Tratamento abrangente e utilização racional de medicamentos para o cancro do esófago Chen Xiaobing, Departamento de Medicina Interna, Henan Cancer Hospital Na China, a cirurgia continua a ser o principal tratamento para o cancro do esófago, mas a importância do tratamento farmacológico para os doentes com cancro do esófago em fase intermédia a tardia não deve ser negligenciada. Tendo em conta que o adenocarcinoma predomina no cancro do esófago em países estrangeiros e que >90% é cancro escamoso na China, a maioria dos ensaios clínicos estrangeiros baseia-se no adenocarcinoma ou no cancro gastroesofágico combinado, pelo que as directrizes da NCCN não são totalmente aplicáveis à prática clínica do cancro do esófago na China. No caso do carcinoma escamoso do esófago, não existe um protocolo normalizado na China. O estádio TNM é uma das principais bases para decidir o plano de tratamento clínico do cancro do esófago, e tanto as directrizes da NCCN de 2013 como as directrizes nacionais de normalização do cancro do esófago recomendam a realização de A endoscopia por ultra-sons (EUS) combinada com a PET-CT é recomendada para melhorar a precisão do estadiamento clínico. O tratamento do cancro do esófago deve seguir o princípio do tratamento multidisciplinar integrado. A quimioterapia neoadjuvante tem implicações na redução do grau do tumor, na redução do volume do tumor primário, no controlo e na eliminação de micro-metástases, na avaliação da sensibilidade dos agentes quimioterapêuticos in vivo, na melhoria das taxas de ressecção cirúrgica e no aumento da sobrevivência a longo prazo após a cirurgia. A quimioterapia neoadjuvante pré-operatória é atualmente recomendada para doentes com cancro do esófago localmente avançado para além de T2 e com quaisquer gânglios linfáticos positivos. Os regimes de quimioterapia combinada pré-operatória à base de cisplatina (DDP) e fluorouracilo (5-Fu) são atualmente a norma, com uma taxa de eficácia de 40%-58% e uma taxa de remissão patológica completa (pCR) de 2,5%-5,0%. Com o desenvolvimento e a aplicação de agentes quimioterapêuticos de nova geração, como o paclitaxel (PTX), a doxorrubicina (TXT), o irinotecano (CPT-11), a nedaplatina (NDP) e a vincristina (NVB), estes são também utilizados na quimioterapia neoadjuvante para o cancro do esófago. Recomenda-se que, após 2 ciclos de quimioterapia, se proceda a uma avaliação da eficácia do tratamento e, no caso dos doentes aptos para cirurgia, se permita um intervalo de 2-4 semanas antes da cirurgia. A população para radioterapia neoadjuvante deve ser selecionada a partir de doentes nos estadios IIB e III com metástases linfonodais e estadiamento local tardio. Os estudos actuais confirmam que a radioterapia pré-operatória melhora a sobrevivência a um ano, ajuda a reduzir a taxa de recorrência local após a cirurgia, não aumenta a incidência de complicações cirúrgicas e que a radioterapia concomitante é superior à radioterapia sequencial. As directrizes recomendam os seguintes regimes de quimioterapia principais para a quimiorradioterapia neoadjuvante: DDP + 5-FU ou capecitabina (CAP), PTX/carboplatina (CBP), oxaliplatina (OXA)/5-Fu (5-FU ou CAP); CBP/5-FU, CPT-11/DDP, TXT ou PTX/5-Fu (5-FU ou CAP). 1 repetição em 3 semanas para 2 ciclos de tratamento. Radioterapia em simultâneo: 40Gy (36-46Gy) na área clínica alvo (CTV). É de salientar que a terapêutica neoadjuvante pode perder a melhor oportunidade de remover lesões localizadas, especialmente se o insucesso do tratamento resultar na expansão das metástases. Por conseguinte, são realizadas consultas multidisciplinares antes do tratamento para desenvolver um plano de tratamento; são realizadas avaliações atempadas durante o tratamento, intervenções atempadas e consultas multidisciplinares para ajustar o plano de tratamento, num esforço para maximizar o benefício para o doente. As principais razões para o insucesso do tratamento adjuvante pós-operatório do cancro do esófago incluem: potenciais micrometástases antes da cirurgia; ressecção incompleta e dissecção dos gânglios linfáticos durante a cirurgia; redução da função imunitária dos doentes após a cirurgia; e um grande número de células tumorais que entram no ciclo de proliferação após a cirurgia devido a um feedback negativo, o que leva à recorrência e a metástases. A terapêutica adjuvante tem por objetivo: prevenir a recorrência do tumor e as metástases à distância; e prolongar a OS e a PFS em doentes pós-operatórios. É agora geralmente aceite que a terapêutica adjuvante pós-operatória é preferida em doentes com factores de risco elevados (jovens, hipofraccionados, cotos positivos, gânglios linfáticos positivos, etc.). Os regimes comuns recomendados para a quimioterapia adjuvante pós-operatória são DDP/5-FU, DDP/CF/5-FU, DDP/PTX (ou TXT), geralmente com 4-6 ciclos. Para as pessoas que receberam quimioterapia ou quimiorradioterapia pré-operatória, a eficácia da quimioterapia ou quimiorradioterapia pré-operatória deve ser avaliada de acordo com a extensão do cancro residual antes de se decidir se se deve utilizar o regime de tratamento original ou substituí-lo por um novo regime de terapia adjuvante pós-operatória. Os estudos actuais sobre radioterapia pós-operatória para o cancro do esófago são, na sua maioria, análises retrospectivas com amostras de pequena dimensão e falta de resultados de estudos clínicos de fase III. Para os doentes com metástases linfonodais intra-operatórias ou infiltração tumoral profunda, pode ser mais razoável adotar a radioterapia pós-operatória. Tratamento do cancro do esófago irressecável O cancro do esófago irressecável inclui os doentes com T4b, N3 e estádio IV (AJCC 2009). Os doentes com cancro do esófago inadequados para tratamento cirúrgico incluem os doentes com disfunção cardíaca, pulmonar, hepática e renal grave, doenças hematopoiéticas, doenças do sistema imunitário e caquexia que não toleram a cirurgia. O tratamento para os doentes de ambas as categorias inclui terapêutica combinada, cuidados paliativos e cuidados de suporte. Radioterapia concomitante Para os doentes T4b e N3, a radioterapia concomitante pode melhorar o controlo local do tumor e reduzir as metástases à distância no cancro do esófago, melhorando a taxa de sobrevivência dos doentes. Para os doentes com tumores irressecáveis em T4 que optam por ser tratados por outras modalidades, o tratamento de escolha consiste em administrar 50-50,4 Gy de radioterapia e quimioterapia concomitante com 5-FU + DDP. Um estudo recente demonstrou que a radioterapia simultânea com Tegeo (S-1)/DDP para o cancro avançado do esófago cervical tem uma melhor eficácia clínica, uma sobrevivência prolongada, efeitos adversos toleráveis e pode ser uma alternativa à cirurgia convencional. IV Tratamento do cancro do esófago localmente recorrente Para os doentes com recidiva local, se a radioterapia ou a quimioterapia não tiverem sido aplicadas anteriormente, é preferível a radioterapia com quimioterapia simultânea 5-FU + DDP e outras opções, incluindo o tratamento endoscópico. No caso de doentes com recidiva anastomótica, pode ser considerada uma nova excisão. A recidiva local após radioterapia deve ser avaliada em função da capacidade do doente para tolerar a cirurgia e do facto de a recidiva ser ressecável. Se estes critérios estiverem preenchidos, a ressecção cirúrgica é viável. Se ocorrer uma recidiva após a cirurgia, o doente deve ser considerado para cuidados paliativos. Os doentes com recidivas irressecáveis após cirurgia ou radioterapia podem receber braquiterapia, terapia laser, terapia fotodinâmica ou outro tratamento de apoio, incluindo dilatação do esófago. V. Tratamento paliativo do cancro metastático avançado do esófago Para os doentes com cancro do esófago em estádio IV, apenas é adequado o tratamento paliativo, com o objetivo de aliviar os sintomas, especialmente a disfagia, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevivência. A decisão de prestar os melhores cuidados de suporte isoladamente ou adicionar quimioterapia deve depender do estado PS do doente. Os doentes com uma pontuação KPS ≤ 60 ou uma pontuação ECOG ≥ 3 recebem os melhores cuidados de suporte. Os doentes com uma pontuação PS razoável podem receber os melhores cuidados de suporte isoladamente ou adicionar quimioterapia. Se a quimioterapia for utilizada para cuidados paliativos, os doentes devem ser encorajados a participar num ensaio clínico. Os doentes que não participam em ensaios clínicos optam por quimioterapia baseada em regimes de 5-FU, DDP ou PTX e podem receber ambos os regimes em sequência. A radioterapia isolada só deve ser utilizada em doentes que não possam receber quimioterapia ou como tratamento paliativo. Não existe um protocolo normalizado para a quimioterapia paliativa no cancro do esófago. A quimioterapia isolada para o cancro do esófago tem uma baixa eficácia (RR 15 % a 30 %) e um curto período de remissão (<4 meses). Por isso, muitos investigadores estão a experimentar estudos de combinação e a utilização de novos medicamentos. A maioria dos regimes de quimioterapia existentes é composta por agentes únicos, tais como DDP, NDP, PTX, TXT, CPT-11, NVB, 5-Fu, epothilone (EPI), gemcitabina (GEM) e outros fármacos que são eficazes no tratamento do cancro do esófago. Um dos regimes mais estudados e amplamente utilizados é o regime à base de 5-Fu e DDP, com uma taxa de eficácia de 25%-35% para a combinação dos dois. Na ausência de grandes amostras e de estudos aleatórios que confirmem a eficácia das opções de tratamento paliativo, os doentes podem beneficiar de uma divisão minuciosa de todo o processo de tratamento, de acordo com o estado específico de cada doente, em tratamento de primeira linha, tratamento de segunda linha e tratamento de apoio, a fim de maximizar o papel dos cuidados paliativos para atingir os objectivos de alívio dos sintomas, melhoria da qualidade de vida, controlo da progressão do tumor e prolongamento da sobrevivência aos tumores. As opções mais escolhidas na China são: DDP + 5-Fu, DDP + CF + 5-Fu, NDP + 5-Fu, PTX /DOC + DDP, CPT-11 + DDP, etc. Estas opções têm amostras maiores, eficácia mais segura, sobrevida mais longa, melhor tolerabilidade, métodos de dosagem mais fáceis e melhor eficácia no carcinoma escamoso, ou são eficazes tanto no carcinoma escamoso como no adenocarcinoma, pelo que constituem as principais opções de tratamento de primeira linha É amplamente utilizado na prática clínica. Não existe consenso quanto ao número de ciclos de quimioterapia de primeira linha para o cancro do esófago avançado e metastático. Uma vez que estes doentes se encontram em mau estado do organismo e imunocomprometidos, um número excessivo de ciclos pode não melhorar a taxa de controlo da doença, mas pode conduzir a uma acumulação tóxica. De acordo com a experiência clínica, são adequados 4 ciclos e o número máximo de ciclos não deve exceder 6. Se a lesão atingir RC ou RP, a quimioterapia normalizada deve ser interrompida e deve ser utilizada uma terapia de manutenção ou uma terapia biológica e a fitoterapia chinesa, de acordo com o princípio da quimioterapia de curta duração. Acompanhamento e observação a fim de eliminar os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia, restabelecer a constituição do doente e reconstruir a função imunitária. Uma vez detectada a progressão da doença, se o período de remissão for superior a 6 meses, será efectuado um retratamento com um regime eficaz de primeira linha ou um tratamento de segunda linha; se a lesão atingir a DP após 4 ciclos de quimioterapia, pode ser efectuado um ajustamento e uma mudança para um regime de primeira linha ou um tratamento de segunda linha; 2 ) Se a doença progredir ou se a toxicidade não for tolerada após 2 ciclos de revisão da quimioterapia, o doente deve ser imediatamente Mudar para um regime de primeira linha ajustado ou iniciar uma terapêutica de segunda linha. No caso de doentes refractários que tenham sido previamente tratados com o regime básico mais normalizado contendo platina para o cancro do esófago e que tenham falhado o tratamento de quimioterapia ou quimiorradioterapia, se a pontuação KPS do estado do organismo for superior a 60, a sobrevivência esperada for superior a 3 meses e se houver um desejo de receber tratamento de segunda linha, a monoterapia de segunda linha pode ser administrada com um fármaco que tenha demonstrado alguma eficácia no tratamento de primeira linha, não seja considerado resistente ou não tenha sido utilizado no tratamento de primeira linha. A terapêutica de suporte intensiva é uma opção razoável para os doentes que não toleram a radioterapia e que não podem ser removidos cirurgicamente. O objetivo dos cuidados de suporte optimizados é reduzir o sofrimento e a sobrecarga dos doentes e melhorar a qualidade de vida dos doentes e dos seus familiares. Nos tumores irressecáveis e localmente progressivos, as intervenções paliativas podem aliviar os sintomas e melhorar significativamente o estado nutricional, o sentido de si próprio e a qualidade de vida global do doente. A composição dos cuidados de apoio ideais deve ser determinada pelos sintomas do doente. No caso dos doentes com obstrução, pode ser necessário, conforme apropriado, colocar um stent endoesofágico, incisão e libertação por laser, terapia fotodinâmica (PDT), radioterapia ou uma combinação de ambas. No caso dos doentes que necessitam de apoio nutricional, é necessário assegurar, sempre que possível, uma nutrição parentérica e, para o controlo da dor, pode ser aplicada radioterapia e analgésicos. Do mesmo modo, a cirurgia, a radioterapia e/ou o tratamento endoscópico podem ser utilizados como indicações para a hemorragia de tumores rotos. Terapia dirigida para o cancro do esófago Os fármacos dirigidos no tratamento neoadjuvante do cancro do esófago são sobretudo estudados em clínicas de fase I/II, na sua maioria em combinação com radioterapia e quimioterapia, que apresentam uma melhor segurança e uma certa eficácia objetiva. Vários estudos confirmaram que o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico (HER-2) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) estão intimamente relacionados com o prognóstico do cancro do esófago. Com base nos resultados do ensaio ToGA, recomenda-se um novo regime padrão de trastuzumab em combinação com o regime DDP/5-Fu para o cancro da união esofagogástrica HER2/neu-positivo localmente avançado. Além disso, uma série de ensaios clínicos de fase II que avaliam a eficácia e a segurança de terapias orientadas, como o cetuximab, o trastuzumab, o gefitinib e o bevacizumab, no cancro avançado do esófago, ainda têm de ser confirmados por estudos adicionais em ensaios clínicos multicêntricos de fase III. A China pertence a um país com uma elevada incidência de cancro do esófago e, em comparação com o cancro do esófago nos países ocidentais, existem grandes diferenças em muitos aspectos, como a etiologia e a patogénese, os tipos patológicos e as abordagens cirúrgicas. Temos de acelerar os estudos clínicos de elevada qualidade, acumular a nossa própria experiência, explorar modelos de tratamento com características chinesas e melhorar o nível de tratamento do cancro do esófago na China. Referências: Associação Chinesa de Luta contra o Cancro, Comité Especializado em Cancro do Esófago. Orientações para o diagnóstico e tratamento normalizados do cancro do esófago. 2ª edição. Pequim: China Union Medical University Press, 2013: 85-167.