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Data da revisão.
Vardenafil Hydrochloride Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
Avisos: Este produto está disponível nos tamanhos de 10mg e 20mg e não é adequado para pacientes que utilizam doses de 5mg. Este produto não deve ser quebrado para administração.
Nome da droga
Nome genérico: Vardenafil Hydrochloride Tablets
Nome inglês: Vardenafil Hydrochloride Tablets
Hanyu Pinyin: Yansuan Fadinafei Pian
Ingredientes
Ingrediente activo: cloridrato de vardenafil
Nome químico: 2-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-sulfonamido)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazol-4-um monoidrocloreto
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C23H32N6O4S-HCl-3H2O
Peso molecular: 579,1
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película de amarelo claro a amarelo escuro, que aparece branco após a remoção do revestimento da película.
Indicações
Tratamento da disfunção eréctil do pénis masculino.
Especificação
De acordo com C23H32N6O4S (1) 10mg (2) 20mg
Dosagem e Administração
Utilização: Tomar por boca
Dosagem recomendada.
A dose inicial recomendada é de 10mg, a ser tomada aproximadamente 25-60 minutos antes das relações sexuais. Em ensaios clínicos, a dosagem 4 a 5 horas antes da relação sexual demonstrou a sua eficácia. A frequência de dose máxima recomendada é uma vez por dia. O vardenafil pode ser tomado com alimentos ou sozinho. A estimulação sexual é necessária como uma resposta instintiva para o tratamento.
Gama de doses.
A dose pode ser aumentada para 20 mg ou diminuída para 5 mg dependendo da potência e tolerabilidade. a dose máxima recomendada é de 20 mg por dia.
Deficiência hepática.
Não é necessário ajustar a dose em doentes com deficiência hepática ligeira (Child-PughA); em doentes com deficiência hepática moderada (Child-PughB), devido à diminuição da depuração da vardenafila, recomenda-se uma dose inicial de 5 mg, seguida de um aumento gradual para 10 mg, dependendo da tolerabilidade e eficácia; a farmacocinética da vardenafila em doentes com deficiência hepática grave (Child-PughC) não foram realizados estudos.
Deficiência renal.
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave. Não foram realizados estudos farmacocinéticos de vardenafil em doentes em diálise.
Dosagem de concomitantes.
A administração concomitante de vardenafil e bloqueadores alfa pode resultar em hipotensão sintomática em alguns pacientes. A combinação só deve ser usada se o paciente estiver estável em terapia com bloqueadores alfa. Para doentes estáveis em terapia com bloqueadores alfa, o vardenafil deve ser administrado na dose inicial mais baixa recomendada de 5 mg e a tamsulosina pode ser tomada em qualquer altura. Quando o vardenafil é utilizado em combinação com outros bloqueadores alfa, deve haver um intervalo de doseamento. Para pacientes que já tomam a dose ideal de vardenafil, os bloqueadores alfa devem ser administrados a partir da dose mais baixa. Para pacientes que tomam inibidores de PDE5 (incluindo vardenafil), um aumento da dose de bloqueadores alfa pode causar uma nova queda na pressão arterial.
O ajuste da dose de vardenafil pode ser necessário em pacientes que tomam certos inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir e eritromicina).
A dose máxima de vardenafil não deve exceder 5 mg quando a eritromicina também é utilizada.
Ao tomar cetoconazol e itraconazol, a dose máxima de vardenafil não deve exceder 5 mg. A vardenafil não deve ser tomada quando a dose de cetoconazol ou itraconazol exceder 200 mg.
Evitar a administração concomitante dos potentes inibidores de CYP3A4 indinavir e ritonavir.
[Reacções adversas].
Lista de reacções adversas.
O quadro abaixo resume a frequência das ADR comunicadas na aplicação de comprimidos de cloridrato de vardenafil. Dentro de cada grupo de frequências, as ADR são listadas por ordem decrescente de severidade. Estas frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a < 1/10), ocasionais (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), e muito raras (< 1/10,000).
As reacções adversas que foram identificadas apenas durante a vigilância pós-comercialização e cuja frequência não pôde ser estimada estão listadas em “desconhecido”.
As reacções adversas a medicamentos comunicadas em doentes em todos os ensaios clínicos em todo o mundo, incluindo as comunicadas como relacionadas com medicamentos ou raras mas consideradas graves, ocorreram em ≥ 0,1% dos doentes.
Sistémico
Muito comuns Infecções Raras e Doenças Infecciosas Ocasionais Comuns Conjuntivite Perturbações do Sistema Imunitário Edema Alérgico e Angioedema Reacções Alérgicas Psiquiátricas Perturbações do Sono Várias Perturbações Neurológicas
Dores de cabeça Tonturas Tonturas de sensação
Sensações anormais
Síncope de sonolência
Amnésia
Convulsões Convulsões Perturbações dos órgãos oculares Perturbações visuais
Congestionamento ocular
Distorção visual da cor
Dor ocular e desconforto ocular
Fotofobia Aumento da pressão intra-ocular Ouvido e distúrbios vaginais Tinnitus
Palpitações de doenças cardíacas vertiginosas
Taquicardia Angina
Infarto do miocárdio
Taquiarritmias ventriculares Transtornos vasculares e linfáticos Dilatação vascular Hipotensão Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Congestão nasal Dispneia
Congestão sinusal Perturbações gastrointestinais Indigestão
Náusea
Dores gastrointestinais e dores abdominais
Boca seca
Diarreia
Doença do refluxo gastroesofágico
Gastrite
Vómitos Perturbações do fígado e do sistema biliar Transaminases elevadas Pele e perturbações do tecido subcutâneo Eritema
Erupção Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dores nas costas
Elevada creatina fosfo-quinase
Aumento do tónus muscular, espasticidade
Mialgia Perturbações reprodutivas e da mama Aumento da erecção peniana anormal Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Desconforto sensorial Dor no peito Descrição de reacções adversas individuais
Infarto do miocárdio (IM): A ocorrência de enfarte do miocárdio (IM) foi relatada com vardenafil para actividade sexual, mas não foi possível determinar se o enfarte do miocárdio estava directamente relacionado com vardenafil, ou com actividade sexual, ou com a doença cardiovascular subjacente do doente, ou com uma combinação destes factores.
Neuropatia óptica isquémica anterior não artérica: O desenvolvimento da neuropatia óptica isquémica anterior não artérica (NAION), que pode estar associada à vardenafila, tem sido relatado num número muito pequeno de pacientes após a comercialização de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de cloridrato de vardenafila, e pode levar à perda da visão ou mesmo à cegueira permanente. A maioria, mas não todos, estes pacientes têm factores de risco anatómicos ou vasculares que os predispõem à NAION, incluindo: pequena relação copo/disco (pequena papila óptica), idade superior a 50 anos, diabetes, hipertensão, doença arterial coronária, hiperlipidemia, e tabagismo. Se estes eventos estão associados à utilização de inibidores de PDE5 ou aos factores de risco vascular ou defeitos anatómicos subjacentes do paciente, ou uma combinação destes factores, ou outros factores directamente, é incerto.
Deficiência visual: Foi relatado um número muito pequeno de pacientes com possível deficiência visual associada, incluindo cegueira (temporária ou permanente), na sequência da utilização comercializada de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de cloridrato de vardenafil. Se estes eventos estão directamente relacionados com a utilização de inibidores de PDE5, os factores de risco vascular subjacentes ao doente ou defeitos anatómicos, ou uma combinação destes factores, ou outros factores, é incerto.
Dois estudos observacionais de casos cruzados avaliaram o risco de NAION após a administração de drogas como os inibidores de PDE5. Os resultados sugeriram um aumento de aproximadamente 2 vezes no risco de NAION. Contudo, não foi confirmada uma relação causal entre a utilização de inibidores de PDE5 e NAION. (Ver [Precauções])
Surdez súbita ou perda de audição: A surdez súbita ou perda de audição foi relatada num pequeno número de pacientes após a utilização comercializada de inibidores de PDE5 (incluindo comprimidos de cloridrato de vardenafil) e em ensaios clínicos. Se estes eventos estão directamente relacionados com a utilização de comprimidos de cloridrato de vardenafil, os factores de risco subjacentes do doente para a perda de audição, ou uma combinação destes factores, ou outros factores, são incertos.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes deste produto.
No mesmo mecanismo de acção que os inibidores de PDE na via NO/cGMP, os inibidores de PDE5 podem aumentar o efeito anti-hipertensivo dos nitratos. Portanto, o uso concomitante de vardenafil está contra-indicado em doentes que tomam nitratos ou terapia de dadores de óxido nítrico. (Ver [Interacções medicamentosas])
O uso concomitante com os inibidores da proteína quinase do VIH indinavir ou ritonavir e vardenafil é proibido porque são potentes inibidores do CYP3A4. (Ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] e [INTERACÇÕES DE DROGAS])
A Vardenafil está contra-indicada em doentes que perderam a visão devido a neuropatia óptica isquémica anterior não artérica (NAION), independentemente de a condição estar associada a exposição prévia a inibidores da fosfatase alcalina 5 (PDE5).
Os medicamentos para a disfunção eréctil não devem geralmente ser usados em homens incapazes para a actividade sexual (por exemplo, pacientes com disfunção cardiovascular grave: por exemplo, angina pectoris instável ou insuficiência cardíaca grave)
A Vardenafil não foi estudada na segurança da vardenafil nos seguintes pacientes, a menos que haja mais informações disponíveis A Vardenafil está contra-indicada em
Pacientes com deficiência hepática grave (Child-PughC),
Doença renal em fase terminal que requer diálise,
Hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg),
História de AVC ou ataque cardíaco recente (no prazo de 6 meses),
angina instável, doença ocular degenerativa familiar, como a retinite pigmentosa.
O uso concomitante de inibidores fortes de P450 (CYP) 3A4 (ketoconazol e itraconazol (forma de dosagem oral)) está contra-indicado em doentes idosos com mais de 75 anos de idade.
A combinação de inibidores de PDE-5, incluindo vardenafil, com agentes estimulantes da guanilato ciclase (por exemplo, liothyronine) é proibida devido ao potencial de hipotensão sintomática.
Precauções]
Como a actividade sexual comporta um grau de risco cardíaco, os médicos devem primeiro considerar o estado cardiovascular do paciente antes de iniciar qualquer tratamento para a disfunção eréctil. As propriedades vasodilatadoras do vardenafil podem resultar numa ligeira diminuição temporária da pressão sanguínea. Os doentes com distúrbios de saída do ventrículo esquerdo, tais como estenose aórtica e estenose hipertrófica subaórtica idiopática, podem ser sensíveis aos vasodilatadores, incluindo os inibidores de PDE5.
Deve ter-se cuidado ao tratar pacientes com anomalias anatómicas do pénis (por exemplo, formação de cornos, fibrose cavernosa, doença de Peyronie), ou com erecções que não diminuam (por exemplo, doença falciforme, mieloma múltiplo e leucemia).
A segurança e eficácia do vardenafil não foi estudada em combinação com outros tratamentos para a disfunção eréctil e, portanto, não é recomendada.
A segurança da vardenafila não foi estudada e, portanto, a vardenafila não é recomendada em doentes com grave incapacidade hepática, doença renal em fase terminal que exija diálise, hipotensão (tensão arterial sistólica em repouso <90mmHg), acidente vascular cerebral recente ou enfarte do miocárdio (dentro de 6 meses), angina de peito instável, doença oftalmológica degenerativa familiar, como a retinite pigmentosa.
Efeito no intervalo QT
A medicação para disfunção eréctil não está normalmente disponível para pacientes com problemas cardiovasculares subjacentes para os quais as relações sexuais não são recomendadas.
Um estudo do efeito da vardenafila no intervalo QTc em 59 indivíduos saudáveis do sexo masculino mostrou que doses terapêuticas (10mg) e overdoses (80mg) de vardenafila resultaram num prolongamento do intervalo QTc. Um estudo pós-comercialização mostrou que quando o vardenafil foi combinado com outro medicamento que afecta o intervalo QT, o efeito no intervalo QT era cumulativo em comparação com cada medicamento isoladamente (ver “Efeitos farmacológicos”). Portanto, o vardenafil deve ser tido em conta na utilização clínica de pacientes com um historial de prolongamento do intervalo QT ou que estejam a tomar medicamentos que prolongam o intervalo QT. A Vardenafil deve ser evitada em doentes com prolongamento congénito do intervalo QT ou em doentes que tomam medicamentos antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procainamida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).
Efeitos na visão
A cegueira transitória e a neuropatia óptica isquémica anterior não artérica (NAION) foram relatadas em associação com a administração de inibidores de PDE5, incluindo comprimidos de cloridrato de vardenafil.
A análise de dados observacionais mostrou um risco acrescido de NION aguda em doentes com DEV tomando inibidores de PDE5 tais como vardenafil, tadalafil e sildenafil (ver [Reacções adversas]). Como este risco pode ser relevante para todos os doentes que tomam comprimidos de cloridrato de vardenafil, os doentes devem ser aconselhados a deixar de tomar comprimidos de cloridrato de vardenafil em caso de cegueira súbita e a procurar atenção médica imediata (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Utilização combinada com inibidores de CYP3A4
O uso concomitante dos inibidores intermediários ou potentes do CYP3A4 cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, indinavir, ritonavir aumentará significativamente os níveis sanguíneos de vardenafil.
A dose máxima de vardenafil não deve exceder 5 mg quando ketoconazol e itraconazol são utilizados concomitantemente, e a vardenafil é contra-indicada quando ketoconazol e itraconazol são utilizados em doses superiores a 200 mg (ver [Dosagem] e [Interacções medicamentosas]).
A dose máxima de vardenafil não deve exceder 5mg quando a eritromicina ou claritromicina é utilizada concomitantemente.
A administração concomitante de vardenafil com os inibidores superpotentes CYP3A4 indinavir e ritonavir é proibida (ver [Dosagem], [Contra-indicações] e [Interacções medicamentosas]).
Administração combinada com alfa-bloqueadores
A combinação com bloqueadores alfa só deve ser utilizada se o paciente estiver estável na terapia com bloqueadores alfa (ver [Interacções medicamentosas]). O vardenafil deve ser administrado na dose inicial mais baixa recomendada de 5mg a pacientes que estejam estáveis em terapia com bloqueadores alfa.
Vardenafil e tamsulosina ou alfuzosina podem ser tomados em qualquer altura. Quando o vardenafil é utilizado em combinação com outros bloqueadores alfa, deve haver um intervalo de doseamento (ver [Interacções de Drogas]).
Para pacientes que já tomam a dose ideal de vardenafil, os bloqueadores alfa devem ser administrados a partir da dose mais baixa. Nos doentes que tomam inibidores de PDE5 (incluindo vardenafil), um aumento gradual da dose do bloqueador alfa pode causar uma nova queda na pressão arterial.
Efeitos na hemorragia
O vardenafil não deve ser utilizado em doentes com anomalias hemorrágicas ou úlceras pépticas activas, pelo que só deve ser utilizado após uma cuidadosa avaliação de risco-benefício.
O vardenafil sozinho ou em combinação com aspirina não tem qualquer efeito no tempo de sangramento.
Testes in vitro com plaquetas humanas mostraram que o vardenafil por si só não inibe a aglutinação plaquetária induzida por múltiplos factores plaquetários. Um ligeiro aumento dependente da concentração do efeito anticoagulante do nitroprussiato de sódio, um doador de óxido nítrico, foi observado com vardenafil no tratamento de overdose.
O vardenafil em combinação com a heparina não teve qualquer efeito no tempo de sangramento em ratos, mas a interacção não foi estudada em humanos.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas.
Antes de conduzir e operar máquinas, os pacientes devem considerar as suas próprias reacções ao vardenafil.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Não foram realizados estudos e não há referências fiáveis disponíveis.
[Utilização em crianças].
Crianças (nascimento aos 16 anos): A Vardenafil não é indicada para utilização em crianças.
Uso geriátrico
Em doentes idosos (≥65 anos) com uma depuração reduzida do vardenafil, considerar uma dose inicial de 5 mg.
Interacções medicamentosas]
Nitratos, dadores de óxido nítrico.
Um estudo em 18 sujeitos saudáveis não mostrou qualquer efeito hipotensivo aumentado quando o vardenafil (10 mg) foi combinado com nitroglicerina sublingual (0,4 mg) durante um período de tempo (24 horas a 1 hora) antes da administração sublingual.
O efeito hipotensivo da nitroglicerina sublingual (0,4 mg) foi aumentado em indivíduos saudáveis de meia idade 1 a 4 horas após a administração de vardenafil. Este efeito não foi observado com vardenafil 20 mg 24 horas antes da administração de nitroglicerina.
Não há dados que confirmem o potencial efeito hipotensivo da combinação de vardenafil e nitratos nos doentes e a combinação deve ser contra-indicada, ver [Contra-indicações].
Nicorandil é um abre-canal de potássio com um componente de nitrato. Devido ao componente nitrato, o Nicorandil tem interacções potencialmente graves com o vardenafil.
Inibidores de CYP.
A Vardenafil é principalmente metabolizada pelo sistema enzimático hepático através do citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4, com isoenzimas CYP3A5 e CYP2C a desempenharem um papel no seu metabolismo. Portanto, os inibidores destas enzimas podem reduzir a depuração do vardenafil.
Cimetidina (400mg duas vezes por dia): A combinação de vardenafil (20mg) e do inibidor não específico do citocromo P450 cimetidina não afectou a AUC e Cmax da vardenafil em voluntários saudáveis.
Eritromicina (500mg três vezes por dia): Em voluntários saudáveis, a combinação de vardenafil (5mg) e o inibidor de CYP3A4 eritromicina aumentou a AUC e Cmax da vardenafil em 300% e 200% respectivamente.
Ketoconazol (200mg): Em voluntários saudáveis, a combinação de vardenafil (5mg) e o forte inibidor do CYP3A4 ketoconazol aumentou a AUC e Cmax da vardenafil em 900% e 300%, respectivamente.
Indinavir (800mg três vezes por dia): A combinação de vardenafil (10mg) e do inibidor de protease do HIV indinavir resultou num aumento de 1500% em AUC de vardenafil e um aumento de 600% em Cmax. A concentração plasmática de vardenafil 24 horas após a co-administração foi aproximadamente 4% da sua concentração máxima de sangue (Cmax).
Ritonavir (600mg duas vezes por dia): A administração concomitante de ritonavir e vardenafil 5mg resultou num aumento de 13 vezes em vardenafil Cmax e de 49 vezes em AUC0-24. O forte inibidor de CYP3A4 ritonavir (que também inibe a enzima CYP2C9) bloqueou o metabolismo transhepático de vardenafil e ritonavir prolongou significativamente a meia-vida da vardenafil para 25,7 horas.
O uso concomitante dos inibidores do P450 (CYP)3A4 cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, indinavir e ritonavir aumentou significativamente os níveis plasmáticos de vardenafil.
Bloqueadores alfa.
A interacção de alfa-bloqueadores e vardenafil foi estudada porque os alfa-bloqueadores podem baixar significativamente a tensão arterial, levando particularmente a hipotensão postural e síncope.
Em ambos os estudos de interacção medicamentosa, um grande número de pacientes relatou hipotensão (sintomática em alguns casos) após a combinação de vardenafil em voluntários com tensão arterial normal tomando doses crescentes de tamsulosina e terazosina durante um período não superior a 14 dias.
Não foi encontrada qualquer relevância clínica para a média da diminuição adicional máxima da pressão arterial em pacientes em tratamento prolongado com tamsulosina com 5mg, 10mg ou 20mg de vardenafil. Quando o vardenafil 5mg foi administrado em simultâneo com tamsulosina 0,4mg, 2 de 21 pacientes sofreram uma tensão arterial sistólica inferior a 85mmHg. 2 de 21 pacientes sofreram uma tensão arterial sistólica inferior a 85mmHg quando o vardenafil 5mg foi administrado com 6 horas de diferença da tamsulosina.
Nos indivíduos que tomavam terazosina, a administração simultânea de vardenafil e terazosina para atingir Cmax era mais susceptível de desencadear hipotensão (tensão arterial sistólica em pé abaixo dos 85 mmHg) do que quando os dois medicamentos eram tomados com 6 horas de intervalo para atingir Cmax separadamente. Uma vez que estes estudos foram realizados em voluntários saudáveis, tendo sido dadas doses progressivamente crescentes de bloqueadores alfa a doses elevadas, a sua relevância clínica é limitada.
Foram realizados três estudos de interacção medicamentosa com comprimidos revestidos com película de vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da próstata (BPH) após estabilização com terapia com bloqueadores alfa, incluindo alfuzosina, tamsulosina ou terazosina.
Quando a alfuzosina foi administrada 4 horas mais tarde, 5 mg ou 10 mg de vardenafil foram administrados. O intervalo de doseamento de 4 horas foi escolhido para induzir a máxima interacção possível. Não foi encontrada qualquer relevância clínica para a média da diminuição adicional máxima da pressão arterial durante o intervalo de 10 horas após a administração de vardenafil. 2 pacientes (1 paciente em comprimidos revestidos de vardenafil 5mg e 1 paciente em comprimidos revestidos de vardenafil 10mg) tiveram uma diminuição da pressão arterial sistólica em pé >30mmHg a partir da linha de base. não foi observada nenhuma pressão arterial sistólica em pé <. 85mmHg durante a realização deste estudo; 85 mmHg. 4 pacientes (1 no grupo placebo, 2 no grupo vardenafil 5 mg revestido de película e 1 no grupo vardenafil 10 mg revestido de película) experimentaram tonturas. Com base nestes resultados, não foi necessário intervalo de dosagem entre a alfuzosina e o vardenafil.
Num estudo de seguimento em doentes com hiperplasia benigna da próstata (BPH), não se observou tensão arterial sistólica em pé abaixo dos 85 mmHg quando o vardenafil 10 mg e 20 mg foram administrados concomitantemente com tamsulosina 0,4 mg ou 0,8 mg. Com base nestes resultados, não é necessário intervalo de dosagem entre a tamsulosina e o vardenafil.
Quando o vardenafil 5mg foi administrado concomitantemente com terazosina 5 ou 10mg, 1 em 21 pacientes desenvolveu sintomas de hipotensão postural. Não foram observados sintomas de hipotensão quando o vardenafil 5 mg foi administrado com 6 horas de diferença da terazosina. Portanto, os resultados dos estudos acima referidos devem ser considerados em conjunto para determinar o intervalo de doseamento. Não houve síncope neste estudo ou em ensaios anteriores de alfuzosina ou terazosina.
A dosagem combinada só deve ser utilizada se o paciente estiver estável em terapia com bloqueadores alfa (ver [Interacções medicamentosas]). O vardenafil deve ser administrado na dose inicial mais baixa recomendada de 5 mg a doentes estáveis em terapia com bloqueadores alfa. a tamsulosina ou alfuzosina pode ser administrada em qualquer altura. Quando o vardenafil é utilizado em combinação com outros bloqueadores alfa, deve haver um intervalo entre as doses. (Ver [Precauções])
Para pacientes que já tomam doses óptimas de vardenafil, os bloqueadores alfa devem ser administrados a partir da dose mais baixa. Nos doentes que tomam inibidores de PDE5 (incluindo vardenafil), um aumento gradual da dose de bloqueadores alfa pode causar uma nova queda na pressão arterial do doente.
Outros.
Não existe informação sobre interacções farmacocinéticas associadas ao uso de vardenafil (20 mg) em combinação com digoxina (0,375 mg) quando se atinge um estado estável, de dois em dois dias, durante mais de 14 dias.
Uma única dose de antiácido (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio) não afectou a AUC ou a concentração máxima de sangue (Cmax) de vardenafil.
A combinação do antagonista do receptor H2 ranitidina (150 mg duas vezes por dia) não afectou a biodisponibilidade do vardenafil (20 mg).
O vardenafil (10mg e 20mg) não afectou o tempo de sangramento quando usado sozinho ou em combinação com aspirina de baixa dose (2 x 81mg comprimidos).
O Vardenafil 20mg não aumentava o efeito anti-hipertensivo do álcool (0,5g/kg por peso corporal). A farmacocinética do seu vardenafil não foi alterada.
Os dados farmacocinéticos populacionais dos ensaios clínicos de fase III não mostraram qualquer efeito significativo da aspirina, inibidores ACE, beta-bloqueadores, inibidores CYP3A4 fracos, diuréticos e agentes terapêuticos utilizados para a diabetes (sulfonilureias e metformina) na farmacocinética do vardenafil.
A biodisponibilidade relativa da glifenilureia não foi afectada quando a vardenafil (20 mg) foi combinada com a glifenilureia (3,5 mg). Não havia provas de que a aplicação combinada de glibenclamida tivesse afectado a farmacocinética do vardenafil.
Não foram observadas interacções farmacológicas (tempo de protrombina e factores de coagulação II, VII e X) quando o vardenafil (20 mg) foi combinado com a warfarina (25 mg). A combinação de warfarin não afectou a farmacocinética da vardenafil.
Não foram observadas interacções farmacocinéticas relevantes para o vardenafil (20 mg) em combinação com nifedipina (30 ou 60 mg) e não foram observadas interacções farmacodinâmicas. Em comparação com placebo, a vardenafila resultou numa redução adicional da tensão arterial, com uma redução média de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg na tensão arterial sistólica supina e diastólica, respectivamente.
Liothyronine
Estudos pré-clínicos mostraram reduções severas da pressão arterial quando os inibidores de PDE5 são combinados com o riociguat. O radioisifão mostrou um aumento do efeito de diminuição da pressão sanguínea dos inibidores de PDE5. No entanto, não há provas clínicas válidas de um papel para a combinação nesta população. A combinação de Riosiphon com inibidores de PDE5, incluindo vardenafil, está contra-indicada.
[Overdose de drogas].
A dose de ensaio mais elevada até 120mg por dia, inclusive, foi utilizada em estudos com uma única dose. A dose de teste mais elevada (80 mg diários) foi bem tolerada sem quaisquer reacções adversas graves aos medicamentos. Os mesmos resultados foram confirmados noutro ensaio clínico em que 40 mg de vardenafil (uma vez por dia) foram administrados durante 4 semanas.
Quando o vardenafil foi administrado a uma dose de 40 mg duas vezes por dia, foram observados vários casos de dores lombares mais graves, contudo não foram confirmados efeitos musculares ou neurotóxicos.
Em caso de overdose, as medidas de tratamento sintomático devem ser dadas conforme necessário. Uma vez que a vardenafila está altamente ligada às proteínas plasmáticas e não é limpa principalmente pela urina, a diálise renal não melhora a sua depuração in vivo.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A erecção peniana é um processo hemodinâmico que envolve o relaxamento do músculo liso vascular no corpo cavernoso do pénis e as suas pequenas artérias associadas. Durante a estimulação sexual, o óxido nítrico (NO) é libertado de terminações neuronais e células endoteliais no corpo cavernoso do pénis, o que activa a guanilato ciclase nas células musculares lisas, resultando num aumento dos níveis intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), o que acaba por levar ao relaxamento muscular liso e ao aumento do fluxo sanguíneo no pénis. A taxa de degradação do GMPc é regulada conjuntamente.
A Vardenafil aumenta os níveis de cGMP ao inibir a actividade de PDE5, melhorando assim a função eréctil masculina. Uma vez que a libertação de NO local requer estimulação sexual, os inibidores de PDE5 não melhoram a função eréctil na ausência de estimulação sexual.
Estudos in vitro demonstraram que o vardenafil é um inibidor selectivo da PDE5, com um efeito inibidor muito maior na PDE5 do que noutras PDE (15 vezes superior à PDE6, 130 vezes superior à PDE1, 300 vezes superior à PDE11 e 1000 vezes superior à PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10)
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Resultados negativos no teste in vitro Ames, teste de mutação avançada de células de hamster chinês V79, teste in vitro de aberração cromossómica e teste in vivo de micronúcleo em ratos.
Toxicidade reprodutiva.
Não foram observados efeitos significativos na fertilidade em ratos machos e fêmeas administrados continuamente desde 14 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação e 4 semanas antes do acasalamento em doses até 100 mg/kg/dia, respectivamente. Num teste de toxicidade semelhante de 1 mês em ratos, a exposição in vivo (AUC) de fármaco sem vardenafil na mesma dose (100 mg/kg) foi 200 vezes superior à dose humana máxima clínica recomendada (MRHD ).
Não foi observada nenhuma teratogenicidade ou toxicidade embrionária ou fetal em ratos e coelhos grávidos que receberam vardenafil em doses até 18 mg/kg/dia durante a organogénese. A AUC do medicamento sem vardenafil e os seus principais metabolitos nesta dose foi aproximadamente 100 vezes (rato) e 29 vezes (coelho) a de MRHD humano 20 mg.
Num teste de toxicidade perinatal em ratos, o NOAEL para toxicidade materna foi de 8 mg/kg/dia. o desenvolvimento tardio da descendência foi observado quando os ratos foram expostos ao vardenafil a 1 e 8 mg/kg, mas não foram observados efeitos maternais, analisados como vasodilatação e/ou secreção do fármaco no leite. O número de fetos vivos foi reduzido em ratos a uma dose de 60 mg/kg/dia. Com base nos resultados de um teste de toxicidade perinatal em ratos, a dose de NOAEL para a toxicidade de desenvolvimento da descendência era inferior a 1 mg/kg/dia, e a AUC de vardenafil livre e os seus principais metabolitos em ratos nesta dose era aproximadamente equivalente a uma exposição humana a MRHD de 20 mg.
Carcinogenicidade.
Não foi observada carcinogenicidade em ratos e ratazanas administrados durante 24 meses consecutivos. Nos testes de carcinogenicidade, a AUC de vardenafil livre e o seu metabolito principal em ratos machos e fêmeas era aproximadamente 400 e 170 vezes superior ao de MRHD humano 20 mg, e a exposição em ratos machos e fêmeas era aproximadamente 21 e 37 vezes superior ao de MRHD humano.
[Farmacocinética].
Absorção.
O vardenafil é rapidamente absorvido após administração oral, atingindo a concentração máxima de sangue (Cmax) logo em 15 minutos em condições de jejum, com um tempo para o pico (Tmax) de 90% de 30-120 minutos (média de 60 minutos).
A biodisponibilidade média absoluta do vardenafil oral é de aproximadamente 15% devido ao significativo efeito de primeira passagem.
Na gama de dose recomendada de 5-20 mg, o aumento da AUC (área sob a curva concentração tempo-fármaco) e Cmax após o vardenafil oral é quase proporcional ao aumento da dose.
Quando a vardenafila era consumida com uma dieta rica em gordura (57% de teor lipídico), a absorção da vardenafila foi reduzida, o Tmax foi prolongado por 60 minutos e os valores de Cmax foram reduzidos em média 20%, mas a CUA não foi afectada. Os parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax e AUC) não foram afectados quando o vardenafil foi consumido com uma dieta normal (30% de lípidos).
Por conseguinte, o vardenafil pode ser tomado com alimentos ou sozinho.
Distribuição.
A Vardenafil atinge um estado estável com um volume médio de distribuição de 208 L, indicando a distribuição em tecidos.
O vardenafil e o seu principal metabolito activo M1 estão altamente ligados a proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 95%) e esta ligação é independente da concentração total do fármaco e é reversível.
A concentração da droga no sémen 90 minutos após a administração de vardenafil em voluntários saudáveis não excedeu 0,00012% da dose administrada.
Metabolismo.
O vardenafil é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático hepático tipo CYP3A4, e em menor grau por isoenzimas CYP3A5 e CYP2C9.
A semi-vida de eliminação de M1, o principal metabolito em circulação no ser humano, é aproximadamente 3-5 horas, semelhante à do pró-fármaco.
M1 é derivado da desetilação da porção de piperazina de vardenafil e M1 continua depois a ser metabolizado.
A não glucuronida M1 no plasma representa aproximadamente 26% da componente pró-fármaco. O metabolito M1 tem uma selectividade de fosfodiesterase semelhante à da vardenafila, e os testes in vitro M1 inibiram o PDE5 em cerca de 28% da vardenafila, o que representa 7% da potência.
Excreção.
A apuramento total de vardenafil in vivo é de 56 L/h com uma meia-vida terminal de 4-5 horas.
Após administração oral, o vardenafil é excretado como um metabolito, principalmente nas fezes (91-95%) e em menor grau na urina (2-6%).
Farmacocinética em populações especiais.
Doentes idosos (≥65 anos).
A depuração hepática de vardenafil foi reduzida em voluntários idosos saudáveis em comparação com voluntários jovens e de meia-idade (≤45 anos). A AUC dos homens mais velhos a tomar vardenafil era em média 52% mais elevada do que a dos homens jovens, o que se encontrava dentro do intervalo de variação dos ensaios clínicos.
Não houve diferença na segurança e eficácia do vardenafil entre adultos mais velhos e mais jovens em ensaios clínicos controlados por placebo.
Pacientes com deficiência hepática.
A depuração da vardenafila em pacientes com deficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B) foi reduzida em proporção ao grau de deficiência hepática.
A AUC de vardenafil em doentes com deficiência hepática ligeira (Child-PughA) foi aumentada em 17% (1,2 vezes) e a Cmax em 22% em comparação com os controlos saudáveis.
Os doentes com deficiência hepática moderada (Child-PughB) tiveram um aumento de 160% (2,6 vezes) na AUC e 130% (2,3 vezes) na Cmax para vardenafil.
A farmacocinética do vardenafil não foi estudada em doentes com grave deficiência hepática (Child-PughC).
Pacientes com insuficiência renal.
Em doentes com insuficiência renal ligeira (clearance de creatinina CLcr: 50-80 ml/min) e moderada (CLcr: 30-50 ml/min), a farmacocinética da vardenafila foi semelhante à dos controlos da função renal normal. O AUC médio aumentou 21% e o Cmax médio diminuiu 23% nos voluntários com insuficiência renal grave (CLcr<30ml/min) em comparação com os voluntários sem insuficiência renal. Não houve correlação significativa entre a depuração de creatinina (CLcr) e a exposição plasmática (AUC e Cmax) ao vardenafil.
Os estudos farmacocinéticos de vardenafil não foram realizados em doentes com insuficiência renal que necessitam de tratamento por diálise.
[Armazenamento].
Armazenar à temperatura ambiente.
Embalagem
Embalagens de alumínio-plástico (pastilhas rígidas de policloreto de vinilo/polietileno/policloreto de polivinilideno sólido laminado farmacêutico, folha de alumínio para embalagem farmacêutica)
10 mg: 10 mesa/placa, 1 prato/caixa
20 mg: 4 mesa/placa, 1 prato/caixa
[Data de expiração
24 meses
【Execution norma
Aprovação number】
[Licenciado em Marketing de Medicamentos
Nome: Sichuan Keren Pharmaceutical Co.
Endereço registado: South Second Road, Xindu Satellite City Industrial Development Zone, Chengdu, China
Código Postal: 610500
Contacto: 028-86130259
Fax: 028-86139152
Website: www.kelun.com
【Manufacturing enterprise】：Sichuan Kellen Pharmaceutical Co.
Nome da empresa: Sichuan Keren Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Ziyang Economic and Technological Development Zone Anyue Industrial Park (Shiqiaopu Town, Anyue County)
Código Postal: 642350
Número de telefone: 028-86130259
Linha de consulta pós-venda: 028-82860553
Linha farmacovigilância: 028-67825853
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