Há pouca experiência com a terapia com ciclosporina em doentes idosos, mas não foram relatados problemas específicos com a dosagem nas doses recomendadas.
Em ensaios clínicos de utilização oral de ciclosporina para artrite reumatóide, 17,5% dos doentes ³ 65 anos de idade. Estes pacientes estavam mais propensos a desenvolver hipertensão sistólica durante o tratamento e os seus níveis de creatinina sérica estavam mais propensos a aumentar em ³50% dos valores de base 3 a 4 meses após o tratamento.
Os ensaios clínicos em doentes com transplante e psoríase tratados com este produto não incluíram um número suficiente de sujeitos com idade ³65 anos destinados a identificar diferenças na resposta com sujeitos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas também não mostraram uma diferença na resposta entre pacientes mais velhos e mais novos. Em geral, a selecção da dose em pacientes idosos deve ser cautelosa, e a dosagem deve geralmente ser iniciada no extremo inferior da gama de dosagem, uma vez que é mais provável que os pacientes idosos tenham funções hepáticas, renais ou cardíacas reduzidas e doenças concomitantes ou outra terapia medicamentosa.
Interacções medicamentosas]
Interacções alimentares
A administração concomitante com sumo de toranja foi relatada para aumentar a biodisponibilidade da ciclosporina.
Interacções medicamentosas
A. Efeitos dos medicamentos e outras substâncias na farmacocinética e/ou na segurança da ciclosporina
As interacções entre os fármacos listados abaixo e a ciclosporina estão bem estabelecidas. Além disso, o uso combinado de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, particularmente quando desidratados, pode promover o desenvolvimento da insuficiência renal.
Drogas que podem causar insuficiência renal
antibióticos antineoplásicos antifúngicos anti-inflamatórios gastroenterológicos medicamentos imunossupressores outros medicamentos ciprofloxacina
Gentamicina
Tobramycin
Vancomycin
Meticilina mais sulfametiotezol Mefalen
 
 
 Anfotericina B
Ketoconazole
 
 Azapristone
Colchicina
Diclofenaco
Naproxen
Sulindac de cimetidina
Ranitidina
 
 Tacrolimus
 
 
 Derivados de fibras
(por exemplo, benzofibrato, fenofibrato)
Metotrexato
 
 As isoenzimas CYP 3A, representadas por CYP3A4, estão amplamente envolvidas no metabolismo da ciclosporina, que é também um substrato para a bomba de efluxo multi-drogas P-glycoprotein. Sabe-se que vários fármacos aumentam ou diminuem as concentrações de ciclosporina no plasma ou sangue total inibindo ou induzindo o CYP3A4 e/ou o transportador de P-glicoproteína. Drogas como o orlistat inibem a absorção da ciclosporina e devem ser evitadas em combinação. Quando usado em combinação com estes medicamentos, a concentração sanguínea de ciclosporina deve ser monitorizada e a dose ajustada adequadamente (ver Monitorização da Concentração Sanguínea).
1. medicamentos que aumentam as concentrações de ciclosporina
Bloqueadores dos canais de cálcioAntifúngicosAntibióticosGlucocorticóidesOutros fármacosDiltiazem
Nicardipina
Verapamil Fluconazole
Itraconazole
Ketoconazole
Voriconazol azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Quinupristina/dalfopristina metilprednisolona alopurinol
Amiodarona
Bromocriptina
Colchicina
Danazol
Imatinib
Metoclopramida
Nafazodone
Contraceptivos orais inibidores da protease do VIH
Sabe-se que os inibidores da protease do VIH (por exemplo indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) inibem o citocromo P-450 3A e podem, portanto, aumentar as concentrações de ciclosporina, embora não tenham sido realizados estudos rigorosos de interacção medicamentosa. Deve ter-se cuidado ao combinar estes medicamentos.
Sumo de toranja
A toranja e o sumo de toranja podem afectar o metabolismo e aumentar os níveis sanguíneos de ciclosporina e devem ser evitados.
2. medicamentos/suplementos dietéticos que reduzem as concentrações de ciclosporina
        
AntibióticosAnticonvulsivantesOutros medicamentos/suplementos dietéticosNafcilina
Meperidina Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoína Bosentan
Octreotide
Orlistat
Fenilsulfonazona
Terbinafina
Ticlopidina Onchocercione extracto de Onchocercione
Foram relatadas sérias interacções medicamentosas entre a ciclosporina e o suplemento dietético à base de ervas, extracto de Forsythia japonica. Esta interacção pode reduzir significativamente os níveis sanguíneos de ciclosporina a níveis subterapêuticos e levar à rejeição de órgãos e à falência dos enxertos.
Rifabutin
O Rifabutin é conhecido por ser um potenciador metabólico de outros medicamentos metabolizados pelo sistema do citocromo P-450. As interacções medicamentosas entre a rifabutina e a ciclosporina não foram estudadas. Deve ter-se cuidado ao combinar estas duas drogas.
B. Efeito da ciclosporina sobre a farmacocinética e/ou segurança de outros medicamentos ou substâncias
A ciclosporina é um inibidor do CYP3A4 e de uma variedade de glicoproteínas P transportadoras de drogas. Se a droga concomitante for CYP3A4 ou P-glycoprotein ou ambas actuando como substratos, e os níveis de sangue podem aumentar.
A ciclosporina pode diminuir a depuração de digoxina, colchicina, prednisolona, inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e repaglinida, AINEs, sirolimus, etoposida, aliskiren, bosentan ou dabigatran. Mais informações e conselhos específicos podem ser encontrados nas instruções para outros medicamentos. A decisão de administrar ciclosporina e outros medicamentos ou substâncias em combinação só deve ser tomada pelo médico após uma avaliação cuidadosa dos benefícios e riscos.
Dabigatran
Quando dada em combinação com dabigatran, a ciclosporina causa um aumento dos níveis de concentração plasmática de dabigatran devido à actividade inibitória da glicoproteína P da ciclosporina (ver [Precauções]). Dabigatran tem um índice terapêutico estreito e níveis elevados de concentração plasmática podem causar um risco acrescido de hemorragia. A combinação de ciclosporina e dabigatran deve ser evitada.
Digoxin
Vários pacientes que tomavam digoxina desenvolveram uma toxicidade digital grave dentro de poucos dias após a administração de ciclosporina. Se a digoxina for administrada concomitantemente com a ciclosporina, as concentrações de soro de digoxina devem ser monitorizadas.
Colchicina
Os efeitos tóxicos da colchicina, como a miopatia e a neuropatia, também foram relatados como sendo reforçados pela ciclosporina e são mais pronunciados em doentes com insuficiência renal. A administração combinada de ciclosporina e colchicina pode causar aumentos significativos nas concentrações plasmáticas de colchicina. Se a colchicina for administrada em combinação com a ciclosporina, recomenda-se que a dose de colchicina seja reduzida.
Inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas)
Da literatura e casos de toxicidade muscular recolhidos após a comercialização, a toxicidade muscular inclui mialgia, fraqueza muscular, miosite e rabdomiólise. As drogas usadas em combinação com a ciclosporina incluem lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e, mais raramente, quando combinadas com a fluvastatina, causam toxicidade muscular. Quando estas estatinas são combinadas com ciclosporina, a dose de estatina deve ser ajustada para baixo, de acordo com as instruções. A terapia com estatina deve ser suspensa ou interrompida em doentes com sinais e sintomas de miopatia e em doentes com insuficiência renal grave, como a insuficiência renal secundária à rabdomiólise, devido à presença de certos factores de risco.
Repaglinide
A ciclosporina aumenta o risco de hipoglicémia ao aumentar a concentração plasmática de repaglinida. 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino receberam duas doses orais de cápsulas de ciclosporina 100 mg a intervalos de 12 horas e uma dose de comprimidos de repaglinida 0,25 mg (0,5 mg de meio comprimido) 13 horas após a primeira dose de ciclosporina, resultando num aumento de 1,8 vezes na média de Cmax e AUC de repaglinida (intervalo. 0,6 a 3,7 vezes) e 2,4 vezes (intervalo de 1,2 a 5,3 vezes). Os níveis de glucose no sangue devem ser monitorizados de perto nos doentes que tomam ciclosporina e repaglinida em conjunto.
Aliskiren
Aliskiren é um substrato para p-glycoprotein e CYP3A4 e a ciclosporina altera a farmacocinética de aliskiren. Em 14 indivíduos saudáveis dada uma combinação de ciclosporina dose única (200 mg) e aliskiren dose baixa (75 mg), a média Cmax foi aumentada aproximadamente 2,5 vezes (90% CI: 1,96-3,17) e a média AUC foi aumentada aproximadamente 4,3 vezes (90% CI: 3,52-5,21) com aliskiren em comparação com aliskiren sozinho. A administração combinada de aliskiren com ciclosporina prolongou a meia-vida de eliminação (26 horas vs 43-45 horas) e Tmax (0,5 horas vs 1,5-2,0 horas) de aliskiren. A média AUC e Cmax da ciclosporina eram comparáveis aos valores relatados na literatura. A administração combinada de ciclosporina e aliskiren também resultou num aumento do número e/ou intensidade de eventos adversos, principalmente dores de cabeça, afrontamentos, náuseas, vómitos e sonolência. A administração combinada de ciclosporina e aliskiren não é recomendada.
Diuréticos que preservam o potássio
A ciclosporina não deve ser utilizada em combinação com um diurético que preserva o potássio para evitar a hipercalemia. Do mesmo modo, os pacientes devem utilizar ciclosporina com precaução quando usam drogas que preservam o potássio (por exemplo, inibidores da enzima de conversão de angiotensina, antagonistas dos receptores de angiotensina II), drogas que contêm potássio ou dietas ricas em potássio. Quando é necessário o uso combinado, recomenda-se o controlo da concentração de potássio.
Interacções medicamentosas com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
Os doentes com artrite reumatóide devem ser acompanhados de perto clinicamente e as concentrações de creatinina sérica devem ser acompanhadas de perto quando se combinam ciclosporina e AINEs (ver Avisos).
As interacções farmacodinâmicas entre ciclosporina e naproxeno e sulforafano foram relatadas e podem levar a hiperalgesia se combinadas, tal como confirmado pelos testes de depuração de PAH 99mTc-dietilenotriaminepentacética (DTPA) e (ácido para-amino-málico). Embora a combinação com diclofenaco não afecte os níveis sanguíneos de ciclosporina, o diclofenaco duplica os níveis sanguíneos e pode ocasionalmente causar hipoperfusão renal reversível. A dose de diclofenaco deve, portanto, ser tomada no limite inferior da gama terapêutica.
Interacções medicamentosas com o metotrexato
Os resultados preliminares sugerem que em pacientes com artrite reumatóide (N=20) tratados com metotrexato e ciclosporina, as concentrações de metotrexato (AUC) aumentaram aproximadamente 30% e o seu metabolito 7-hidroximetotrexato (AUC) diminuiu aproximadamente 80%. O significado clínico desta interacção medicamentosa não é claro. Não houve alteração significativa nas concentrações de ciclosporina (N=6).
Sirolimus
Foi observado um aumento da creatinina sérica em estudos que combinaram sirolimus com doses completas de ciclosporina. Este efeito foi muitas vezes invertido com o ajustamento para baixo da dose de ciclosporina. A administração concomitante de ciclosporina e sirolimus resultou num aumento significativo das concentrações sanguíneas de sirolimus. Para evitar aumentos excessivos nas concentrações de sirolimo, recomenda-se um intervalo de 4 horas entre a administração de ciclosporina e a administração de sirolimo.
Nifedipina
Tem sido relatada a ocorrência frequente de hiperplasia gengival com administração concomitante de nifedipina e ciclosporina.
Metilprednisolona
Foram relatadas convulsões com doses elevadas de metilprednisolona administradas em combinação com ciclosporina.
Outros medicamentos e substâncias imunossupressoras
A ciclosporina não deve ser combinada com outros medicamentos imunossupressores ou radioterapia (incluindo PUVA e UVB) em doentes com psoríase para evitar a imunossupressão excessiva.
C. Efeito da ciclosporina na eficácia das vacinas vivas
A eficácia da vacinação pode ser reduzida durante o tratamento com ciclosporina. As vacinas vivas devem ser evitadas.
[Overdose de drogas].
Sintomas
Há uma experiência limitada com overdose aguda de ciclosporina. A dose oral máxima tolerada de ciclosporina é de 10 g (aproximadamente 150 mg/kg) com algumas consequências clínicas relativamente leves tais como vómitos, sonolência, dores de cabeça, taquicardia e, em alguns pacientes, uma insuficiência renal reversível moderadamente grave. No entanto, foi relatada uma toxicidade grave em recém-nascidos prematuros após uma overdose ocasional de ciclosporina.
Gestão terapêutica
Em todos os casos de overdose, devem ser instituídas medidas gerais de apoio e tratamento sintomático. A lavagem emética e gástrica dentro de poucas horas após a administração oral pode ser eficaz. A ciclosporina não é completamente dializável e não pode ser completamente removida por hemoperfusão de carvão activado.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A ciclosporina é um agente imunossupressor que bloqueia selectivamente o ciclo celular dos linfócitos imunorreactivos, mantendo-os na fase G0 ou G1. A ciclosporina bloqueia principalmente os linfócitos auxiliares T, mas também inibe a produção e libertação de linfócitos, incluindo a interleucina-2. A ciclosporina não afecta a função dos fagócitos e não produz efeitos mielossupressores.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Os resultados dos testes Ames de ciclosporina, V79-HGPRT, micronúcleo em ratos e hamsters chineses, aberração cromossómica na medula óssea do hamster chinês, letalidade dominante em ratos e reparação do ADN em esperma de rato foram todos negativos, mas uma análise da troca cromatídica irmã induzida por ciclosporina (SCE) utilizando exolinfócitos humanos mostrou que a ciclosporina induzida Troca de cromatídeos irmã.
Toxicidade reprodutiva
Não foi observado qualquer efeito da ciclosporina na fertilidade em ratos.
Não se observou teratogenicidade em ratos grávidos dados 17 mg/kg/dia ou coelhos grávidos dados 30 mg/kg/dia por via oral. Aumento da mortalidade pré e pós-natal, redução do peso corporal fetal e desenvolvimento esquelético retardado foram observados em ratos prenhes dados 30 mg/kg/dia ou coelhos dados 100 mg/kg/dia oralmente, convertidos para 0,8 ou 5,4 vezes a dose humana recomendada de 6 mg/kg, respectivamente, com base na área de superfície corporal.
Em dois estudos publicados, foram observadas unidades renais reduzidas, hipertrofia renal, hipertensão sistémica e insuficiência renal progressiva em coelhos após exposição intra-uterina à ciclosporina (10 mg/kg/dia, subcutâneamente) até às 35 semanas de idade. A incidência de defeitos do septo ventricular fetal foi aumentada em ratos grávidas quando a ciclosporina foi administrada por via intravenosa a 12 mg/kg/dia, o equivalente ao dobro da dose humana recomendada.
Carcinogenicidade
A incidência do linfoma linfocítico foi aumentada em ratos fêmeas a 1, 4 e 16 mg/kg/dia durante 78 semanas. Além disso, com uma dose de 4 mg/kg/dia (0,05 vezes a dose clinicamente indicada de 6 mg/kg) os ratos masculinos mostraram um aumento da incidência de carcinoma hepatocelular. A incidência de adenocarcinoma de células de ilhotas foi aumentada em ratos a 0,5, 2 e 8 mg/kg/dia durante 24 meses, e a 2 mg/kg/dia (0,05 vezes a dose clinicamente indicada de 6 mg/kg). Não foi observada correlação de dose para a incidência de carcinoma hepatocelular e adenocarcinoma de células de ilhotas.
Estudos na literatura mostraram que a ciclosporina encurta a duração do cancro de pele induzido pela irradiação UV em ratos nus.
Farmacocinética]
A administração de ciclosporina melhora a linearidade das doses de exposição à ciclosporina (AUCB), tem um perfil de absorção mais consistente e é menos afectada pela co-administração alimentar e ritmos circadianos do que a administração de ciclosporina não emulsionada. Com base na natureza destas combinações, verifica-se que existe uma menor variabilidade intra-paciente na farmacocinética da ciclosporina e uma correlação mais forte entre a concentração mais baixa e a exposição total (AUCB). Como resultado destas vantagens adicionais, o momento das refeições já não precisa de ser tido em conta ao dar este produto. Além disso, a exposição à ciclosporina foi mais consistente ao longo do dia no dia da administração, bem como em cada dia de tratamento de manutenção com este produto.
Este produto é bioequivalente à solução oral emulsionada de ciclosporina. A informação disponível indica que a concentração mínima no sangue total é semelhante após a conversão 1:1 da ciclosporina não emulsionada para este produto e, portanto, a gama requerida de níveis terapêuticos mínimos permanece inalterada. Em comparação com a ciclosporina não emulsionada (pico de concentrações de sangue 1-6 horas após a administração), os softgels emulsionados de ciclosporina são absorvidos mais rapidamente (média tmax 1 hora mais cedo, média Cmax 59% mais elevada) e a biodisponibilidade é em média 29% mais elevada.
A distribuição da ciclosporina excede em muito o volume de sangue. No sangue, 33%-47% é distribuído em plasma, 4%-9% em linfócitos, 5%-12% em granulócitos e 41%-58% em eritrócitos. No plasma, cerca de 90% está ligado a proteínas (principalmente lipoproteínas).
A ciclosporina é extensivamente biotransformada em cerca de 15 metabolitos. Não há uma única via metabólica principal. A ciclosporina é eliminada principalmente pela bílis, sendo apenas 6% da dose administrada oralmente excretada na urina; apenas 0,1% do protótipo de droga é excretado na urina.
Os dados de fim de vida da ciclosporina são reportados com um elevado grau de variabilidade, dependendo do ensaio utilizado e da população alvo. As semi-vidas terminais variam de 6,3 horas em voluntários saudáveis a 20,4 horas em doentes com doenças hepáticas graves.
Populações especiais
Crianças
Estão disponíveis dados farmacocinéticos limitados para crianças após a administração de ciclosporina emulsionada ou ciclosporina não emulsionada. 15 pacientes de transplante renal com idades compreendidas entre 3 e 16 anos tiveram uma depuração plasmática de ciclosporina de 10,6±3,7 ml/min/kg após a administração intravenosa de ciclosporina (ensaio: ensaio de libertação monoclonal específico de Cycto-trac). Num estudo de 7 pacientes de transplante renal com idades entre 2 a 16 anos, a depuração de plasma de ciclosporina variou de 9,8 a 15,5 ml/min/kg. Em 9 pacientes de transplante de fígado com idades entre 0,6 a 5,6 anos, a depuração de plasma de ciclosporina foi de 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (ensaio: HPLC).
Demonstrou-se que está mais biologicamente disponível em crianças do que ciclosporina não emulsionada. Em sete pacientes de primeiro transplante hepático de 1,4 a 10 anos de idade, a biodisponibilidade absoluta foi de 43% (intervalo de 30% a 68%) em comparação com 28% (intervalo de 17% a 42%) para os mesmos indivíduos com ciclosporina não emulsionada.
Farmacocinética pediátrica (média±SD) Dose/dia Dose/peso corporal AUC1CmaxCL/FCL/F Grupo de doentes (mg/d) (mg/kg/d) (ng-hr/mL) (ng/mL) (mL/min) (mL/min/kg) Pacientes de transplante hepático estável2 Idade 2 a 8, administração TID (N=9) 101±255,95± 1.322163±801629±219285±9416.6±4.3 Idade 8 a 15, administração BID (N=8) 188±554.96±2.094272±1462975±281378±8010.2±4.0 Pacientes de transplante de fígado estável3 Idade 3, administração BID (N=1) 1208.335832105017111.9 Idade 8 a 15 anos, administração BID (N=5) 158±555.51±1.914452±24751013±635328±12111.0±1.9 Pacientes de transplante de fígado estável3 Idade 7 a 15 anos, administração BID (N=5) 328±837.37±4.116922 ±19881827±487418±1438.7±2.91 AUC medido em cada intervalo de dosagem
2 Ensaio: imunoensaio monoclonal específico de Cycto-trac
3 Ensaio: ensaio de imunopolarização por fluorescência monoclonal específica de TDx
 Adultos mais velhos
Os dados de doses únicas administradas a voluntários idosos saudáveis (N=18, idade média 69 anos) e pacientes idosos com artrite reumatóide (N=16, idade média 68 anos) foram comparados com os dados de doses únicas administradas a voluntários adultos jovens (N=16, idade média 26 anos) e não mostraram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos.
Prejuízo da função renal
Um estudo em doentes com insuficiência renal avançada mostrou um pico médio do nível sanguíneo total de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL) com uma infusão intravenosa de 4 horas de 3,5 mg/kg. O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e a depuração sistémica (CL) foi de 0,369 L/hr/kg, o que corresponde a dois terços da depuração sistémica (0,56 L/hr/kg) dos doentes com função renal normal. Não houve um efeito significativo da insuficiência renal na depuração da ciclosporina.
Deficiência hepática
Um estudo realizado em doentes com doença hepática grave com cirrose comprovada por biopsia mostrou uma semi-vida terminal de 20,4 horas (intervalo de 10,8 a 48,0 horas) e 7,4 a 11,0 horas em indivíduos saudáveis.
Storage】Store abaixo 25℃.
Package】Packaged em blister de alumínio, 10 cápsulas por placa, 5 placas por caixa.
Caducidade date】18 meses
Padrão de Execução
Aprovação No.】 25mg: Farmacopeia Estatal H10960009; 50mg: Farmacopeia Estatal H10960008
Fabricante
Nome da empresa: North China Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 115, Hainan Road, Shijiazhuang Economic and Technological Development Zone
Código Postal: 052165
Número de telefone: 4006311768, 0311-67167041
Número de fax: 0311-67269806
Endereço web: http://www.ncpc.com