Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções para os comprimidos de azitromicina
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Azithromycin Tablets
Nome inglês: Azithromycin Tablets
Hanyu Pinyin: Aqimeisu Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é a azitromicina di-hidratada.
Chemical name: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-nuclear-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4, 6-trideoxi-3-(dimetilamino)-b-D-xilopiranosil]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular di-hidratada: C38H72N2O12-2H2O
Peso molecular di-hidratado: 785,00
Fórmula molecular anidra: C38H72N2O12
Peso molecular anidro: 749,00
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido por película. A pastilha de 0,25g é gravada com “OE” de um lado e “250” do outro; a pastilha de 0,5g é gravada com “OE” de um lado e “500” do outro. Depois de removido o revestimento, aparece branco ou esbranquiçado.
Indicações
Este produto é indicado para as seguintes infecções causadas por bactérias sensíveis.
Bronquite, pneumonia e outras infecções das vias respiratórias inferiores; infecções da pele e dos tecidos moles; otite média aguda; sinusite, faringite, amigdalite e outras infecções das vias respiratórias superiores (a penicilina é geralmente utilizada no tratamento de Streptococcus pyogenes pharyngitis e na prevenção da febre reumática. A azitromicina é eficaz para eliminar estreptococos da orofaringe, mas não há informação sobre a eficácia da azitromicina no tratamento e prevenção da febre reumática).
A azitromicina pode ser utilizada para infecções genitais simples causadas por Chlamydia trachomatis em homens e mulheres com doenças sexualmente transmissíveis. A azitromicina também pode ser utilizada para infecções genitais simples causadas por gonococos não multiplos resistentes a drogas e pelo chancre mole causado por Haemophilus ducreyi (a co-infecção com espiroquetas de sífilis deve ser excluída).
Especificação
Como Azitromicina (C38H72N2O12): (1) 0,25g; (2) 0,5g.
Dosagem]
A azitromicina deve ser administrada oralmente uma vez por dia, ingerida inteira, e pode ser ingerida com alimentos. O curso do tratamento e utilização de comprimidos de Azitromicina para o tratamento de várias doenças infecciosas são os seguintes.
Para doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou gonococos sensíveis, apenas é necessária uma dose oral única de 1000mg deste produto.
Para outras infecções: uma dose total de 1500mg e 500mg deste produto uma vez por dia durante três dias. Ou a mesma dose total, 500mg no primeiro dia e 250mg por via oral uma vez por dia no segundo ao quinto dia.
Pacientes com insuficiência renal
Insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular de 10-80 ml/min) não requer ajuste da dose. Utilizar com precaução na insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <10ml/min) (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Pacientes com insuficiência hepática
Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a utilização e dosagem deste produto é a mesma que em função hepática normal (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
[Reacções adversas].
(1) Reacções adversas em ensaios clínicos
Os ensaios clínicos são realizados sob uma variedade de condições e, portanto, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de diferentes medicamentos não pode ser directamente comparada e pode não reflectir a incidência de reacções adversas observadas durante a administração efectiva do medicamento.
A maioria das reacções adversas relatadas em ensaios clínicos eram de gravidade ligeira a moderada e eram reversíveis após a descontinuação do fármaco. Foram relatados casos de angioedema e icterícia colestática potencialmente graves. em ensaios clínicos de doses múltiplas de 5 dias, o tratamento com azitromicina foi interrompido em aproximadamente 0,7% dos pacientes (tanto adultos como pediátricos) devido a reacções adversas relacionadas com o tratamento. Em doentes adultos que tomam uma dose de 500 mg/dia durante 3 dias, cerca de 0,6% dos doentes interromperam o tratamento devido a reacções adversas relacionadas com o tratamento. Em ensaios clínicos com doentes pediátricos com uma dose única de 30 mg/kg ou uma dose total de 30 mg/kg durante 3 dias, aproximadamente 1% dos doentes foram descontinuados devido a reacções adversas relacionadas com o tratamento. A maioria das reacções adversas que levaram à descontinuação foram gastrointestinais, tais como náuseas, vómitos, diarreia ou dores abdominais.
Pacientes adultos
Regimes de doses múltiplas: Em geral, as reacções adversas mais comuns relacionadas com o tratamento em doentes adultos em regimes de doses múltiplas estavam relacionadas com o sistema gastrointestinal, sendo a diarreia/fezes dilúidas (4%-5%), náuseas (3%) e dores abdominais (2%-3%) as reacções adversas mais frequentemente notificadas.
Não foram observadas outras reacções adversas com uma incidência >1% em doentes adultos num regime de dosagem multi-dose. Reacções adversas com uma incidência de ≤1% incluíram
Cardiovascular: palpitações e dores no peito.
Sistema gastrointestinal: dispepsia, flatulência, vómitos, fezes negras, icterícia colestática.
Sistema geniturinário: infecção por Candida, vaginite, nefrite.
Sistema nervoso: tonturas, dores de cabeça, vertigens, sonolência.
Sistémico: fadiga
Alérgicos: erupção cutânea, prurido, dermatite fotossensível e angioedema.
1g de dose única regime de dosagem.
Globalmente, as reacções adversas mais comuns em doentes no regime de dose única de 1g estavam relacionadas com o sistema gastrointestinal e foram relatadas mais frequentemente do que em doentes no regime de dose múltipla.
Reacções adversas com uma incidência de ≥1% em doentes no regime de dose única de 1g incluía diarreia/fezes diluítas (7%), náuseas (5%), dores abdominais (5%), vómitos (2%), dispepsia (1%) e vaginite (1%).
Regime de dose única de 2g.
Globalmente, as reacções adversas mais comuns em doentes no regime de dose única de 2g estavam relacionadas com o sistema gastrointestinal. Neste estudo, as reacções adversas com uma incidência de ≥1% incluíram náuseas (18%), diarreia/ fezes dilúidas (14%), vómitos (7%), dor abdominal (7%), vaginite (2%), dispepsia (1%), e tonturas (1%), a maioria das quais de gravidade ligeira.
Pacientes pediátricos.
Regimes de dosagem de dose única e múltipla: Os tipos de reacções adversas observadas em doentes pediátricos foram semelhantes aos observados em doentes adultos, mas a incidência de reacções adversas variou entre os regimes de dosagem recomendados em doentes pediátricos.
Otite média aguda: Para doentes tratados com o regime de dosagem total recomendado (30 mg/kg), as reacções adversas mais comuns (incidência ≥1%) relacionadas com o tratamento foram diarreia, dor abdominal, vómitos, náuseas e erupções cutâneas [ver [DOSAGEM]].
O quadro seguinte mostra a incidência de reacções adversas por regime de doseamento.
Regime de dose diária Diarreia% Dor abdominal% Vómito% Náusea% Erupção% Dia 1 4,3% 1,4% 4,9% 1,0% 1,0% Dia 3 2,6% 1,7% 2,3% 0,4% 0,6% Dia 5 1,8% 1,2% 1,1% 0,5% 0,4% Pneumonia adquirida na Comunidade: com o regime de dose recomendado (10 mg/kg no dia 1 e 5 mg/kg nos dias 2-5), o mais As reacções adversas comuns devidas ao tratamento foram diarreia/ fezes dilúidas, dor abdominal, vómitos, náuseas e erupções cutâneas.
O quadro seguinte mostra a incidência de cada reacção adversa.
Regime de dose de diarreia / fezes dilúidas % dor abdominal % vómitos % náuseas % erupção cutânea % 5 dias 5,8% 1,9% 1,9% 1,9% 1,6% faringite/tonilite: Para o regime de dose recomendado (12mg/kg nos dias 1-5), as reacções adversas mais comuns relacionadas com o tratamento foram diarreia, vómitos, dor abdominal, náuseas e dores de cabeça.
O quadro seguinte mostra a incidência de cada reacção adversa.
Regime de dose Diarreia % Dor abdominal % Vómito % Náusea % Erupção % Dores de cabeça 5 dias 5,4% 3,4% 5,6% 1,8% 0,7% 1,1% Independentemente do regime de tratamento, não ocorreram outras reacções adversas com uma incidência >1% nos doentes pediátricos tratados. Reacções adversas com uma incidência de ≤1% incluíram
Cardiovascular: dores no peito.
Sistema gastrointestinal: dispepsia, obstipação, anorexia, enterite, flatulência, gastrite, icterícia, fezes soltas, candidíase oral.
Sangue e sistema linfático: anemia, leucopenia.
Sistema nervoso: dor de cabeça (otite média dose), hipermobilidade, tonturas, agitação, nervosismo e insónia.
Sistémico: febre, edema facial, fadiga, infecções fúngicas, desconforto e dor.
Alérgicos: erupções cutâneas, reacções alérgicas.
Respiratório: tosse, faringite, efusão pleural e rinite.
Pele e adnexa: eczema, dermatite fúngica, prurido, suor, urticária, erupção bolhosa.
Sistema sensorial específico: conjuntivite.
(2) Experiência de aplicações pós-comercialização
Foram identificadas as seguintes reacções adversas após a aprovação da azitromicina para comercialização. Como estas reacções são derivadas de relatórios espontâneos de populações de tamanho indeterminado, pode não ser geralmente possível estimar a sua incidência de forma fiável ou determinar a sua relação com a exposição a drogas.
Entre as reacções adversas comunicadas durante a administração de azitromicina em doentes adultos e/ou pediátricos após a sua comercialização, aquelas para as quais não pode ser estabelecida uma relação causal com o medicamento incluem
Alérgicos: artralgia, edema, urticária e angioedema.
Cardiovascular: Arritmias, incluindo taquicardia ventricular e hipotensão. Foram relatados casos de intervalo QT prolongado e taquicardia ventricular de ponta de torção.
Sistema gastrointestinal: anorexia, obstipação, dispepsia, flatulência, vómitos/diarreia, enterite pseudomembranosa, pancreatite, candidíase oral, estenose pilórica, descoloração da língua.
Sistémico: mal-estar, sensação anormal, fadiga, mal-estar, anafilaxia.
Sistema geniturinário: nefrite intersticial, insuficiência renal aguda, vaginite.
Sistema hematopoiético: trombocitopenia.
Hepática/biliar: função hepática anormal, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática, insuficiência hepática [ver PRECAUÇÕES].
Neurológico: convulsões, tonturas/vertigens, dores de cabeça, sonolência, hiperfunção, stress, agitação, síncope.
Psiquiátrica: reacções agressivas, ansiedade.
Pele e adnexa: prurido, reacções cutâneas graves (incluindo eritema multiforme, impetigo eruptivo generalizado agudo, síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise bolhosa tóxica e eosinofilia e sintomas sistémicos de reacções medicamentosas).
Sistemas sensoriais específicos: Deficiência auditiva (incluindo perda de audição, surdez e/ou zumbido) e um historial de casos relatados de mau gosto/ odor anormal e/ou perdido.
(3) Testes laboratoriais anormais.
Pacientes adultos.
As anomalias clinicamente significativas notificadas nos ensaios clínicos (sem considerar a sua correlação com o fármaco) incluem
Incidência >1%: diminuição da hemoglobina, diminuição da pressão dos glóbulos vermelhos, diminuição dos linfócitos, diminuição dos neutrófilos, diminuição da glicemia, aumento da creatina-fosfoquinase sérica, aumento dos iões potássio, aumento da ALT, GGT, AST, BUN, aumento da creatinina, aumento da glicemia, aumento da contagem de plaquetas, aumento dos linfócitos, aumento dos neutrófilos, aumento dos eosinófilos.
Incidência <1%: leucopenia, neutropenia, diminuição do sódio, diminuição do potássio, diminuição da contagem de plaquetas, aumento dos monócitos, aumento dos basófilos, aumento do bicarbonato, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da bilirrubina, aumento do LDH, e aumento do fosfato.
A grande maioria dos doentes com creatinina sérica elevada também tem valores de base anormais. As alterações nos valores laboratoriais foram reversíveis após o acompanhamento.
Num ensaio clínico de múltiplas doses envolvendo mais de 5000 pacientes, as anomalias das enzimas hepáticas relacionadas com o tratamento foram descontinuadas em 4 pacientes e as anomalias da função renal em 1 paciente.
Pacientes pediátricos.
Regimes de dosagem de 1 dia, 3 dias e 5 dias
Após a utilização de dois regimes de 3 dias (30 mg/kg
ou
60 mg/kg administrados durante 3 dias) ou dois regimes de 5 dias (30 mg/kg ou 60 mg/kg administrados durante 5 dias) num ensaio clínico controlado foram recolhidos dados de teste laboratorial. Os resultados constataram que os dados do regime de azitromicina eram semelhantes aos de todos os controlos combinados, com uma incidência de 1-5% para a maioria das anomalias clinicamente significativas dos testes laboratoriais. Os dados foram recolhidos num ensaio de centro único em doentes aos quais foi administrada uma dose única de 30 mg/kg de azitromicina. Neste ensaio, 64 pacientes receberam uma dose única de azitromicina a 30 mg/kg, 62 pacientes receberam um total de 30 mg/kg de azitromicina durante 3 dias, e 63 pacientes de controlo. Dos três grupos, 10, 9 e 8 pacientes tinham valores neutrófilos absolutos de 500-1500/mm3 respectivamente. nenhum paciente tinha um valor neutrófilo absoluto inferior a 500/mm3.
Num ensaio clínico de múltiplas doses envolvendo aproximadamente 4700 pacientes pediátricos, nenhum paciente suspendeu o tratamento devido a anomalias laboratoriais relacionadas com o tratamento.
Contra-indicações
Reacções alérgicas
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, outros macrolídeos ou ketolactones.
Disfunção hepática
Contra-indicado em doentes com antecedentes de icterícia colestática/insuficiência hepática após o uso de azitromicina.
[Precauções].
Informação geral do paciente
Os comprimidos de azitromicina podem ser tomados antes ou depois das refeições.
Os doentes devem estar conscientes de que a azitromicina e os antiácidos contendo alumínio e magnésio não devem ser tomados em conjunto.
Ao primeiro sinal de qualquer reacção alérgica depois de tomar azitromicina, os doentes devem ser instruídos a parar imediatamente de tomar o medicamento e contactar o seu médico.
Os médicos devem informar os doentes que os medicamentos antibacterianos, incluindo azitromicina, só devem ser usados para tratar infecções bacterianas e não devem ser usados para infecções virais (por exemplo, constipação comum). Ao prescrever azitromicina aos pacientes para infecções bacterianas, os médicos devem aconselhar os pacientes a tomarem a medicação tal como prescrita, embora a maioria dos pacientes sinta alívio dos sintomas nas fases iniciais do tratamento. Não tomar o medicamento regularmente ou pará-lo no meio do tratamento pode (1) reduzir a eficácia do tratamento atempado e (2) aumentar a probabilidade de as bactérias desenvolverem resistência, o que por sua vez pode levar ao desenvolvimento de bactérias que não podem ser destruídas mais tarde com azitromicina ou outros medicamentos antibacterianos.
A diarreia é um efeito adverso comum dos medicamentos antibacterianos e este sintoma desaparece geralmente quando a droga é parada. Os doentes podem por vezes desenvolver fezes aquosas e fezes com sangue (com/sem cólicas gástricas e febre alta) após iniciar o tratamento com medicamentos antibacterianos, que podem ocorrer até 2 meses ou mais após a última dose de medicamentos antibacterianos do doente. Se estes sintomas ocorrerem, os pacientes devem contactar o seu médico o mais cedo possível.
Reacções alérgicas
Foram relatadas reacções alérgicas graves ao medicamento, incluindo angioedema, anafilaxia e reacções cutâneas (incluindo pancitopenia aguda, síndrome de Stevens-Johnson e epidermólise bolhosa tóxica) em doentes a tomar azitromicina para tratamento. [Ver [Contra-indicações].
Foram relatados casos de hipersensibilidade fatal à azitromicina. Também foram relatados casos de reacções a drogas com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS). Embora o tratamento sintomático dos sintomas alérgicos seja inicialmente bem sucedido, os sintomas alérgicos podem reaparecer logo após a interrupção do tratamento em alguns doentes, mesmo que estes já não estejam a tomar azitromicina. Estes doentes necessitam de um período prolongado de observação e tratamento dos sintomas alérgicos. A relação entre o longo período de semi-retenção da azitromicina nos tecidos humanos e a presença prolongada do antigénio depois disso ainda não foi estabelecida.
No caso de uma reacção alérgica, o medicamento deve ser imediatamente interrompido e tratado adequadamente. Os médicos devem estar conscientes de que as reacções alérgicas podem reaparecer após o tratamento sintomático ter sido interrompido.
Hepatotoxicidade
Foram relatadas funções hepáticas anormais, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas das quais são letais. A azitromicina deve ser descontinuada assim que surjam sinais e sintomas de hepatite.
Estenose pilórica hipertrófica em bebés
Foi relatada estenose pilórica hipertrófica infantil em recém-nascidos após a administração de azitromicina (tratamento nos 42 dias após o nascimento). Os pais e os seus cuidadores devem contactar directamente o seu médico se ocorrerem vómitos e irritação durante a alimentação.
Intervalo QT prolongado
O prolongamento do processo de repolarização cardíaca e o prolongamento do intervalo QT foram relatados durante o tratamento com macrólidos como a azitromicina, o que pode levar à taquicardia e à taquicardia ventricular de ponta de torção. Foram relatados espontaneamente casos de taquicardia ventricular de ponta rotativa em pacientes que tomaram azitromicina durante a vigilância pós-comercialização. Ao ponderar os possíveis riscos e benefícios da azitromicina, os profissionais de saúde devem considerar que os seguintes grupos de alto risco podem estar em risco de desenvolver um prolongamento letal do intervalo QT.
Pacientes com conhecido intervalo QT prolongado, um historial de taquicardia ventricular de torção da ponta, síndrome de intervalo QT longo congénito, bradiarritmias ou insuficiência cardíaca não compensada.
Pacientes que estão a tomar medicamentos conhecidos por causar intervalo QT prolongado.
Pacientes com condições que causam arritmias persistentes (por exemplo, hipocalemia não corrigida ou hipomagnesaemia, bradicardia clinicamente significativa e tratados com medicamentos antiarrítmicos classe IA (quinidina, procainamida) ou medicamentos antiarrítmicos classe III (dofetilida, amiodarona, sotalol)).
Os pacientes mais velhos são mais susceptíveis de serem afectados pelo efeito do fármaco no intervalo QT.
Diarreia associada ao Clostridium difficile
Quase todos os agentes antimicrobianos, incluindo a azitromicina, foram relatados como causadores de diarreia associada a C. difficile durante a administração, que pode variar em gravidade desde a diarreia ligeira até à colite fatal. O tratamento com agentes antimicrobianos pode causar alterações na flora normal do cólon, levando a um crescimento excessivo de C. difficile.
Clostridium difficile produz toxinas A e B, fazendo com que os pacientes desenvolvam diarreia associada a C. difficile. A elevada produção de toxinas por C. difficile leva ao aumento da morbilidade e mortalidade dos doentes, e estas infecções são ineficazes com a terapia antimicrobiana e podem exigir a remoção do cólon. A possibilidade de diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que desenvolvem diarreia após a toma de antibióticos. Foram relatados casos de diarreia associada a C. difficile após mais de dois meses de agentes antimicrobianos, pelo que é necessário fazer um historial cuidadoso.
Se houver suspeita ou confirmação de diarreia associada a C. difficile, os antibióticos que não actuam directamente sobre C. difficile podem ter de ser travados. Hidratação adequada, electrólitos e proteínas devem ser administrados como clinicamente indicado, bem como antibióticos eficazes contra C. difficile e avaliação cirúrgica, se necessário.
Piorando a miastenia gravis
Foram relatados casos de agravamento da miastenia gravis e nova síndrome miasténica de início em doentes tratados com azitromicina.
Para infecções sexualmente transmissíveis
A dose recomendada de azitromicina não trata a sífilis. Os agentes antimicrobianos utilizados para tratar a uretrite não-gonocócica podem mascarar os sintomas da sífilis latente ou atrasar o aparecimento destes sintomas. No momento do diagnóstico, um teste serológico de sífilis e um teste de gonorreia apropriado devem ser realizados em todos os pacientes com uretrite sexualmente transmissível ou cervicite. Se a infecção for confirmada, deve ser administrado tratamento antimicrobiano apropriado e acompanhamento.
Desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos
Nos casos em que a infecção bacteriana não é confirmada ou não é altamente suspeita, ou quando a profilaxia não é indicada, a utilização deste produto pode não ser benéfica para o paciente, mas pode aumentar o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes aos medicamentos.
Restrições de utilização
A azitromicina não deve ser utilizada em doentes com pneumonia que não estejam aptos para a terapia oral devido à presença de doença moderada a grave ou factores de risco tais como
o doente tem fibrose cística.
o doente tem uma infecção adquirida no hospital.
o doente é diagnosticado ou suspeito de ter bacteriemia.
o doente necessita de hospitalização.
o paciente é mais velho ou fragilizado.
O doente tem um problema de saúde subjacente (incluindo imunodeficiência ou anosplenia) que pode prejudicar a capacidade de resposta do doente à doença.
Para mulheres grávidas e lactantes
Mulheres grávidas
Efeitos teratogénicos: Drogas da classe B na gravidez: Os testes de toxicidade reprodutiva em ratos e ratos não demonstraram efeitos teratogénicos a níveis de dose que produzam toxicidade materna moderada (ou seja, 200 mg/kg/dia, aproximadamente 2-4 vezes a dose humana de 500 mg/kg/dia com base na área de superfície corporal). No entanto, não foram realizados estudos rigorosos e adequados em mulheres grávidas. Como nem sempre é possível prever a resposta correspondente em humanos a partir de estudos de reprodução animal, a azitromicina só deve ser administrada a mulheres grávidas quando claramente necessário.
Mulheres lactantes
Foram relatadas pequenas quantidades de azitromicina a serem secretadas no leite materno; por conseguinte, a azitromicina deve ser utilizada com precaução nas mulheres amamentadoras.
Utilização em crianças]
A dose máxima total recomendada de azitromicina em crianças não deve exceder 1500mg, independentemente do tipo de infecção.
Os comprimidos de azitromicina só devem ser utilizados em crianças com mais de 45kg e devem ser administrados da mesma forma que nos adultos.
Os dados farmacocinéticos em crianças sugerem que uma dose de 20mg/kg em crianças é comparável a 1200mg em adultos, mas com um valor Cmax mais elevado.
Uso Geriátrico]
Em ensaios clínicos multidose de azitromicina oral, 9% dos pacientes tinham mais de 65 anos (458/4949) e 3% tinham mais de 75 anos (144/4949). Não houve diferença geral na eficácia ou segurança da azitromicina entre estes sujeitos e os sujeitos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram uma diferença na resposta ao fármaco entre pacientes mais velhos e mais jovens, embora não se possa excluir que alguns pacientes mais velhos possam ser mais sensíveis ao fármaco.
Os pacientes mais velhos podem ter mais probabilidades de desenvolver taquiarritmias ventriculares de ponta de torção do que os pacientes mais jovens. [Ver [Precauções]]
[Interacções medicamentosas].
A combinação de uma única dose oral de azitromicina em estado estacionário com nelfinavir pode resultar no aumento das concentrações séricas de azitromicina. Embora não seja necessário ajustar a dose de azitromicina quando combinada com o nelfinavir, os efeitos adversos conhecidos da azitromicina, tais como anomalias da enzima hepática e deficiência auditiva, devem ser monitorizados de perto.
Num estudo realizado com 22 homens saudáveis, cinco dias de tratamento com azitromicina seguido de warfarina não afectaram o tempo de protrombina, embora relatórios espontâneos pós-comercialização sugiram que a combinação de azitromicina pode aumentar os efeitos dos anticoagulantes orais. Os pacientes devem ser acompanhados de perto quanto ao tempo de protrombina quando combinam azitromicina e anticoagulantes orais.
Foram realizados estudos sobre a interacção entre a azitromicina e outros medicamentos que podem ser utilizados em combinação. Quando utilizada em doses terapêuticas, a azitromicina tem pouco efeito na farmacocinética da atorvastatina, carbamazepina, cetirizina, desipramina, efavirenz, fluconazol, indinavir, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofilina (para administração intravenosa e oral), triazolam, meperidina/sulfametoxazol ou zidovudina. A farmacocinética da azitromicina não é significativamente afectada pelo efavirenz ou fluconazol quando usado em combinação. Não é necessário ajustar a dose de qualquer um dos medicamentos quando a azitromicina é utilizada em combinação com qualquer um dos medicamentos acima mencionados.
Não foram relatadas interacções entre a azitromicina e os seguintes medicamentos em ensaios clínicos. No entanto, até à data não foram realizados estudos específicos para avaliar potenciais interacções entre a azitromicina e estes medicamentos. No entanto, estas ocorreram com a aplicação de outros macrolídeos. Portanto, na ausência de novos dados de investigação, é aconselhável acompanhar de perto os doentes quando a azitromicina é combinada com
Digoxina: Elevação dos níveis sanguíneos de digoxina.
Ergotamina ou dihidroergotamina: ergotismo agudo, manifestado por graves vaso-espasmos periféricos e tédio sensorial.
Elevadas concentrações de Terfenadina, Ciclosporina, Hesperidina e Fenitoína.
Efeitos em testes laboratoriais: Não foram relatados efeitos em resultados laboratoriais.
[Overdose de drogas].
Os eventos adversos que ocorrem em overdose são os mesmos que para as doses recomendadas. Uma vez detectada uma overdose, o tratamento sintomático e de apoio pode ser dado de acordo com a condição
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A azitromicina é o primeiro medicamento de uma subclasse de antibióticos macrolídeos, os antibióticos azelaide.
O mecanismo de acção da azitromicina é inibir a síntese de proteínas bacterianas ligando-se à subunidade do ribossoma dos anos 50 e bloqueando a transpeptidation bacteriana.
Os testes in vitro provaram a eficácia da azitromicina contra uma vasta gama de bactérias patogénicas. Estes incluem.
Bactérias aeróbias gram-positivas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (grupo A estreptococos b-haemolíticos), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus a haemolyticus (grupo estreptococos verde palha), outros estreptococos e Corynebacterium diphtheriae. A azitromicina é resistente ao cruzamento com bactérias Gram-positivas resistentes à eritromicina, incluindo Streptococcus faecalis (Enterococcus) e a maioria das estirpes de Staphylococcus resistentes à meticilina.
Bactérias aeróbicas Gram-negativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Catamorax, Bacillus immobilis, Yersinia pestis, Legionella pneumophila, Bacillus pertussis, Bacillus parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Shigella pyogenes. A actividade contra Escherichia coli, Salmonella enterica, Salmonella typhi, Enterobacter spp, Aeromonas hydrophila e Klebsiella spp varia e são necessários testes de susceptibilidade. É geralmente resistente a Aspergillus spp, Serratia spp, Morganella spp e Pseudomonas aeruginosa.
Bactérias anaeróbias: Bacteroides fragilis, Bacteroidetes spp, Pneumocystis aeruginosa, Streptococcus pepticus e Streptococcus pepticus spp, Clostridium necrophorum, Propionibacterium acnes.
Microrganismos de doenças sexualmente transmissíveis: Chlamydia trachomatis, Syphilis miltiorrhiza, gonococcus, Haemophilus ducreyi.
Outros microrganismos: Spirochaete bovis (patogénico Lyme), Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma humanum, Ureaplasma solani, Campylobacter spp, Listeria monocytogenes.
Agentes patogénicos condicionais associados à infecção pelo VIH: Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii e Toxoplasma gondii.
Mecanismos de resistência às drogas
Existem dois grandes determinantes de resistência em isolados clínicos de Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes: mef e erm. mef codifica uma bomba de efluxo que causa resistência bacteriana a apenas 14 e 15 anéis de antibióticos macrolídeos. O gene erm codifica uma 23S-rRNA metiltransferase que adiciona um grupo metilo à adenina 2058 de 23S rRNA (o sistema de numeração de E. coli rRNA). O nucleótido metilado, na região V, interage com antibióticos macrolídeos, mas também com lincosamidas e estreptomicina B para formar o fenótipo de resistência MLSB. erm(B) e erm(A) genótipos foram ambos detectados em isolados clínicos de Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes.
As bombas AcrAB-TolC em Haemophilus influenzae, resultando em valores MIC inerentemente elevados a antibióticos macrolídeos.
As variantes em 23S rRNA, particularmente em nucleótidos nas posições 2057-2059 ou 2611 na região V, ou em proteínas L4 ou L22 ribossómicas, são raras nos isolados clínicos.
Ponto de dobra de sensibilidade
As dobras de susceptibilidade recomendadas para os valores MIC (em µg/ml) de azitromicina são (critérios recomendados pelo NCCLS)
Haemophilus spp.: S £ 4, nenhuma recomendação para dobra de resistência*
Streptococci incluindo Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes: S £ 0,5, R ³ 2
* Dada a actual falta de informação sobre estirpes resistentes a drogas, não é possível definir outros tipos para além dos sensíveis. Se o valor MIC de uma estirpe estiver fora do intervalo de susceptibilidade, deve ser enviado para um laboratório de referência para mais testes.
Susceptibilidade de bactérias
As tendências na prevalência da resistência adquirida a estirpes específicas podem ser geográfica e temporalmente variáveis e a informação sobre a resistência local é importante, particularmente para o tratamento de infecções graves. Deve procurar-se aconselhamento especializado quando apropriado se a situação de resistência local levantar preocupações sobre o tratamento com o fármaco em pelo menos algumas infecções.
Os dados de susceptibilidade in vitro nem sempre concordam com os resultados clínicos.
Estirpes que são normalmente sensíveis
Bactérias aeróbicas Gram-positivas.
Staphylococcus aureus, Streptococcus aureus, Streptococcus (grupos C, F e G) e Streptococcus grupo verde palha.
Bactérias aeróbicas Gram-negativas.
Bacillus pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*$, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Catamorax* e Neisseria gonorrhoeae.
Outros
Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* e Ureaplasma urealyticum.
Foram relatadas estirpes adquiridas resistentes a drogas.
Bactérias aeróbicas Gram-positivas.
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*.
Nota: A azitromicina é resistente ao cruzamento com estirpes gram-positivas resistentes à eritromicina.
Estirpes intrinsecamente resistentes.
Enterobacteriaceae
Pseudomonas spp.
*A eficácia para esta estirpe foi demonstrada em ensaios clínicos
Cepas $com susceptibilidade natural intermediária
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade: Os resultados do ensaio de linfócitos humanos, o ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato e o ensaio in vitro de células linfoma do rato confirmam que o produto não é mutagénico.
Toxicidade reprodutiva: Os testes de toxicidade reprodutiva em ratos e ratos não demonstraram efeitos teratogénicos em doses de toxicidade materna moderada (ou seja 200 mg/kg/dia, aproximadamente 2-4 vezes a dose humana de 500 mg/kg/dia com base na área de superfície corporal).
Não foi encontrado qualquer comprometimento da fertilidade ou do feto.
Carcinogenicidade: Não há informação disponível sobre a carcinogenicidade deste produto para utilização a longo prazo em animais.
Testes de tolerância a altas doses em animais descobriram que a azitromicina pode causar deposição reversível de fosfolípidos quando administrada em concentrações até 40 vezes superiores à dose clinicamente utilizada, mas geralmente sem os efeitos toxicológicos observados. Não há provas de que eventos semelhantes ocorram em humanos quando doses normais de azitromicina são administradas.
Informação pré-clínica de segurança
O exame microscópico de uma variedade de tecidos (por exemplo, olhos, gânglios radiculares dorsais da medula espinal, fígado, vesícula biliar, rim, baço e/ou pâncreas) em ratos, ratos e cães após doses múltiplas de azitromicina revela focos de fosfolipidose (acumulação intracelular de fosfolipidose). Os focos fosfolípidos também podem ser vistos em tecidos semelhantes em ratos e cães jovens. O efeito foi reversível após a interrupção do tratamento com azitromicina. O significado desta descoberta para animais e humanos não é claro.
Farmacocinética]
Absorção
Após administração oral, a azitromicina é amplamente distribuída por todo o corpo, com uma biodisponibilidade de aproximadamente 37% e um pico de concentração plasmática de 2 a 3 horas.
Distribuição
Estudos com animais mostraram que concentrações elevadas de azitromicina estão presentes em fagócitos. O modelo experimental descobriu que os fagócitos activados libertam concentrações mais elevadas de azitromicina do que os fagócitos não activados. Os resultados deste modelo animal sugerem que concentrações elevadas de azitromicina podem ser libertadas para o local de infecção.
Estudos farmacocinéticos humanos mostraram que as concentrações de azitromicina nos tecidos são muito superiores às concentrações plasmáticas (50 vezes superiores à concentração plasmática máxima) e que as concentrações nos tecidos alvo, tais como pulmão, amígdala e próstata são superiores ao MIC90 da maioria dos agentes patogénicos comuns quando administrados como dose única de 500mg.
A concentração média máxima de azitromicina em leucócitos foi de 146μg/ml (±49%) no dia 1 e 0.146μg/ml no dia 22 de uma dose oral diária de azitromicina 600mg, e permaneceu em 146μg/ml (±33%) durante 24 horas em estado estacionário. 33%) ou mais.
Eliminação
A semi-vida do terminal de eliminação de plasma está intimamente relacionada com a semi-vida de eliminação de tecido aos 2-4 dias.
Aproximadamente 12% da dose administrada por via intravenosa é excretada na urina na sua forma original dentro de 3 dias, e a maioria é excretada dentro das primeiras 24 horas. A azitromicina é principalmente excretada na sua forma original através do tracto biliar após administração oral. Foram observadas elevadas concentrações de azitromicina e 10 metabolitos na bílis humana. A comparação dos resultados dos ensaios de HPLC dos tecidos e do conteúdo microbiológico mostrou que os metabolitos não tinham actividade antibacteriana.
Farmacocinética em populações especiais
Geriatria
Foi encontrada uma AUC ligeiramente superior em voluntários idosos saudáveis (>65 anos) do que em voluntários jovens saudáveis (<40 anos) após 5 dias de dosagem, mas o significado clinicamente significativo desta diferença não é claro e por isso não é recomendado nenhum ajustamento da dose.
Deficiência da função renal
As propriedades farmacocinéticas da azitromicina não se alteraram significativamente após uma única dose oral de 1 g deste produto em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (taxa de filtração glomerular de 10 a 80 ml/min). Os parâmetros farmacocinéticos dos doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <10ml/min) foram estatisticamente significativamente diferentes dos dos doentes com função renal normal, com uma área sob a curva tempo-droga (0 a 120 horas) de 11.7μg.h/ml e 8.8μg.h/ml, concentrações máximas de 1.7μg/ml e 1.0μg/ml, respectivamente, e uma depuração renal de eram 0,2ml/min/kg e 2,3ml/min/kg respectivamente.
Deficiência da função hepática
Os pacientes com insuficiência hepática leve (Grau A) e moderada (Grau B) têm farmacocinética plasmática que não são significativamente diferentes daqueles com função hepática normal, mas há um aumento significativo na recuperação da azitromicina urinária nestes pacientes, o que pode estar relacionado com compensações.
Storage】Store à temperatura ambiente (não deve exceder 25℃)
【Packaging】.
(1) 0,25g: em frasco HDPE: 30 tabletes/garrafa; folha de alumínio farmacêutico e comprimidos de poliamida/alumínio/cloreto de polivinilo sólidos compostos farmacêuticos: 6 tabletes/placa.
(2) 0,5g: frasco HDPE: 30 comprimidos/garrafa; folha de alumínio farmacêutico e comprimidos de poliamida/alumínio/policloreto de vinilo sólido farmacêutico composto sólido prensado a frio: 4 comprimidos/placa.
[Data de expiração] 24
meses.
Padrão de Execução
【Approval number】.
(1) 0,25g: Medicina estatal quanzhi H10980218
(2) 0,5g: Registo Estatal de Medicamentos H20031081
Fabricante
Nome da empresa: Shiyapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 88 Yangzi Road, Shijiazhuang Economic and Technological Development Zone
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Número de fax: 0311-87039126
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