A hepatectomia parcial é actualmente um dos métodos mais importantes para o tratamento do cancro primário do fígado, mas as recidivas e metástases pós-operatórias têm sido sempre um problema para a comunidade médica. Actualmente, a terapia intervencionista local é cada vez mais utilizada em doentes com carcinoma hepatocelular, mas nenhum dos resultados a longo prazo é satisfatório, com altas taxas de recorrência e metástase e mau prognóstico. Tang Wubing et al. utilizaram a imuno-histoquímica para detectar alterações na expressão da COX-2 nos tecidos do carcinoma hepatocelular antes e depois da quimioembolização da artéria hepática (TACE), e os resultados mostraram que a expressão da COX-2 foi aumentada após a TACE no carcinoma hepatocelular, sugerindo que a selecção de inibidores específicos da COX-2 juntamente com a quimioterapia da artéria hepática para doentes com carcinoma hepatocelular pode melhorar a eficácia a longo prazo das intervenções do carcinoma hepatocelular. A via de sinalização da Cox-2 desempenha um papel importante no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular primário, principalmente na infiltração, proliferação, apoptose e angiogénese das células tumorais, etc. O controlo transcripcional do gene da Cox-2 é específico das células e as múltiplas vias de sinalização trabalham em conjunto para regular a expressão da Cox-2. A expressão da cox-2 é também inibida por glucocorticóides, algumas interleucinas e factores anti-inflamatórios. Estudos recentes mostraram que ambos os vírus da hepatite melhoram a expressão da cox-2, com o DNA do vírus da hepatite B integrado no genoma hospedeiro e a proteína viral HBx activando o promotor da cox-2 através de uma transcrição associada, que por sua vez regula a expressão da cox-2; o vírus da hepatite C activa a NF-kB, que regula a expressão da cox-2. Os inibidores da cox-2 já desempenham um papel importante na prevenção e tratamento de tumores. Estudos epidemiológicos demonstraram que os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem reduzir a mortalidade em 40% – 50% em doentes com cancro colorrectal em comparação com a ausência de tais medicamentos. Ji Yeon Baek mostrou que o NS-398, um inibidor selectivo da Cox-2, inibe o crescimento de células do carcinoma hepatocelular HuH7 e HepG2 de forma dose- e dependente do tempo, e que o fármaco inibe a proliferação celular através da paragem da divisão celular na fase G1, mas não foi encontrado para induzir a apoptose. michael Andre Kern Os inibidores selectivos da Cox-2 demonstraram inibir o crescimento do carcinoma hepatocelular primário em ratos nus in vivo. Numerosos estudos sugeriram que o bloqueio da via de sinalização mediada pela Cox-2 pode ser eficaz na prevenção e tratamento do cancro do fígado, e que a Cox-2 pode ser um novo alvo para a terapia do cancro do fígado. Cancro primário do fígado e TNF-α Professor Bharat B. Aggarwal primeiro factor isolado de necrose tumoral (TNF-α) como uma “citocina anticancerígena” em 1984, mas descobriu que causa e promove o desenvolvimento do cancro. Quando estimulada por factores patogénicos, pode induzir outros reguladores inflamatórios e proteases em resposta à resposta inflamatória. A investigação demonstrou que a TNF-α também pode ser produzida por tumores e tem estado ligada a múltiplos aspectos do desenvolvimento tumoral como promotor endógeno, incluindo a formação de células tumorais, fuga, proliferação, infiltração, angiogénese e metástase. Muitos tumores podem produzir TNF-α, tais como linfocitoma B, leucemia aguda, cancro do cólon, cancro da mama, cancro pancreático e carcinoma de células escamosas. Lin W e Fukata M demonstraram que muitos mediadores inflamatórios, incluindo TNF-α e interleucina (IL-6), podem estimular o crescimento do tumor e promover a progressão do tumor em animais e em células cancerosas, respectivamente. Em estudos de cancro primário do fígado, a maioria dos especialistas acredita que o TNF-α desempenha um papel na tumourigénese e progressão através da via do factor de transcrição nuclear NF-kB. pikarsky E acredita que o TNF-α activa o factor nuclear-kappaB (NF-kB) em hepatócitos, o que não só acelera a mutação celular e leva a células cancerosas “loucas”. “crescimento, mas também ajuda tais células mutantes a escapar ao tumor inicial e a metástase para outras partes do corpo. Bai Li confirmou através de experiências em animais que a expressão de citocinas inflamatórias, especialmente TNF-α, tem uma correlação positiva significativa com a metástase do cancro do fígado e pode ter um efeito potenciador na metástase tumoral. Cancro primário do fígado e NF-kB A transcrição nuclear eucariótica factor-kappaB (NF-kB) regula amplamente a expressão de uma série de genes humanos, particularmente respostas imunitárias, respostas inflamatórias, genes relacionados com vírus e proto-oncogenes. A transformação maligna de células normais pressupõe a estimulação sustentada de sinais positivos de crescimento ou apoptose bloqueada. Estudos demonstraram que a via de sinalização NF-kB está intimamente relacionada com a tumourigénese, e existem duas vias possíveis: uma é a activação de factores tumourigénicos externos, seguida da regulação da sobreexpressão CyclinD1, que pode encurtar a fase G1 e promover as células a entrarem na fase proliferativa, promovendo assim a transformação celular; a outra é a inibição de factores pró-apoptóticos, protegendo assim as células da apoptose. Estudos demonstraram que a NF-kB desempenha um papel na indução da transformação celular, promovendo a proliferação celular, angiogénese, infiltração e metástase, e está envolvida no processo de tumourigénese múltipla, desenvolvimento e regressão. Estudos sobre a relação entre tumores e inflamação mostraram que a maioria dos factores inflamatórios actua activando a NF-kB, enquanto que a maioria dos factores anti-inflamatórios inibem a actividade da NF-kB. Da mesma forma, a maioria dos oncogenes e factores promotores de tumores activam a NF-kB, enquanto que os factores quimiopreventivos inibem-na. Alguns dos mecanismos que ligam o cancro primário do fígado ao NF-kB foram elucidados. num artigo publicado na Nature, Pikarsky et al. demonstraram que a inflamação induziu a expressão hepática do NF-kB, que o bloqueio do NF-kB em ratos desde o nascimento até 7 meses resultou na ausência de hepatite, que a inibição do NF-kB durante a hepatocarcinogénese resultou na ausência de hepatocarcinogénese, que a alimentação de ratos com NSAID durante 10 dias resultou na redução da hepatite LiQ concluiu que a infecção pelo vírus da hepatite estimula a expressão da NF-kB e aumenta a sua capacidade de ligação ao ADN, e que a activação intracelular anormal da NF-kB está associada à carcinogénese hepatocelular. A activação anormal da NF-kB intracelular está intimamente relacionada com o desenvolvimento do cancro primário do fígado. As nossas experiências confirmaram (resultados ainda não publicados) que a NF-kB é positivamente expressa no núcleo dos tecidos cancerosos do fígado num padrão focal e no núcleo dos tecidos peri-cancerosos numa pequena quantidade, sugerindo que a NF-kB pode entrar no núcleo após a activação e exercer a sua actividade transcripcional, participando assim no desenvolvimento do cancro do fígado. Verificou-se que o kB está positivamente correlacionado com a expressão VEGF nos tecidos do carcinoma hepatocelular humano, confirmando que o envolvimento da NF-kB no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular pode estar relacionado com a angiogénese e que a inibição da actividade da NF-kB pode tornar-se um novo alvo para a terapia genética tumoral. Zheng Chengjun et al. também demonstraram que a expressão de NF-kB e VEGF estavam positivamente correlacionadas no carcinoma hepatocelular, VEGF podia promover o crescimento e invasão do carcinoma hepatocelular e metástase, enquanto que NF-kB tinha um papel na promoção da upregulação da expressão VEGF no crescimento tumoral. A investigação sobre a relação entre NF-kB e inflamação e cancro tornou-se um tema quente, e à medida que a investigação progride, NF-kB e as proteínas da sua via tornar-se-ão novos alvos para a prevenção e tratamento de tumores malignos. Os inibidores de NF-kB para o tratamento de tumores estão actualmente em ensaios clínicos. Cancro primário do fígado e complemento Tradicionalmente, o sistema complemento é uma parte importante do sistema imunitário inato e um dos principais mecanismos pelos quais os anticorpos exercem os seus efeitos imunitários, com uma variedade de funções biológicas tais como matar bactérias, lisar vírus, mediar a inflamação e regular a resposta imunitária. Ostrand-Rosenberg S et al. publicou em Cell que se o sistema imunitário inibe ou promove o crescimento tumoral depende do equilíbrio entre os dois. maciej M sugeriu que o sistema complemento pode promover o crescimento tumoral ajudando as células tumorais a escapar à imunidade, e que as células tumorais podem ser protegidas do ataque de organismos pelo sistema complemento. Embora o papel do sistema complemento na malignidade não seja totalmente compreendido, Bactérias Bovinas Divergentes e BCG têm sido utilizadas com sucesso no tratamento clínico da malignidade, fornecendo exemplos bem sucedidos de complemento e inflamação no tratamento de tumores. Estudos sobre a relação entre o sistema de complemento e os tumores confirmaram ainda mais a estreita ligação que pode existir entre inflamação e cancro. Muitos investigadores estão actualmente a investigar a activação do complemento como complemento à imunoterapia de anticorpos contra tumores, e a combinação de medicamentos relacionados com o complemento e vacinas antitumoral pode fornecer uma abordagem comprovada para pacientes com tumores malignos avançados. Metástase, recorrência e inflamação no cancro primário do fígado Uma das principais causas de fracasso do tratamento no cancro primário do fígado é a incapacidade de controlar a recorrência pós-operatória, e a causa raiz da metástase no cancro do fígado é a alteração das características citogenéticas. A inflamação promove o desenvolvimento, progressão e metástase de tumores. A hepatectomia parcial ou transplante de fígado é um processo traumático para o corpo e pode causar uma resposta inflamatória no fígado ou em todo o corpo. A resposta inflamatória do fígado, seja devido a infecção viral ou trauma cirúrgico, está fortemente associada ao desenvolvimento e recidiva pós-operatória do cancro do fígado. A actividade da hepatite, a carga viral e a reserva da função hepática são factores de risco independentes para o cancro primário do fígado pós-operatório. A taxa de recorrência pós-operatória do cancro primário do fígado é significativamente mais elevada na hepatite e cirrose concomitantes, e o grau de resposta inflamatória no próprio fígado contribui directa ou indirectamente para a recorrência de tumores. Vários estudos demonstraram que o cancro primário do fígado sem infecção viral tem um melhor prognóstico do que o cancro primário do fígado com infecção viral no primeiro. Bai Li et al. utilizaram um modelo experimental de metástase hepática para demonstrar que a cirurgia, especialmente a hepatectomia parcial, promovia a metástase do cancro do fígado e estava positivamente correlacionada com o grau de metástase, e sugeriram que a metástase pós-operatória do cancro do fígado poderia estar relacionada com factores de trauma que favoreciam a adesão das células tumorais. Medicamentos específicos alcançaram agora uma eficácia significativa no tratamento do tumor, tendo o bevacizumab, erlotinib e sorafenib sido utilizados na fase de ensaio clínico do tratamento do cancro do fígado. Estudamos a relação entre inflamação e carcinoma hepatocelular, e exploramos o mecanismo do papel dos mediadores inflamatórios na promoção da ocorrência e metástase do carcinoma hepatocelular. O objectivo final é inibir ou retardar a ocorrência e desenvolvimento do carcinoma hepatocelular primário, reduzir a recorrência e metástase do carcinoma hepatocelular, melhorar a taxa de cura pós-operatória do carcinoma hepatocelular, e prolongar a sobrevivência dos doentes com carcinoma hepatocelular, descobrindo o mecanismo de acção entre os dois.