A exploração de medicamentos e meios terapêuticos eficazes é de grande importância no tratamento do cancro primário do fígado. Nos últimos anos, com o desenvolvimento contínuo da tecnologia da biologia molecular, a investigação básica e clínica sobre a patogénese e a progressão do carcinoma hepatocelular registou progressos significativos, tendo surgido novos fármacos com alvos moleculares, incluindo inibidores dos receptores do fator de crescimento epidérmico, fármacos anti-angiogénicos e inibidores da multiquinase, etc. A terapia com alvos biológicos tornou-se gradualmente uma nova escolha e uma esperança para os doentes com carcinoma hepatocelular primário. Os progressos da investigação são brevemente apresentados a seguir. Inibidores multi-alvo da Raf quinase Muitas etapas do processo de crescimento, desenvolvimento e metástase dos tumores são mediadas pela via de sinalização que começa com a ativação do recetor da tirosina quinase. Uma variedade de células tumorais tem uma via de transdução Raf/MEK/ERK sobre-regulada, que transmite sinais do exterior da célula para o núcleo através da fosforilação em cascata específica de Ras, Raf, MEK e ERK. Como substrato a jusante da Raf quinase, a MEK activada fosforila a ERK, que regula as funções celulares actuando sobre múltiplos substratos. Os estudos pré-clínicos demonstraram que os factores de crescimento como o VEGF, o PDGF-β, o fator de crescimento epidérmico (EGF) e o fator de crescimento transformador-α (TGF-α), uma vez ligados aos seus receptores cognatos, activam a via Raf/MEK/ERK através da autofosforilação da tirosina quinase do recetor. A sobre-ativação da via Raf/MEK/ERK resulta numa proliferação celular acelerada e numa sobrevivência celular prolongada, conduzindo à formação e progressão de tumores. A quinase tem três isozimas, A-Raf, B-Raf e Raf1 (também conhecida como C-Raf), todas elas intimamente relacionadas com a regulação da proliferação, diferenciação, sobrevivência, adesão e angiogénese celulares. Entre elas, a Raf1 é expressa na maioria dos tecidos humanos e é suscetível de inibir a apoptose através da regulação dos factores associados à apoptose, sendo, por conseguinte, importante na formação e progressão dos tumores. A Raf1 encontra-se principalmente em tumores sólidos ricos em vasos (por exemplo, carcinoma hepatocelular). Os ensaios pré-clínicos demonstraram que o sorafenib (BAY43-9006, sorafenib), o primeiro medicamento multiobjectivo que tem como alvo principal a quinase Raf, não só bloqueia a sinalização mediada pela via Raf/MEK/ERK, como também inibe uma variedade de receptores tirosina-quinases, incluindo os receptores pró-neovasculares Estes incluem VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β e c-kit e Flt-3, que estão associados ao crescimento tumoral. Os resultados de vários estudos clínicos demonstraram que o sorafenib tem efeitos antitumorais de largo espetro, que podem bloquear a via Raf/MEK/ERK nas células do carcinoma hepatocelular, inibir a neo-angiogénese e induzir a apoptose nas células do carcinoma hepatocelular. O ensaio clínico de fase II de et al. tratou 137 doentes com carcinoma hepatocelular progressivo que não podia ser ressecado cirurgicamente com monoterapia de sorafenib (400 mg, bid). Os resultados mostraram que 2,2 % e 5,8 % dos doentes obtiveram uma remissão parcial ou ligeira após o tratamento, respetivamente; 33,6 % dos doentes apresentaram uma doença estável durante ≥16 semanas; o tempo médio até à progressão (TTP) e a sobrevivência global (OS) foram de 4,2 meses e 9,2 meses, respetivamente; e os principais acontecimentos adversos de grau III/IV incluíram fadiga (9,5 %), diarreia (8,0 %) e síndrome mão-pé ( 5,1 por cento). O ensaio também revelou que o TTP era mais longo nos doentes cujos tumores expressavam níveis elevados de pERK antes do tratamento, sugerindo que a pERK pode ser um biomarcador da eficácia da terapêutica com sorafenib. Os dados de sobrevivência dos doentes neste ensaio de fase II foram comparáveis a ensaios anteriores com medicamentos citotóxicos para o carcinoma hepatocelular. Embora possa haver um viés seletivo na inscrição dos doentes, a grande dimensão da amostra deste ensaio aumenta a fiabilidade dos resultados. Tendo em conta os resultados destes ensaios de fase II, foram iniciados vários ensaios clínicos aleatórios de fase III. Entre eles, o estudo SHARP foi um estudo clínico de fase III internacional multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo que incluiu 602 doentes aleatorizados numa proporção de 1:1 para o grupo do sorafenib 400 mg,2/dia (n=299) ou para o grupo do placebo (n=303). Os doentes foram estratificados por: invasão de grandes vasos (MVI) (veia porta) e/ou metástases extra-hepáticas (EHS), pontuação do estado físico ECOG e região geográfica. Os resultados do estudo mostraram que o sorafenib prolongou significativamente a sobrevivência global (OS) em doentes com carcinoma hepatocelular avançado (10,7 meses vs. 7,9 meses).