Lepidipavir Sofosbuvir Tablets Instruções

Data de aprovação.
Data da revisão.
 Ledipavir Sofosbuvir Tablets Instruções
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
Nome da droga
Nome genérico: Ledipavir Sofosbuvir Tablets
Nome comercial: Xafanin® Harvoni®
Nome inglês: Ledipasvir e comprimidos de Sofosbuvir
Hanyu Pinyin Nome: Laidipaiwei Suolinbuwei Pian
Ingredientes
Este produto é uma preparação composta contendo 90 mg de Ledipasvir e 400 mg de Sofosbuvir por comprimido.
Sofosbuvir
Nome químico: L-alanina, N-[[P(S),2’R]-2′-deoxi-2′-fluoro-2′-metil-P-fenil-5′-uridil]-, 1-metiletilo éster
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C22H29FN3O9P
Peso molecular: 529,45
 Ledipavir
Chemical name: Carbamic acid,N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(methylmethyl)amino]-3-methyl-1-oxobutyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl]-9H-fluoren-2- base]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]hept-5-yl]carbonil]-2-metilpropil]]-,éster metílico complexado com 2-acetona (1:1) (LDVAS)
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C52H60F2N8O7
Peso molecular: 947,08 (LDV:889, acetona:58,08)
【Properties】.
Este produto é um comprimido revestido com película cor de laranja. Após a remoção do revestimento, este aparece esbranquiçado.
A pastilha tem forma de diamante com “GSI” gravado de um lado e “7985” gravado do outro lado.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite C (HCV) em adultos e adolescentes dos 12 aos < 18 anos (ver [Dosagem], [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]).
 Para a actividade específica do genótipo do vírus da hepatite C (HCV), ver [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia].
Especificação
Cada comprimido contém 90 mg de Ledipavir e 400 mg de Sofosbuvir.
Dosagem e Administração
O tratamento com este produto deve ser iniciado e monitorizado por um médico experiente no tratamento de pacientes com infecção crónica pelo HCV.
 Dosagem
Adultos e adolescentes dos 12 aos < 18 anos
 A dose recomendada deste produto é um comprimido uma vez por dia com ou sem alimentos (ver [Farmacocinética]).
 Quadro 1: Duração recomendada do tratamento para adultos e adolescentes (12 a < 18 anos) com genótipo HCV 1, 2, 4, 5 ou 6 de mono-infecção HCV e co-infecção HCV/HIV-1
 População de doentes
（Treatment e duração (incluindo doentes co-infectados com VIH) Adultos e adolescentes com 12 anos ou mais com genótipo 1, 4, 5 ou 6 HCV
 Pacientes sem infecção cirrótica 12 semanas Tratamento com pastilhas de sofosbuvir de Lepidipavir.
-Para    
Para pacientes com infecção do genótipo 1 que não tenham recebido tratamento prévio, considere
8 semanas de comprimidos de sofosbuvir de leidipivir.
 
 
 Para doentes com cirrose compensada 12 semanas pastilhas de sofosbuvir Lepidipavir + ribavirina A
ou
24 semanas pastilhas de sofosbuvir Ledipasvir (não combinadas com ribavirina)
 – Para pacientes que são considerados como estando em baixo risco de progressão clínica da doença e que têm opções para posterior tratamento, podem ser consideradas 12 semanas de comprimidos de sofosbuvir de leidipasvir (sem ribavirina).
 12 semanas de comprimidos de Ledipasvir sofosbuvir + ribavirina A para doentes pós-transplante sem cirrose ou com cirrose compensada
– Considerar 12 semanas para pacientes que não são indicados ou intolerantes à ribavirina
(em doentes sem cirrose) ou 24 semanas (em doentes com cirrose)
Pastilhas de sofosbuvir de Lepidipavir (não combinadas com ribavirina).
 Para doentes com cirrose descompensada (independentemente do estado do enxerto) 12 semanas pastilhas de sofosbuvir Lepidipamivir + ribavirina B
– 24 semanas podem ser consideradas para doentes inadaptados ou intolerantes à ribavirina
Pastilhas de sofosbuvir Lepidipamivir (não combinadas com ribavirina) para o tratamento de adultos com genótipo 3 HCV e pacientes com 12 anos de idade ou mais
Pacientes adultos com genótipo 2 HCV e pacientes adolescentes com 12 anos ou mais com cirrose compensada e/ou falha no tratamento anterior 24 semanas comprimidos de sofosbuvir de Lepidipavir + ribavirina A. Pacientes adultos com genótipo 2 HCV Pacientes adultos com genótipo 2 HCV 12 semanas comprimidos de sofosbuvir de Lepidipavir A Adulto: ribavirina à base de peso (< 75 kg = 1.000 mg, ≥ 75 kg = 1.200 mg) kg = 1,200 mg), dividido em duas doses
tomado por via oral com alimentos. Adolescentes: Ver quadro 3 abaixo para recomendações de dosagem de ribavirina.
 B Para recomendações de dosagem de ribavirina para doentes com cirrose descompensada, ver tabela 2 abaixo.
 Tabela 2: Recomendações de dosagem de Ribavirin em combinação com comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir em doentes com cirrose descompensada
 Dose de ribavirina* pré-transplante de paciente Criança-Pugh-Turcotte (CPT)
Cirrose de grau B Para pacientes com peso < 75 kg, uma dose de 1.000 mg/dia.
Cirrose CPT pré-transplante grau C a 1,200 mg/dia para pacientes com peso ≥ 75 kg
 Cirrose CPT de grau B ou C pós-transplante dose inicial de 600 mg, que pode ser aumentada se for bem tolerada
Máximo 1,000/1,200 mg (para pacientes com peso < 75 kg, a dose é
1.000 mg para pacientes com peso ≥ 75 kg; 1.200 mg para pacientes com peso ≥ 75 kg).
Se a dose inicial não for bem tolerada, a dose deve ser reduzida de acordo com as indicações clínicas baseadas na hemoglobina
Redução da dose com base nos níveis de hemoglobina* – se uma dose mais normalizada de ribavirina (por peso e função renal) não puder ser alcançada por razões de tolerabilidade, então 24 semanas devem ser consideradas
Ledipivir/sofosbuvir + tratamento com ribavirina para minimizar o risco de recidiva.
 Ao combinar comprimidos de sofosbuvir Lepidipavir com ribavirina, consulte também as instruções para a ribavirina.
 Para pacientes adolescentes com 12 a <18 anos, recomenda-se o seguinte regime de dosagem de ribavirina, com doses de ribavirina administradas duas vezes por dia com comida.
Quadro 3: Directrizes para a administração de ribavirina em combinação com comprimidos de sofosbuvir de lidipavir a doentes adolescentes com idades compreendidas entre os 12 e os < 18 anos
 Peso corporal kg Dose de Ribavirina*< 4715 mg/kg/dia 47-49600 mg/dia 50-65800 mg/dia 66-741000 mg/dia > ou = 751200 mg/dia * Dose de Ribavirina a ser administrada por via oral com alimentos em duas doses divididas.  
 Ajuste da dose para adultos que tomam 1,0001,200 mg de ribavirina diariamente
Se os comprimidos de sofosbuvir Ledipavir forem utilizados em combinação com a ribavirina e o doente experimentar uma reacção adversa grave que possa estar relacionada com a ribavirina, a dose de ribavirina deve ser ajustada ou descontinuada (se for o caso) até que a reacção adversa grave se resolva ou diminua em gravidade. A tabela 4 fornece directrizes para o ajuste e descontinuação da dose com base na concentração de hemoglobina e no estado funcional cardíaco do paciente.
 Quadro 4: Directrizes para o ajuste da dose de ribavirina em adultos quando utilizada em combinação com comprimidos de sofosbuvir de leidipavir
Reduzir a dose de ribavirina para 600 mg/dia se os valores dos testes laboratoriais: descontinuar a ribavirina se: os níveis de hemoglobina em doentes sem doença cardíaca< 10 g/dL< 8,5 g/dL de hemoglobina em doentes com historial de doença cardíaca estável caírem em ≥ 2 g/dL em qualquer período de tratamento de 4 semanas, apesar da redução da dose durante 4 semanas de tratamento Níveis < 12 g/dL apesar da redução da dose durante 4 semanas de tratamento
 Após a interrupção da ribavirina devido a testes laboratoriais anormais ou apresentação clínica anormal, pode-se tentar reiniciar a ribavirina numa dose de 600 mg/dia e aumentar a dose para 800 mg/dia, mas não se recomenda aumentar a ribavirina para a dose inicialmente atribuída (1.000 mg a 1.200 mg/dia).
 Idade < 12 anos em crianças
A segurança e eficácia dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir não foram estabelecidas em doentes pediátricos com < 12 anos.
 Doses em falta
O doente deve ser instruído a tomar um comprimido de substituição se o vómito ocorrer dentro de 5 horas após a dosagem. Se o vómito ocorrer após mais de 5 horas de administração, não é necessário um suplemento (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
 Se uma dose não for tomada mas ainda estiver dentro de 18 horas do tempo normal de dosagem, o paciente deve ser instruído a tomar o comprimido o mais cedo possível, após o que o paciente deve tomar a dose seguinte na hora habitual de dosagem. Se tiverem decorrido mais de 18 horas, o paciente deve ser instruído a esperar até à hora habitual da dosagem para a dose seguinte. Os doentes devem ser instruídos para não tomarem o dobro da dose.
 Idosos
Em doentes idosos, não é necessário ajuste da dose (ver [Farmacocinética]).
 Deficiência renal
Em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, não é necessário ajustar a dose dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir. A segurança do Ledipavir Sofosbuvir Tablets não foi avaliada em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ou em doentes com doença renal em fase terminal (DRGE) que necessitem de hemodiálise (ver [Farmacocinética]).
 Deficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose dos comprimidos de sofosbuvir Ledipavir para pacientes com deficiência hepática ligeira, moderada ou grave (ChildPughTurcotte [CPT] classe A, B ou C) (ver [Farmacocinética]). A segurança e eficácia do Ledipavir Sofosbuvir Tablets em doentes com cirrose descompensada não foram estabelecidas (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
 Método de administração
Para administração oral.
 Os pacientes devem ser instruídos a engolir os comprimidos inteiros, com ou sem comida. Devido ao sabor amargo, recomenda-se não mastigar ou esmagar os comprimidos revestidos com película (ver [Farmacocinética]).
Reacções adversas]
Resumo do perfil de segurança dos adultos de estudos no estrangeiro
O perfil de segurança dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir foi avaliado com base em dados de três estudos clínicos da fase 3 no estrangeiro (ION3, ION1 e ION2), compreendendo 215, 539 e 326 doentes que receberam 8, 12 e 24 semanas de comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir; e 216, 328 e 328 doentes que receberam 8, 12 e 24 semanas de comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir + combinação de ribavirina, respectivamente. 216, 328 e 328 pacientes que recebem 8, 12 e 24 semanas de terapia combinada com sofosbuvir leidipivir + ribavirina. Estes estudos não incluíram quaisquer controlos que não tenham recebido comprimidos de sofosbuvir de leidipasvir. Outros dados incluem uma comparação duplo-cego da segurança dos comprimidos de sofosbuvir leidipivir (12 semanas) e placebo em 155 pacientes com cirrose (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
 A proporção de pacientes que interromperam permanentemente o tratamento devido a eventos adversos foi de 0%, < 1% e 1% em pacientes que receberam 8, 12 e 24 semanas de sofosbuvir de ledipavir, respectivamente, em comparação com < 1%, 0% e 2% em pacientes que receberam 8, 12 e 24 semanas de terapia combinada de ledipavir/sofosbuvir + ribavirina, respectivamente.
 No estudo clínico, a fadiga e a dor de cabeça eram mais comuns nos doentes tratados com comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir do que nos que recebiam placebo. No estudo da combinação de comprimidos de sofosbuvir de Ledipasvir e ribavirina, as reacções adversas mais comuns à combinação de comprimidos de sofosbuvir de Ledipasvir + ribavirina foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina e não aumentaram em frequência ou severidade em comparação com as expectativas.
 Foram identificadas as seguintes reacções adversas com a utilização de comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir (Quadro 5). As reacções adversas são listadas abaixo, por órgão do sistema corporal e frequência de ocorrência. As frequências são definidas da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), rara (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito rara (< 1/10.000).
 Quadro 5: Reacções adversas de drogas encontradas com Harvoni
Frequência Reacções adversas aos medicamentos Perturbações neurológicas: muito comuns Dores de cabeça Perturbações de pele e tecido subcutâneo: comum Rash desconhecido Angioedema Perturbações sistémicas: muito comuns Fadiga Lepidipavir sofosbuvir comprimidos em doentes com genótipo 2, 3, 4, 5 ou 6 CHC têm um perfil de segurança geralmente semelhante ao observado em estudos clínicos da fase 3 no estrangeiro.
 Resumo do perfil de segurança em pacientes adultos chineses com genótipo crónico de infecção pelo HCV 1
 O perfil de segurança dos comprimidos de sofosbuvir de lidipavir em sujeitos chineses com genótipo 1 não tratado ou tratado foi geralmente semelhante ao observado no estudo clínico da fase 3 no estrangeiro.
 Para os sujeitos chineses, os acontecimentos adversos mais comuns relacionados com o tratamento (relatados em 2/206 sujeitos (1,0%) cada) foram náuseas, doença do refluxo gastroesofágico, fadiga, febre, dor de cabeça e elevação ALT. Não foram notificados outros eventos adversos relacionados com o tratamento em mais de 1 sujeito.
 Populações especiais
 Adultos com cirrose descompensada e/ou à espera de transplante de fígado ou após transplante de fígado
O perfil de segurança de adultos com doença hepática descompensada e/ou transplante pós-fígado tratados com 12 ou 24 semanas de Harvoni + ribavirina foi determinado com base em dados de dois estudos de rótulo aberto (SOLAR1 e SOLAR-2). Não foram identificadas novas reacções adversas em doentes com cirrose descompensada e/ou após transplante hepático e nos que receberam lidipavir/sofosbuvir e ribavirina. Embora a frequência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, tenha sido maior neste estudo do que nos estudos que excluem pacientes com doença descompensada e/ou após transplante de fígado, os eventos adversos observados foram as sequelas clínicas esperadas de doença hepática avançada e/ou transplante ou foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina (para mais informações sobre este estudo, ver [Farmacologia e Toxicologia]).
 Nos doentes tratados com a combinação de ledipavir/sofosbuvir e ribavirina, uma diminuição da hemoglobina para < 10 g/dL e < 8,5 g/dL ocorreu durante o tratamento em 39% e 13% dos doentes, respectivamente. a ribavirina foi descontinuada em 15% dos doentes.
 Sete por cento dos doentes com transplante hepático necessitaram de ajuste de imunossupressão.
 População pediátrica
A segurança e eficácia dos comprimidos de sofosbuvir de ledipavir em adolescentes dos 12 aos < 18 anos foi determinada com base em dados de um ensaio clínico de fase 2, com rótulo aberto (Estudo 1116) que inscreveu 100 doentes com infecção do genótipo 1 pelo vírus HCV tratados com 12 semanas de comprimidos de sofosbuvir de ledipavir. As reacções adversas observadas foram consistentes com as observadas no estudo clínico de comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir para adultos (ver Quadro 5).
 Descrição de reacções adversas seleccionadas
Arritmias cardíacas
Foram observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando o ledipavir/sofosbuvir é combinado com amiodarona e/ou outros medicamentos que podem baixar o ritmo cardíaco (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
 Notificação de suspeitas de reacções adversas
É importante comunicar as suspeitas de reacções adversas após o medicamento ter sido comercializado. Isto permite que o equilíbrio benefício/risco da utilização do fármaco seja controlado numa base contínua. Na China, os profissionais de saúde são obrigados a notificar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema nacional de notificação.
Contra-indicações]
Reacções de hipersensibilidade ao princípio activo ou a qualquer um dos excipientes listados abaixo.
 Núcleo de comprimidos: copovidona, lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio.
Revestimento de filme: álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco, FD& precipitado de alumínio FCF amarelo #6/sol; C amarelo #6/sol.
 Combinar com Rosuvastatin (ver [Interacções medicamentosas]).
 Em combinação com potentes indutores de P-gp
Potentes drogas indutoras de P-glycoprotein (P-gp) intestinal (rifampicina, rifabutina, erva de São João [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoína). A co-administração reduz significativamente as concentrações plasmáticas de leidipavir e sofosbuvir e pode resultar numa perda de eficácia dos comprimidos de sofosbuvir de leidipavir (ver [Interacções medicamentosas]).
Precauções]
Este produto não deve ser usado em combinação com outros medicamentos que contenham sofosbuvir.
 Actividade específica do genótipo
Para os regimes de tratamento recomendados para diferentes genótipos do HCV, ver Dosagem e Administração. Para actividade virológica e clínica específica do genótipo, ver [Farmacologia e Toxicologia].
 Existem dados clínicos limitados para apoiar a utilização de comprimidos de sofosbuvir Ledipavir em adultos infectados com o genótipo 3 HCV. A eficácia relativa de um regime de doseamento de 12 semanas contendo pastilhas de sofosbuvir leidipivir + ribavirina em comparação com um regime de doseamento de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina não foi estudada. O tratamento conservador durante 24 semanas é recomendado para todos os pacientes do genótipo 3 tratados e para pacientes cirróticos do genótipo 3 não tratados. Em doentes com infecção do genótipo 3, a utilização de comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir (sempre em combinação com ribavirina) só deve ser considerada em doentes considerados de alto risco de progressão clínica da doença e para os quais não existem opções de tratamento alternativas.
 Existem dados clínicos limitados para apoiar a utilização de comprimidos de sofosbuvir Ledipavir em adultos com infecção do genótipo 6 do HCV (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
 Bradicardia severa e bloqueio cardíaco
Foram observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco com sofosbuvir de Ledipavir comprimidos em combinação com amiodarona (com ou sem outras drogas redutoras do ritmo cardíaco). O mecanismo ainda não foi determinado.
 Limitar a co-administração da amiodarona durante todo o desenvolvimento clínico do sofosbuvir mais os medicamentos antivirais de acção directa (DAA). A amiodarona só deve ser utilizada em doentes tratados com pastilhas de sofosbuvir de leidipavir se outros tratamentos antiarrítmicos alternativos não forem tolerados ou contra-indicados devido a condições potencialmente ameaçadoras da vida. Em doentes que também estão a tomar beta-bloqueadores ou que têm doença cardíaca subjacente e/ou doença hepática avançada, pode haver um risco acrescido de bradicardia sintomática quando combinada com amiodarona.
 Se a co-administração de amiodarona for considerada necessária, recomenda-se um acompanhamento atento do doente no momento do início do tratamento com comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir.
Os pacientes identificados como estando em alto risco de bradiarritmias devem ser monitorizados continuamente durante 48 horas num ambiente clínico apropriado e, posteriormente, o ritmo cardíaco deve ser monitorizado diariamente na clínica ou por conta própria durante pelo menos as primeiras 2 semanas do período de tratamento.
 Devido à longa meia-vida da amiodarona, também deve ser realizado um controlo adequado em doentes que tenham interrompido a amiodarona nos últimos meses e estejam prestes a iniciar o tratamento com comprimidos de sofosbuvir de leidipavir.
 Além disso, todos os pacientes que recebem comprimidos de sofosbuvir Ledipavir em combinação com amiodarona (com ou sem outros medicamentos redutores do ritmo cardíaco) devem ser lembrados da presença de bradicardia e bloqueio cardíaco e devem ser aconselhados a procurar atenção médica imediata se desenvolverem tais sintomas.
 Tratamento de pacientes anteriormente expostos a antivirais de acção directa para o HCV
A selecção para mutações de resistência NS5A que reduzem substancialmente a susceptibilidade ao leidipavir foi identificada na maioria dos casos em pacientes que falharam o tratamento com comprimidos de sofosbuvir de leidipavir (ver Farmacologia). Os dados limitados sugerem que tais mutações NS5A não se recuperam durante o acompanhamento a longo prazo. Não existem dados que sustentem a eficácia do novo tratamento com regimes subsequentes contendo inibidores de NS5A em doentes que falharam o tratamento com ledipavir/sofosbuvir. Do mesmo modo, não existem dados que apoiem a eficácia dos inibidores de protease de NS3/4A em doentes que falharam o tratamento anterior com inibidores de protease contendo NS3/4A. Estes pacientes podem, portanto, estar dependentes de outros tipos de medicamentos para eliminar a infecção pelo HCV. Por conseguinte, a terapia a longo prazo deve ser considerada para pacientes para os quais as opções de tratamento posterior são incertas.
 Deficiência renal
Em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, não é necessário ajustar a dose dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir. A segurança dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir não foi avaliada em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ou em doentes com doença renal em fase terminal (DREE) que necessitem de hemodiálise. Para pacientes com depuração de creatinina (CrCl) < 50 mL/min, ver também informação prescrita para ribavirina (ver [Farmacocinética]) ao combinar Ledipavirsofosbuvir Tablets com ribavirina.
 Adultos com cirrose descompensada e/ou à espera de transplante de fígado ou após transplante de fígado
A eficácia dos comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir não foi estudada em doentes com infecção pelo genótipo 5 e genótipo 6 pelo HCV em cirrose descompensada e/ou à espera de transplante hepático ou após transplante hepático. O tratamento com comprimidos de Ledipavir sofosbuvir deve ser orientado por uma avaliação individual do doente sobre os potenciais benefícios e riscos.
 Combinação com indutores moderados de P-gp
Os indutores intra-intestinais de Pgp moderado como a oxcarbazepina podem reduzir a eficácia dos comprimidos de Ledipavir sofosbuvir diminuindo a concentração plasmática de Ledipavir e sofosbuvir. A combinação destes medicamentos não é recomendada quando se utiliza o sofosbuvir Ledipavir Tablets (ver [Interacções medicamentosas]).
 Utilização em combinação com regimes anti-retrovirais específicos do VIH
Foi demonstrado que os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir aumentam a exposição ao tenofovir, particularmente quando usados em combinação com regimes de HIV contendo fumarato de disoproxil de tenofovir e melhoradores farmacocinéticos (ritonavir ou cobicistat). A segurança do fumarato de tenofovir disoproxil não foi estabelecida no contexto da utilização de pastilhas de sofosbuvir de ledipavir com um impulsionador farmacocinético. Os potenciais riscos e benefícios de combinar comprimidos de sofosbuvir de ledipavir com um comprimido de combinação em dose fixa contendo everolimus/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ou tenofovir disoproxil fumarate com um inibidor de protease HIV melhorado (por exemplo atazanavir ou dirinavir) devem ser considerados, particularmente em doentes com risco aumentado de insuficiência renal. Os doentes que recebem comprimidos de sofosbuvir de lidipavir em combinação com everolimus/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ou em combinação com tenofovir disoproxil fumarate e um inibidor de protease HIV melhorado devem ser monitorizados para reacções adversas associadas ao tenofovir. Ver Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ou elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate prescrevendo informação para aconselhamento sobre monitorização renal.
 Em combinação com inibidores de HMG-CoA reductase
A combinação de comprimidos de Ledipavir sofosbuvir com inibidores de HMGCoA redutase (estatinas) pode aumentar significativamente a concentração de estatinas, aumentando assim o risco de miopatia e rabdomiólise (ver [Interacções medicamentosas]).
 Co-infecção do HCV/HBV (vírus da hepatite B)
Foram notificados casos de reactivação do vírus da hepatite B (HBV), incluindo alguns casos fatais, durante ou após o tratamento com antivirais de acção directa. Os pacientes com co-infecção HBV/HCV estão em risco de reactivação do HBV e devem, portanto, ser monitorizados e geridos de acordo com as directrizes clínicas actuais.
 População pediátrica
Os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir não são recomendados para uso em doentes pediátricos com idade < 12 anos porque a segurança e eficácia do medicamento nesta população ainda não foi estabelecida.
 Excipientes
Os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir contêm o agente corante de azoto precipitado de alumínio FCF amarelo pôr-do-sol (E110), que pode causar reacções alérgicas. Também contém lactose. Portanto, os doentes com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou um problema genético raro de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Contracepção para mulheres em idade fértil/homens e mulheres
Deve ter-se extremo cuidado quando os comprimidos de sofosbuvir Lepidipavir são utilizados em combinação com a ribavirina para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiros do sexo feminino de pacientes do sexo masculino. Foram demonstrados efeitos teratogénicos e/ou embrionários significativos em todas as espécies animais expostas à ribavirina. As mulheres com potencial de procriação e os seus parceiros masculinos devem utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante um período de tempo após o tratamento, tal como recomendado na informação de prescrição de ribavirina. Para mais informações, consulte a Informação de Prescrição para Ribavirin.
 Gravidez
Não existem dados ou existem dados muito limitados sobre a utilização de comprimidos de ledipavir, sofosbuvir ou sofosbuvir de ledipavir em mulheres grávidas (menos de 300 resultados de gravidez).
 Os estudos com animais não demonstraram efeitos nocivos directos em termos de toxicidade reprodutiva. Não se observaram efeitos significativos no desenvolvimento fetal em ratos e coelhos ao utilizar leidipavir ou sofosbuvir. No entanto, não é possível estimar adequadamente a relação limite de exposição ao sofosbuvir alcançada em ratos relativamente à exposição humana na dose clínica recomendada (ver [Toxicologia Farmacológica]).
 Como medida de precaução, é melhor não utilizar pastilhas de sofosbuvir de Ledipavir durante a gravidez.
 Lactação
Não se sabe se o leidipavir ou sofosbuvir e os seus metabolitos são excretados no leite materno humano. Um risco para o recém-nascido/infante não pode ser excluído. Portanto, o leidipavir/sofosbuvir não deve ser utilizado durante a amamentação.
 Os dados farmacocinéticos dos animais indicam que os metabolitos de Ledipavir e Sofosbuvir são secretados no leite materno (ver [Farmacotoxicologia]).
 Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito dos comprimidos de sofosbuvir de leidipavir na fertilidade humana. Estudos com animais não demonstraram um efeito nocivo do leidipavir ou sofosbuvir na fertilidade.
 Se a ribavirina for utilizada em combinação com Ledipavir Sofosbuvir Tablets, aplicam-se as mesmas contra-indicações ao uso de ribavirina durante a gravidez e amamentação (ver também informação sobre prescrição de ribavirina).
Uso pediátrico]
A segurança e eficácia do Ledipavir Sofosbuvir Tablets em doentes pediátricos com 12 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis para doentes pediátricos com 12 anos de idade.
Uso Geriátrico]
Uma análise farmacocinética populacional em doentes infectados com HCV não mostrou nenhum efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição ao ledipavir, sofosbuvir e GS-331007 na faixa etária analisada (18 a 80 anos). O estudo clínico ultramarino dos comprimidos de sofosbuvir de leidipavir incluiu 235 indivíduos com 65 anos ou mais.
Interacções medicamentosas]
Como Ledipavir Sofosbuvir Tablets contém Ledipavir e Sofosbuvir, quaisquer interacções encontradas apenas com estes ingredientes activos podem ocorrer com a utilização de Ledipavir Sofosbuvir Tablets.
 Potencial para os Sofosbuvirais Ledipavir Tablets afectarem outros medicamentos
Ledipavir é um inibidor in vitro dos transportadores de drogas Pgp e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) e pode aumentar a absorção intestinal dos substratos co-administrados destes transportadores.
 Potencial para outros medicamentos afectarem os comprimidos de sofosbuvir de leidipavir
Ledipavir e sofosbuvir são substratos dos transportadores de drogas Pgp e BCRP, enquanto que o GS331007 não é.
 Potentes indutores de P-gp (rifampicina, rifabutina, St John’s Wort, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de leidipavir e sofosbuvir, resultando numa eficácia reduzida dos comprimidos de sofosbuvir de leidipavir, pelo que devem ser contra-indicados quando se utilizam comprimidos de sofosbuvir de leidipavir (ver [Contra-indicações]). Os indutores intra-intestinais de Pgp moderado (por exemplo oxcarbazepina) podem reduzir a eficácia das pastilhas de Ledipavir Sofosbuvir, diminuindo a concentração plasmática de Ledipavir e Sofosbuvir. A combinação destes fármacos não é recomendada quando se utiliza o sofosbuvir Ledipavir Tablets (ver [Precauções]). A combinação com drogas que inibem P-gp e/ou BCRP pode aumentar as concentrações de Ledipavir e sofosbuvir no plasma, mas não GS331007; os comprimidos de Ledipavir sofosbuvir podem ser combinados com inibidores de P-gp e/ou BCRP. As interacções medicamentosas clinicamente significativas mediadas pelas enzimas CYP450 ou UGT1A1 não são previstas com Ledipavir Sofosbuvir Tablets.
 Pacientes tratados com antagonistas de vitamina K
Recomenda-se um estreito controlo da Relação Internacional Normalizada (INR) uma vez que a função hepática pode alterar-se durante o tratamento com Ledipavirsofosbuvir Tablets.
 Interacções entre Ledipavir Sofosbuvir Tablets e outros medicamentos
O Quadro 6 fornece uma lista de interacções medicamentosas que foram identificadas ou são susceptíveis de serem clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% para o rácio da média geométrica dos mínimos quadrados [GLSM] é marcado da seguinte forma: dentro de um limiar de equivalência predefinido “↔”, acima deste intervalo “↑” ou abaixo deste intervalo “↓”). As interacções medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com Ledipavir Sofosbuvir Tablets ou Ledipavir e Sofosbuvir como drogas separadas, ou em possíveis interacções medicamentosas previstas com o uso de Ledipavir Sofosbuvir Tablets. Esta tabela não é exaustiva.
 Quadro 6: Interacções entre o Sofosbuvir Ledipavir Tablets e outros medicamentos
Efeitos dos medicamentos nos níveis de medicamentos por área terapêutica.
Rácios médios (intervalo de confiança de 90%) para AUC, Cmax, Cmina, b Acidulantes recomendados para utilização com Ledipavir Sofosbuvir Tablets A solubilidade do Ledipavir diminui com o aumento do pH. As drogas que aumentam o pH no estômago devem reduzir a concentração de leidipavir. Antiácidos, por exemplo, hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio; as interacções do carbonato de cálcio não foram estudadas.
Esperado.
↓ Ledipavir
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
 （H2 antagonista do receptor Famotidina
(40 mg dose única)/Ledipivir (90 mg dose única)c/Sofosbuvir (400 mg dose única)c, d
 Famotidina administrada concomitantemente com Harvonid
 
 Cimetidina e
Nizatidina e
Ranitidina e Ledipavir
↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93)
↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50)
↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24)
 GS331007
↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14)
↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11)
 (Aumento do pH intra-gástrico) Os antagonistas dos receptores H2 podem ser administrados simultaneamente ou escalonados com pastilhas de sofosbuvir de leidipavir, desde que a dose não exceda uma dose equivalente a 40 mg de famotidina duas vezes por dia. Famotidina
(40 mg dose única)/Ledipivir (90 mg dose única)c/Sofosbuvir (400 mg dose única)c, d
 Famotidina administrada 12 horas antes de Harvoni dosingd Ledipavir
↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)
↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)
Sofosbuvir ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)
 GS331007
↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)
↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12)
 (pH elevado no estômago) Inibidor da bomba de prótons Omeprazole
(20 mg uma vez por dia) / Ledipavir (90 mg dose única)c / Sofosbuvir (400 mg dose única)c
 Omeprazol administrado concomitantemente com Harvoni
 Lansoprazolee
Rabeprazolee
Pantoprazolee
Esomeprazolee Ledipavir
↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)
↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)
↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)
 GS331007
↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)
↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12)
 (aumento do pH intra-gástrico) Um inibidor da bomba de protões numa dose equivalente ao omeprazol 20 mg pode ser administrado concomitantemente com os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir. Os inibidores da bomba de prótons não devem ser administrados antes da administração de Ledipavir Sofosbuvir Tablets. As interacções não foram estudadas com o medicamento antiarrítmico amiodarona. Utilizar apenas se não estiver disponível nenhum outro medicamento alternativo. Recomenda-se um controlo rigoroso se este medicamento for utilizado em combinação com Ledipavir Sofosbuvir Tablets (ver [Precauções] e [Reacções adversas]). A Digoxin não tem sido estudada para interacções.
Esperado.
↑ Digoxina
↔ Ledipavir
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
 (inibição do Pgp) Os comprimidos de sofosbuvir Ledipivir em combinação com digoxina podem aumentar as concentrações de digoxina. Deve ter-se cuidado ao combinar comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir com digoxina e recomenda-se a monitorização das concentrações terapêuticas de digoxina. As interacções não foram estudadas com o anticoagulante dabigatranato.
Esperado.
↑ Dabigatran
↔ Ledipavir
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
 (inibição do Pgp) Recomenda-se a monitorização clínica para procurar sinais de hemorragia e anemia quando o dabigatranato é utilizado em combinação com pastilhas de sofosbuvir de leidipavir. Os testes de coagulação podem ajudar a identificar pacientes com maior risco de hemorragia devido ao aumento da exposição a dabigatrantes. Os antagonistas de vitamina K não foram estudados para interacção Recomenda-se uma estreita monitorização do INR quando se combina com todos os antagonistas de vitamina K. A razão para isto é que a função hepática pode mudar durante o tratamento com comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir. Anticonvulsivantes Carbamazepina
Fenobarbital
As interacções fenitoínicas não foram estudadas.
Esperado.
↓ Ledipavir
↓ sofosbuvir
↔ GS331007
 (indução de Pgp) A combinação de pastilhas de sofosbuvir de Ledipavir com carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (potentes indutores de Pgp enteral) é proibida (ver [Contra-indicações]). A oxcarbazepina não foi estudada para interacção.
Esperado.
↓ Ledipavir
↓ sofosbuvir
↔ GS331007
 (Pgp indução) A combinação de Ledipavir Sofosbuvir Tablets com oxcarbazepina deverá reduzir a concentração de Ledipavir e Sofosbuvir, resultando numa redução da eficácia do Ledipavir Sofosbuvir Tablets. Tais combinações não são recomendadas (ver [Precauções]). A interacção rifampicina (600 mg uma vez por dia)/ledipavir (90 mg dose única)d não foi estudada como um agente bacteriófago antibranqueamento.
Esperado.
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
 Observação.
Raltegravir
↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76)
↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)
 (indução de Pgp) É proibida a combinação de comprimidos de sofosbuvir de leidipavir com rifampicina, um potente indutor intestinal de P-gp (ver [Contra-indicações]). Rifampicina (600 mg uma vez por dia)/sofosbuvir (400 mg dose única)d Interacção não estudada.
Esperado.
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
 Observação.
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)
 GS331007
↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)
↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)
 (Pgp indução) Rifabutin
Não foram estudadas as interacções rifapentinas.
Esperado.
↓ Ledipavir
↓ sofosbuvir
↔ GS331007
(Pgp indução)
 
 
 A combinação de comprimidos de sofosbuvir de leidipavir com rifabutina, um potente indutor de P-gp intestinal, é proibida (ver [Contra-indicações]).
 A combinação de Ledipavir Sofosbuvir Tablets com rifapentina deverá reduzir a concentração de Ledipavir e Sofosbuvir, resultando numa redução da eficácia do Ledipavir Sofosbuvir Tablets. Tais combinações não são recomendadas. Sedativo/droga adormecida midazolam (2,5mg, dose única) / Ledipavir (90mg/ dose única)
 
 
 Lederpivir (90mg uma vez por dia) Observação.
Midazolam
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.04)
↔ AUC 0,09 (0,95, 1,04)
(inibidor de CYP3A)
 Midazolam.
Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04)
↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95)
(inibidores de CYP3A)
 Esperado.
↔ Sofosbuvir.
↔ GS331007 Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir de leidipivir ou midazolam. produtos hcv Simeprevir (150 mg uma vez por dia)/leidiprevir (30 mg uma vez por dia) Simeprevir
↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)
↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96)
 Ledipavir
↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)
↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07) Quando o simeprevir é utilizado em combinação com comprimidos de ledipavir/sofosbuvir, as concentrações de ledipavir, sofosbuvir e simeprevir são aumentadas. O uso combinado não é recomendado. Simeprevir h Simeprevir
↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)
↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)
↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44)
 GS331007
↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)
↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37) Antivirais HIV: inibidores da transcriptase reversa efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(600 mg/200 mg/300 mg/dia)/ledipavir (90 mg uma vez por dia)c/ sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d efavirenz
↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)
Cmin 0,91 (0,83, 0,99) ↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)
 Emtricitabina
Cmax 1.08 (0.97, 1.21) ↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)
↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)
Cmin 1.04 (0.98, 1.11) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)
 Tenofovir
↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)
↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23)
↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)
 Ledipavir
↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)
↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)
 GS331007
GS331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96)
GS331007 ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)
↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.13) Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir ou efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. Emtricitabina / rilpivirina / fumarato de tenofovir disoproxil
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg uma vez por dia)/ Ledipavir (90 mg uma vez por dia)c/ Sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d Emtricitabina
↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)
↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08)
Cmin 1,06 (0,97, 1,15) ↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)
 Rilpivirina.
Ripivirina ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07)
Ripivirina ↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)
Ripivirina ↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)
 Tenofovir
↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39)
↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)
↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10)
 Ledipavir
↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20)
↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21)
 GS331007
↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)
GS331007 ↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)
↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24) Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir ou de emtricitabina/ribivirina/tenofovir disoproxil fumarate. Abacavir/lamivudina
(600 mg/ 300 mg uma vez por dia) / Ledipavir (90 mg uma vez por dia)c / Sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d Abacavir
↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)
 Lamivudina.
Lamivudine ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00)
Lamivudine ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)
↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)
 Ledipavir.
Leddipave ↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19)
Leddipave ↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)
Cmin 1.26 (1.17, 1.36) ↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35)
↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35)
 GS331007
↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07)
GS331007 ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)
Antivirais HIV: Atazanavir inibidor da protease HIV impulsionado por ritonavir (300 mg/100 mg uma vez por dia) ↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14) ↔ Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir de lidipavir ou abacavir/lamivudina.
(300 mg/ 100 mg uma vez por dia)/ledipavir (90 mg uma vez por dia)c/ sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d atazanavir
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)
↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42)
↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)
 Ledipavir
↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)
↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)
↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)
↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)
 GS331007
↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)
GS331007 ↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)
↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir de leidipavir ou atazanavir (impulsionado por ritonavir).
 Para a combinação de tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, ver abaixo. atazanavir (300 mg/100 mg uma vez por dia) + fumarato de emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg uma vez por dia)/ledipavir (90 mg uma vez por dia)c/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d como impulsionado por ritonavir
 Administração concomitante de f atazanavir
↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)
↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37)
↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)
 Ritonavir
Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)
↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)
 Emtricitabina
↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)
↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)
Cmin 1.04 (0.96, 1.12) ↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)
 Tenofovir
↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)
↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42)
↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)
 Ledipavir
↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84)
↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)
↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15)
↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21)
 GS331007
↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23)
↔ AUC 1.31 (1.25, 1.36)
↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49) Se o fumarato de tenofovir disoproxil for combinado com a co-administração de atazanavir/ritonavir, os comprimidos de leidipivir/sofosbuvir irão aumentar as concentrações de tenofovir.
 A segurança do fumarato de tenofovir disoproxil não foi estabelecida no contexto da utilização de comprimidos de sofosbuvir de ledipavir com um melhorador farmacocinético como ritonavir ou cobicistat.
 Esta combinação deve ser utilizada com precaução e monitorização renal frequente se não houver outras opções de tratamento disponíveis (ver [Precauções]).
 As concentrações de atazanavir também são elevadas e estão associadas ao aumento dos níveis/risco de bilirrubina de icterícia. Este risco é maior se a ribavirina for utilizada como parte do tratamento do HCV. Ritonavir dirinavir impulsionado
(800 mg/ 100 mg uma vez por dia) / Ledipavir (90 mg uma vez por dia) dirinavir
↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)
↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)
Cmin 0,97 (0,86, 1,10) ↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)
 Ledipavir
↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)
↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)
↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir de leidipavir ou dirinavir (impulsionado por ritonavir).
 Para a combinação de tenofovir/emtricitabina + dirinavir/ritonavir, ver abaixo. Dirinavir melhorado com Ritonavir
(800 mg/ 100 mg uma vez por dia)/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) Dirinavir
↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)
Cmin 0,86 (0,78, 0,96) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)
↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)
 GS331007
↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) ritonavir-boosted dirinavir (800 mg/100 mg uma vez por dia) + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (200 mg/300 mg uma vez por dia)/ledipavir (90 mg uma vez por dia)c/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c, d
 Administração concomitante de f-dirinavir
↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)
↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08)
Cmin 1.08 (0.98, 1.20) ↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)
 Ritonavir.
Ritonavir ↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35)
↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)
 Emtricitabina
↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)
↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08)
Cmin 1.03 (0.97, 1.10) ↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)
 Tenofovir
↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)
↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)
 Ledipavir
↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)
↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)
↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)
 Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82)
 GS331007
↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)
↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24)
↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32) Os comprimidos de sofosbuvir de Lepidipavir aumentam as concentrações de tenofovir se combinados com dirinavir/ritonavir co-administrados com fumarato de tenofovir disoproxil.
 A segurança do fumarato de tenofovir disoproxil não foi estabelecida no contexto da utilização de comprimidos de sofosbuvir de letdipavir em combinação com um melhorador farmacocinético como ritonavir ou cobicistat.
 Esta combinação deve ser utilizada com precaução e monitorização renal frequente se não houver outras opções de tratamento disponíveis (ver [Precauções]). Lopinavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, aumentado por ritonavir, não foi estudado para interacção.
Esperado.
↑ Lopinavir
↑ Ritonavir
 ↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
 ↑ Ledipavir
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007 Se combinado com lopinavir/ritonavir e tenofovir disoproxil fumarato coadministrado em cima de comprimidos de sofosbuvir de leidipivir, espera-se que os comprimidos de sofosbuvir de leidipivir aumentem as concentrações de tenofovir.
 A segurança do fumarato de tenofovir disoproxil no contexto da utilização de pastilhas de sofosbuvir de ledipavir com um melhorador farmacocinético (por exemplo ritonavir ou cobicistat) ainda não foi estabelecida.
 Esta combinação deve ser utilizada com precaução e monitorização renal frequente se não houver outras opções de tratamento disponíveis (ver [Precauções]). As interacções não foram estudadas com ritonavir-tipranavir impulsionado.
Esperado.
↓ Ledipavir
↓ sofosbuvir
↔ GS331007
 (Pgp indução) A combinação de pastilhas de sofosbuvir de Ledipavir com tipranavir (impulsionada por ritonavir) deverá reduzir a concentração de Ledipavir, resultando numa eficácia reduzida das pastilhas de sofosbuvir de Ledipavir. Antivirais HIV: o inibidor de integrase raltegravir
(400 mg duas vezes por dia) / Ledipavir (90 mg uma vez por dia) d raltegravir
↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)
↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)
 Ledipavir
↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)
↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir ou raltegravir. Raltegravir
(400 mg duas vezes por dia)/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) d raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)
 Sofosbuvir
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)
Sofosbuvir ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)
 GS331007
↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)
GS331007 ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir (150 mg/150 mg/200 mg/10 mg uma vez por dia)/letidipavir (90 mg uma vez por dia)c/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c
Observações: everolimus ↔ Cmax 0,98 (0,90, 1,07) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,20) ↑ Cmin 1,46 (1,28, 1,66) cobicistat ↔ Cmax 1,23 (1,15, 1,32) ↑ AUC 1,53 (1,45, 1,62) ↑ Cmin 3,25 (2,88, 3,67 ) Emtricitabina ↔ Cmax 1,03 (0,96, 1,11) ↔ AUC 0,97 (0,93, 1,00) ↔ Cmin 0,95 (0,91, 0,99) Propofol tenofovir ↑ Cmax 0,90 (0,73, 1,11) ↑ AUC 0,86 (0,78, 0,95) Lidipivir ↑ Cmax 1,65 (1,53, 1,78)↑ AUC 1,79 (1,64, 1,96)↑ Cmin 1,93 (1,74, 2,15)Sofosbuvir↑ Cmax 1,28 (1,13, 1,47)↑ AUC 1,47 (1,35, 1,59)GS-331007↑ Cmax 1,29 (1,24, 1,35)↑ AUC 1,48 (1,44, 1,53)↑ Cmin 1,66 (1,60, 1,73) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de sofosbuvir levidipamivir ou everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir. Efavirevir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate
(150 mg/150 mg/200 mg/300 mg uma vez por dia)/Ledipipavir (90 mg uma vez por dia)c/Sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c Interacções não estudadas.
Esperado.
↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
 Resultados observados.
Efavirevir
↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)
↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09)
↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)
 Cobicistat
↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)
↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)
 Ledipavir
↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)
↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)
↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)
 GS331007
↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)
↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48)
↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59) Em combinação com everolimus/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, espera-se que os comprimidos de sofosbuvir de leidipivir aumentem as concentrações de tenofovir.
 A segurança do fumarato de tenofovir disoproxil não foi estabelecida no contexto da utilização de pastilhas de sofosbuvir de ledipavir com melhoradores farmacocinéticos como ritonavir ou cobicistat.
 Esta combinação deve ser utilizada com precaução e monitorização renal frequente se não houver outras opções de tratamento disponíveis (ver [Precauções]). Dortilavir
(50 mg uma vez por dia) + fumarato de emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/300 mg uma vez por dia)/letidipavir (90 mg uma vez por dia)c/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia)c Dortilavir
↔ Cmax 1.15 (1.07, 1.23)
↔ AUC 1.13 (1.06, 1.20)
Cmin 1.13 (1.06, 1.21) ↔ Cmin 1.13 (1.06, 1.21)
 Emtricitabina
Cmax 1.02 (0.95, 1.08) ↔ Cmax 1.02 (0.95, 1.08)
↔ AUC 1.07 (1.04, 1.10)
Cmin 1.05 (1.02, 1.09) ↔ Cmin 1.05 (1.02, 1.09)
 Tenofovir
↑ Cmax 1,61 (1,51, 1,72)
↑ AUC 1,65 (1,59, 1,71)
↑ Cmin 2.15 (2.05, 2.26)
 Ledipavir
↑ Cmax 0,85 (0,81, 0,90)
↑ AUC 0,89 (0,84, 0,95)
↑ Cmin 0,89 (0,84, 0,95)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 1,06 (0,92, 1,21)
↑ AUC 1.09 (1.00, 1.19)
 GS331007
↑ Cmax 0,99 (0,95, 1,03)
↑ AUC 1.06 (1.03, 1.09)
↑ Cmin 1.06 (1.03, 1.09) Não é necessário ajuste da dose. As interacções de Dortilavir não foram estudadas.
Esperado.
↔ Dortilavir
↔ Ledipavir
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007 Não é necessário ajuste da dose. As interacções não foram estudadas para o suplemento herbal St. John’s Wort.
Esperado.
↓ Ledipavir
↓ Sofosbuvir
↔ GS331007
 (indução de Pgp) Ledipavir/sofosbuvir é proibido em combinação com St John’s wort, um potente indutor entérico de Pgp (ver [Contra-indicações]). Inibidor de HMG-CoA redutase Rosuvastating ↑ Rosuvastatin
 (inibição dos transportadores de drogas OATP e BCRP) Os comprimidos de sofosbuvir de Ledipivir em combinação com resultvastatina aumentam significativamente a concentração de resultvastatina (aumento múltiplo na AUC), o que está associado a um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. A combinação de pastilhas de sofosbuvir de Ledipavir com Rosuvastatin é proibida (ver [Contra-indicações]). Pravastatina g ↑ Pravastatina não requer ajuste de dose nem para Ledipavir Sofosbuvir Tablets nem para Pravastatin Pravastatin. Espera-se que outras estatinas o façam.
↑ Não é necessário ajuste de dose para as estatinas, quer para Ledipavir Sofosbuvir Tablets, quer para outras estatinas. Interacção com metadona analgésico narcótico não estudada.
Esperado.
↔ Para Ledipavir não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de sofosbuvir de Ledipavir ou metadona. Metadona
(manutenção com metadona [30 a 130 mg/dia])/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) dR metadona
↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)
↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)
Cmin 0,94 (0,77, 1,14) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)
 S metadona
S metadona ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)
S metadona ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)
S metadona ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)
 Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)
 GS331007
↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83)
↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22) Imunossupressor cyclosporine g Interacção não estudada.
Esperado.
↑ Ledipavir
↔ Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de sofosbuvir de leidipavir ou ciclosporina para a ciclosporina. Cyclosporine
(600 mg dose única)/sofosbuvir (400 mg dose única) h Ciclosporina
↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)
 Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)
 GS331007
↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) As interacções Tacrolimus não foram estudadas.
Esperado.
↔ Para Ledipavir não é necessário nenhum ajuste da dose de comprimidos de sofosbuvir ou tacrolimus. Tacrolimus
(5 mg dose única)/sofosbuvir (400 mg dose única) h Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)
↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)
 Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)
 GS331007
↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) norgestrel/ethinyl estradiol (norgestrel 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ethinyl estradiol 0,025 mg)/ledipavir (90 mg uma vez por dia) d metil progesterona
↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)
↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18)
Cmin 1.09 (0.91, 1.31) ↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)
 Methylnortriptyline
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20)
Cmin 1,00 (0,81, 1,23) ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)
 Etinilestradiol
↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)
↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39)
↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22) Não é necessário ajuste de dose para contraceptivos orais. Norgestrel/ethinyl estradiol (Norgestrel 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ethinyl estradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg uma vez por dia) d metil progesterona
↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22)
↔ AUC 1.06 (0.92, 1.21)
Cmin 1.07 (0.89, 1.28) ↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)
 Methylnortriptyline
↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)
 Etinilestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97, 1,36)
↔ AUC 1.09 (0.94, 1.26)
↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23) a. Razão da média farmacocinética combinada de medicamentos (90% CI) apenas para medicamentos em estudo ou em combinação. Sem efeito = 1,00.
b. Todos os estudos de interacção foram conduzidos em voluntários saudáveis.
c. Dosado com Harvoni.
d. O corte para nenhuma interacção farmacocinética variou entre 70-143%.
e. Estes fármacos enquadram-se na categoria em que interacções semelhantes podem ser previstas.
f. Resultados semelhantes foram obtidos com atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, ou dirunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate administrado ao mesmo tempo que Harvoni (com 12 horas de intervalo).
g. Este estudo foi realizado com dois outros agentes antivirais de acção directa.
h. O limiar de bioequivalência/equivalência variou entre 80-125%.
[Overdose de drogas].
As doses mais elevadas documentadas de ledipavir e sofosbuvir foram 120 mg duas vezes por dia durante 10 dias e uma dose única de 1.200 mg. Nestes estudos em voluntários saudáveis, não foram observados efeitos adversos a estes níveis de dose e a frequência e gravidade dos efeitos adversos notificados foram semelhantes aos do grupo placebo. Os efeitos de doses mais elevadas não são conhecidos.
 Não há antídoto específico para overdose com pastilhas de sofosbuvir de leidipavir. Se ocorrer uma overdose, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade. O tratamento de uma overdose com comprimidos de sofosbuvir de leidipavir requer medidas gerais de apoio, incluindo a monitorização de sinais vitais e a observação do estado clínico do paciente. É pouco provável que a hemodiálise limpe significativamente o leidipavir, devido à sua elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas. A hemodiálise foi eficaz na remoção de GS331007, o principal metabolito em circulação do sofosbuvir, com uma taxa de extracção de 53%.
[Ensaio clínico].
Eficácia clínica em doentes adultos chineses com infecção crónica pelo genótipo 1 do HCV (Estudo 0131)
 A eficácia do ledipavir/sofosbuvir foi investigada num estudo clínico multicêntrico internacional com rótulo aberto, incluindo a China, que avaliou a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir em sujeitos não tratados ou tratados com infecção crónica pelo HCV do genótipo 1.
 A idade média dos sujeitos tratados (n = 206) foi de 47 anos (intervalo: 21 a 72); 50,0% dos sujeitos eram homens e todos os sujeitos (100%) eram chineses; o índice de massa corporal médio foi de 23,4 kg/m2 (intervalo: 14,4 a 33,5 kg/m2) e 27,7% tinham um IMC ≥ 25 kg/m2. 32/206 indivíduos (15,5%) tinham compensado cirrose na linha de base e 100/206 indivíduos (48,5%) tinham tido tratamento prévio do HCV. Dos 100 sujeitos com tratamento anterior do HCV, as razões para o insucesso do tratamento anterior foram a recidiva/retrocesso (47%; 47 sujeitos), a não-resposta (25%; 25 sujeitos) e a intolerância ao interferão (28%; 28 sujeitos). A maioria dos sujeitos transportou o alelo IL28B CC (76,2%). A média global (SD) de RNA de base de HCV foi de 6,3 (0,63) log10 IU/mL, com 82,5% dos indivíduos com um valor de RNA de base de HCV de ³ 800.000 IU/mL.
 O SVR12 foi alcançado em todos os 206 sujeitos (100,0%) (95% CI: 98,2% a 100,0%). A taxa SVR12 em sujeitos não tratados (100%; 95% CI: 96,6% a 100,0%) foi significativamente superior à taxa SVR histórica de 57,0% (p < 0,001), cumprindo os critérios pré-especificados de superioridade.
 Eficácia clínica e segurança em estudos no estrangeiro
 A eficácia do Ledipavir/sofosbuvir foi avaliada em três estudos de Fase 3 com dados de um total de 1.950 doentes com infecção crónica pelo HCV do genótipo 1 tratados com Ledipavir/sofosbuvir. Os três estudos da fase 3 incluem um estudo em doentes não tratados sem cirrose (ION3); um estudo em doentes não tratados com e sem cirrose (ION1); e um estudo em doentes com e sem cirrose que falharam no tratamento prévio com regimes baseados em interferão, incluindo regimes com inibidores de protease do HCV (ION2). estudo (ION2). Os doentes nestes estudos tinham compensado a doença hepática. Os três estudos da fase 3 avaliaram a eficácia do ledipavir/sofosbuvir em combinação com ou sem ribavirina.
 Além disso, a eficácia do ledipavir/sofosbuvir foi avaliada num estudo das fases 2 e 3 em doentes previamente tratados com sofosbuvir + ribavirina ± interferão peguilado (estudos 1118 e ION-4); um estudo da fase 3 em doentes com infecção pelo HCV do genótipo 2 (estudo 1903); um estudo da fase 2 em doentes com infecção pelo HCV do genótipo 3 (estudo 1701); e um estudo da fase 3 em doentes com infecção pelo HCV do genótipo 2 (estudo 1903). (estudo 1701); dois estudos fase 2 em doentes com genótipo 4, 5 e 6 infecção pelo HCV (estudos 1119 e ELECTRON-2); e um estudo fase 3 e três estudos fase 2 em populações específicas (ION-4 [co-infecção do HIV], SOLAR-1 e SOLAR-2 [cirrose pós-transplante e descompensada] e Estudo 1116 [adolescentes dos 12 aos <18 anos]).
 A duração do tratamento foi fixada para cada estudo. Os valores de RNA do soro de HCV foram medidos durante os estudos clínicos utilizando o ensaio COBAS TaqMan HCV (versão 2.0) (utilizado em conjunto com o Sistema High Pure). O limite inferior de quantificação (LLOQ) deste ensaio é 25 IU/mL. O SVR12 é o parâmetro primário para determinar a taxa de cura do HCV, definido como HCV RNA inferior ao LLOQ às 12 semanas após o fim do tratamento.
 Estudo ultramarino em adultos sem cirrose e não em tratamento: ION3 (Estudo 0108) – Genótipo 1
ION3 avaliou 8 semanas de Ledipavir/sofosbuvir com ou sem ribavirina e 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir em doentes não cirróticos com genótipo 1 CHC que não tinham recebido tratamento. Os doentes foram randomizados numa proporção de 1:1:1 para um de três grupos de tratamento e estratificados pelo genótipo do HCV (1a versus 1b).
 Quadro 7: Informação demográfica e características de base no estudo ION3
Distribuição de doentes LDV/SOF
8 semanas
(n = 215) LDV/SOF+RBV
8 semanas
(n = 216) LDV/SOF
12 semanas
(n = 216) Total
 (n = 647) Idade (anos): mediana (intervalo)53 (2275)51 (2171)53 (2071)52 (2075) Homem 60% (130) 54% (117)59% (128)58% (375) Raça: Negro/Africano Americano 21% (45)17% (36)19% (42)19% (123) Branco 76% (164)81% (176)77% (167)78% (507) Genótipo 1a80% (171)80% (172)80% (172)80% (515)aIL28CC Genótipo 26% (56)28% (60)26% (56)27% (172) Pontuação do Metavir medido por FibroTestb F0F133% (72)38% (81)33% (72)35% (72)35% (225) F230% (65)28% (61)30% (65)30% (191) F3F436% (77)33% (71)37% (79)35% (227) Não legível< 1% (1)1% (3)0% (0)< 1% (4)a Um paciente no grupo de tratamento LDV/SOF 8 semanas sem um subtipo de genótipo 1 confirmado.
b. Mapeamento dos resultados de FibroTest não ausentes de acordo com: 00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4.
 Quadro 8: Taxas de resposta do estudo em ION3
 LDV/SOF
8 semanas
(n = 215) LDV/SOF+RBV
8 semanas
(n = 216) LDV/SOF
12 semanas
(n = 216)SVR 94% (202/215)93% (201/216)96% (208/216)Resultado dos pacientes que não conseguiram SVR Falha virológica durante o tratamento 0/2150/2160/216 Relapsea 5% (11/215)4% (9/214)1% (3/216) Otherb< 1% (2/215)3% ( 6/216)2% (5/216) Genótipo Genótipo 1a93% (159/171)92% (159/172)96% (165/172) Genótipo 1b98% (42/43)95% (42/44)98% (43/44)a. O denominador das recaídas é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento Número de pessoas.
b. Outros incluem doentes que não atingiram a RVS e não cumpriram os critérios de insucesso virológico (por exemplo, perda de seguimento).
 Oito semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir sem ribavirina não foi inferior a oito semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir em combinação com ribavirina (diferença de tratamento 0,9%; intervalo de confiança de 95%: 3,9% a 5,7%) e 12 semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir (diferença de tratamento 2,3%; intervalo de confiança 97,5%: 7,2% a 3,6%). Em doentes com RNA &lt HCV de base; 6 milhões de IU/mL, a SVR12 foi de 97% (119/123) durante 8 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir e o valor correspondente foi de 96% (126/131) durante 12 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir.
 Quadro 9: Taxas de recapse no estudo ION3 por características de base, população virológica falhada*
 LDV/SOF
8 semanas
(n = 213) LDV/SOF+RBV
8 semanas
(n = 210) LDV/SOF
12 semanas
(n = 211) Sexo Masculino 8% (10/129)7% (8/114)2% (3/127) Feminino 1% (1/84)1% (1/96)0% (0/84) genótipo IL28 CC4% (2/56)0% (0/57)0% (0/54) Não-CC6% (9/157)6% (9/153)2% (3/157) Linha de base HCV RNAa HCV RNA < 6 milhões IU/mL2% (2/121)2% (3/136)2% (2/128) HCV RNA ≥ 6 milhões IU/mL10% (9/92)8% (6/74)1% (1/83)* Excluindo pacientes que perderam o seguimento ou retiraram o consentimento.
a. Os valores de RNA do HCV foram determinados utilizando a análise de Roche TaqMan; o RNA do HCV dos pacientes pode variar entre as visitas.
 Estudo ultramarino em adultos com e sem cirrose que não receberam tratamento: ION1 (Estudo 0102) – Genótipo 1
ION1 é um estudo randomizado, com rótulo aberto, avaliando 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir com ou sem ribavirina em 865 doentes com infecção crónica pelo HCV do genótipo 1, incluindo doentes com cirrose (randomizado 1:1:1). Grupos aleatorizados foram estratificados pela presença de cirrose e genótipo de HCV (1a versus 1b).
 Quadro 10: Informação demográfica e características de base no estudo ION1
Distribuição de doentes LDV/SOF
12 semanas
(n = 214) LDV/SOF + RBV 12 semanas
(n = 217)LDV/SOF
24 semanas
(n = 217)LDV/SOF + RBV 24 semanas
(n = 217) Total
 (n = 865) Idade (anos): mediana (variação)52 (1875)52 (1878)53 (2280)53 (2477)52 (1880) Homem 59% (127)59% (128)64% (139)55% (119)59% (513) Raça: Negro/América Africana 11% (24)12% (26)15% (32)12% (26)12% (108) Branco 87% (187)87% (188)82% (177)84% (183)85% (735) Genótipo 1aa68% (145)68% (148)67% (146)66% (143)67% (582) IL28CC Genótipo 26% (55)35% (76) 24% (52)34% (73)30% (256) Pontuação do Metavir como determinado por FibroTestb F0F127% (57)26% (56)29% (62)30% (66)28% (241) F226% (56)25% (55)22% (47)28% (60)25% (218) F3F447% ( 100)48% (104)49% (107)42% (91)46% (402) Não legível< 1% (1)1% (2)< 1% (1)0% (0)< 1% (4)a. Dois pacientes no grupo de tratamento de 12 semanas LDV/SOF, um paciente no grupo de tratamento de 12 semanas LDV/SOF+RBV, um paciente no grupo de tratamento de 12 semanas LDV/SOF grupo de tratamento de 24 semanas, e dois pacientes no grupo de tratamento de 24 semanas LDV/SOF+RBV sem um subtipo de genótipo 1 confirmado.
b. Mapeamento dos resultados do FibroTest não ausentes de acordo com: 00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4.
 Quadro 11: Estudo das taxas de resposta em ION1
 LDV/SOF
12 semanas
(n = 214) LDV/SOF+RBV 12 semanas
(n = 217)LDV/SOF
24 semanas
(n = 217)LDV/SOF+RBV 24 semanas
(n = 217)SVR99% (210/213) 97% (211/217)98% (213/217)99% (215/217)Resultado dos pacientes que não conseguiram SVR Falha Virológica durante o tratamento 0/213a0/217< 1% (1/217)0/216 Relapseb< 1% (1/212)0/217&lt 1% (1/215)0/216 Outrosc< 1% (2/213)3% (6/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217) taxas SVR para subgrupos seleccionados Genótipo Genótipo 1a98% (142/145)97% (143/148)99% (144/146)99% (141/143 ) Genótipo 1b 100% (67/67)99% (67/68)97% (67/69)100% (72/72) cirrhosisd No 99% (176/177)97% (177/183)98% (181/184)99% (178/180) Sim 94% (32/34)100% (33/33)97% (32/ 33)100% (36/36) a. Um paciente foi excluído do grupo de tratamento LDV/SOF 12 semanas e um paciente foi excluído do grupo de tratamento LDV/SOF+RBV 24 semanas porque ambos os pacientes tinham o genótipo 4 infecção crónica pelo HCV.
b. O denominador da recaída é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
c. Outros incluem doentes que não atingiram a RVS e não cumpriram os critérios de insucesso virológico (por exemplo, perda de seguimento).
d. Os doentes com estado de cirrose em falta foram excluídos da análise deste subgrupo.
 Estudo ultramarino em adultos com e sem cirrose e previamente tratados: ION2 (Estudo 0109) – Genótipo 1
ION2 é um estudo randomizado, com rótulo aberto, que avalia 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir com ou sem ribavirina em doentes com cirrose e infecção pelo HCV do genótipo 1 sem cirrose que falharam o tratamento prévio com regimes baseados em interferão, incluindo regimes contendo inibidores de protease do HCV (num grupo randomizado 1:1:1:1). Os grupos de aleatorização foram estratificados pela presença de cirrose, genótipo do HCV (1a vs 1b) e resposta ao tratamento anterior do HCV (recidiva/quebranco ou sem resposta).
Quadro 12: Informação demográfica e características de base no estudo ION2
Distribuição de doentes LDV/SOF
 12 semanas
(n = 109) LDV/SOF+
RBV
12 semanas
(n = 111)LDV/SOF
 24 semanas
(n = 109)LDV/SOF+
RBV
24 semanas
(n = 111) Total
 
 (n = 440) Idade (anos): mediana (intervalo)56 (2467)57 (2775)56 (2568)55 (2870)56 (2475) Homem 68% (74)64% (71)68% (74)61% (68)65% (287) Raça: Negro/Africano-americano 22% (24)14% (16)16% (17) 18% (20)18% (77) Branco 77% (84)85% (94)83% (91)80% (89)81% (358) Genótipo 1a79% (86)79% (88)78% (85)79% (88)79% (347) Tratamento de HCV Passado PEGIFN+RBV39% (43)42% (47)53% (58 )53% (59)47% (207)um inibidor de protease do HCV + PEGIFN+RBV61% (66)58% (64)46% (50)46% (51)53% (231)aIL28CC genótipo9% (10)10% (11)14% (16)16% (18)13% (55)Ensaio FibroTest Metavir scoreeb F0F114% (15)10% (11)12% (13)16% (18)13% (57) F228% (31)26% (29)28% (31)30% (33)28% (124) F3F458% (63)64% (71)58% (63)54% (60)58% (257) Incapaz de Interpretação 0% (0)0% (0)2% (2)0% (0)< 1% (2) a. Um paciente no braço de tratamento de 24 semanas LDV/SOF e um paciente no braço de tratamento de 24 semanas LDV/SOF+RBV falharam o tratamento anterior com um regime não baseado em interferão de glicol polietileno.
b. Os resultados do FibroTest não falhados foram mapeados para a pontuação do Metavir de acordo com as seguintes condições: 00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4.
 Quadro 13: Estudo das taxas de resposta em ION2
 LDV/SOF
12 semanas
(n = 109) LDV/SOF+RBV
12 semanas
(n = 111)LDV/SOF
24 semanas
(n = 109)LDV/SOF+RBV
24 semanas
(n = 111)SVR94% (102/109)96% (107/111)99% (108/109)99% (110/111)Resultado de pacientes que não atingiram a SVR Falha Virológica durante o tratamento 0/1090/1110/109< 1% (1/111) Relapsea6% (7/108)4% (4/111)0/ 1090/110 Outrosb0/1090/111< 1% (1/109)0/111 taxas SVR para subgrupos seleccionados Genótipo Genótipo 1a95% (82/86)95% (84/88)99% (84/85)99% (87/88) Genótipo 1b87% (20/23)100% (23/23)100% (24/ 24)100% (23/23) cirrose não 95% (83/87)100% (88/88)c99% (85/86)c99% (88/89) simd86% (19/22)82% (18/22)100% (22/22)100% (22/22) tratamento anterior do HCV PEGIFN+RBV 93% (40/40) 43)96% (45/47)100% (58/58)98% (58/59) inibidor de protease do HCV + PEGIFN+RBV94% (62/66)97% (62/64)98% (49/50)100% (51/51)a. O denominador da recidiva é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento. o número de pacientes.
b. Outros incluem doentes que não atingiram a RVS e não cumpriram os critérios de insucesso virológico (por exemplo, perda de seguimento).
c. Os doentes com estado cirrótico em falta foram excluídos da análise deste subgrupo.
d. A biopsia do fígado mostrou pontuação Metavir = 4 ou pontuação Ishak ≥ 5, ou pontuação FibroTest > 0,75 e (APRI) > 2.
 A tabela 14 mostra as taxas de recidiva para o regime de 12 semanas (com ou sem ribavirina) em subgrupos seleccionados (ver também a secção anterior ‘Impacto das variantes de base relacionadas com a resistência do HCV nos resultados do tratamento’). Em doentes não cirróticos, as recaídas ocorreram durante o tratamento com ledipavir/sofosbuvir sem ribavirina apenas se NS5A RAV estivesse presente na linha de base. Em doentes com cirrose, as recaídas ocorreram tanto com regimes de tratamento como na presença e ausência de NS5A RAV na linha de base.
 Tabela 14: Taxas de recapse em subgrupos de estudo seleccionados ION2
 LDV/SOF
12 semanas
(n = 109) LDV/SOF+RBV
12 semanas
(n = 111) LDV/SOF
24 semanas
(n = 109)LDV/SOF+RBV
24 semanas
(n = 111) Número de respondentes no final do tratamento 108111109110 Cirrose Não 5% (4/86)a0% (0/88)b0% (0/86)b0% (0/88) Sim 14% (3/22)18% (4/22)0% (0/22)0% (0/22)0% (0/22)0% (0/22) Presença de linha de base NS5A substituição relacionada com a resistênciac Não 3% (3/91) d2% (2/94)0% (0/96)0% (0/95)f Sim24% (4/17)e12% (2/17)0% (0/13)0% (0/14) a. Os polimorfismos associados à resistência NS5A estavam presentes em todos estes quatro recidivas não cirróticas.
b. Os pacientes com estado cirrótico em falta foram excluídos da análise deste subgrupo.
c. A análise (usando sequenciação profunda) incluiu polimorfismos associados à resistência NS5A que causaram uma > alteração 2,5 vezes maior no EC50 (genótipo 1a infecção por HCV como K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S). /(L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K e Y93C/H/N/S para o genótipo 1b infecção pelo HCV).
d. Todos os 3 pacientes apresentavam cirrose.
e. Todos os 4 pacientes não tinham cirrose.
f. Um paciente que atingiu carga viral < LLOQ no final do tratamento tinha dados NS5A de base em falta e foi excluído da análise.
 
 Estudos no estrangeiro em adultos previamente tratados que falharam no sofosbuvir + ribavirina ± terapia PEG-IFN (Estudos 1118 e ION-4)
Um total de dois estudos clínicos apoiou a eficácia do tratamento com Ledipavir/sofosbuvir em doentes que tinham falhado o tratamento prévio com sofosbuvir + ribavirina ± interferão peguilado. No Estudo 1118, 44 pacientes infectados com genótipo 1 (incluindo 12 com cirrose) que tinham falhado o tratamento prévio com sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN ou sofosbuvir + ribavirina receberam 12 semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir + ribavirina; a SVR foi 100% (44/44). Os doentes co-infectados com HIV1 (incluindo 1 com cirrose) que tinham falhado um regime anterior de sofosbuvir + ribavirina; a SVR era 100% (13/13) após 12 semanas de tratamento com ledipavir/sofosbuvir nestes doentes.
 
 Estudo ultramarino em adultos japoneses com e sem cirrose: (Estudo 1903) – Genótipo 2
O estudo 1903 é um estudo aleatório, com rótulo aberto, realizado no Japão para avaliar o efeito de 12 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir em comparação com 12 semanas de tratamento com sofosbuvir + ribavirina em indivíduos japoneses com genótipo crónico 2 (2a e 2b) infectados com HCV com ou sem cirrose compensada (incluindo indivíduos que tinham falhado a terapia prévia com interferão ou regimes baseados em interferão peguilado) que não tinham recebido tratamento ou que tinham recebido tratamento. Os resultados do estudo são apresentados no Quadro 15. Os resultados do estudo são apresentados no Quadro 15.
 
 
 Quadro 15: Taxas de resposta no Estudo 1903
 12 semanas (N=131) SOF+RBV 12 semanas (N=108) SVR12126/131 (96,2%) 103/108 (95,4%) Resultado em sujeitos que não obtiveram SVR Falha Virológica (ruptura, ricochete ou sem resposta) durante o período de tratamento 0/1310/108 Relapsea4/131 (3,1%)4/107 (3,7%) Otherb1 /131 (0,8%)1/108 (0,9%)cirrhosisd Não 97% (110/113)95% (87/92)Sim 89% (16/18)100% (16/16)LDV: Ledipavir, SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin
a. Para casos de recaída, denominador é o número de indivíduos com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
b. Outros incluem indivíduos que não atingiram o SVR12 e não cumpriram os critérios de falha virológica.
* cirrose, determinada por biopsia hepática, resultados Fibroscan > 12,5 kPa ou pontuação &gt do FibroTest®; 0,75 e índice AST:platelet ratio (APRI) > 2.
 
 Estudo ultramarino em adultos com e sem cirrose que não receberam tratamento: (Estudo 1701) – Genótipo 3
O estudo 1701 é um estudo de rótulo aberto concebido para avaliar a eficácia e segurança de 12 semanas de tratamento com Lepidipavir/sofosbuvir + ribavirina em indivíduos cronicamente infectados com HCV de genótipo 3 com ou sem cirrose compensada que não receberam tratamento. A taxa SVR12 foi de 89,2% (99/111 sujeitos).
 Quadro 16: Taxa de resposta em pacientes infectados com o genótipo 3 (SVR12) (Estudo 1701)
 LDV/SOF+RBV
12 semanas
(n = 111) SVR 89% (99/111) Resultado de pacientes que não conseguiram SVR Falha Virológica durante o tratamento 0% Relapsea7% (8/111) Outrosb4% (4/111) Cirrose Sim 79% (31/39) Não 94% (66/70) Falta 100% (2/2) a. Relapse = HCV RNA &lt. alcançado na visita de tratamento final LLOQ, mas HCV RNA ≥ LLOQ confirmado na fase de pós-tratamento.
b. Outros incluem indivíduos que não atingiram o SVR12 e não cumprem os critérios de falha virológica.
c. Cirrose determinada por biopsia hepática, resultados Fibroscan > pontuação 12,5 kPa ou FibroTest® > 0,75 e AST:platelet ratio index (APRI) > 2.
Estudos ultramarinos em adultos tratados e não tratados com e sem cirrose: (ELECTRON-2) – Genótipo 3
 Quadro 17: Taxas de resposta em doentes infectados com genótipo 3 (SVR12) (ELECTRON-2)
 LDV/SOF+RBV
12 semanas LDV/SOF
12 semanas recidiva da RVS aSVR recidiva não tratada 100% (26/26)0% (0/26)64% (16/25)33% (8/24) Doentes sem cirrose 100% (20/20)0% (0/21)71% (15/21)25% (5/20) Doentes com cirrose 100% (6/6)0% (0/5)25% ( 1/4)75% (3/4)Tratamento 82% (41/50)16% (8/49)NSNSNS Pacientes sem cirrose 89% (25/28)7% (2/27)NSNS Pacientes com cirrose 73% (16/22)27% (6/22)NSNSNS: Não estudado.
a. O denominador da recaída é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
 Estudos ultramarinos em adultos com e sem cirrose do Estudo 1119 e ELECTRON-2 (Estudo 0122 Cohort 2, Grupo 5) – Genótipos 4, 5, 6
Os estudos 1119 e ELECTRON-2 (Estudo 0122 Cohort 2, Grupo 5) incluíram pacientes com ou sem cirrose que não tinham recebido tratamento ou tinham falhado o tratamento prévio com PEGIFN + ribavirina +/- um inibidor de protease do HCV.
 O regime de tratamento foi de 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir sem ribavirina (Tabela 18).
 Quadro 18: Taxas de resposta em doentes com genótipos 4, 5 e 6 infecção pelo HCV tratados com 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir (SVR12)
Estudo GTnTEaSVR12 Relapseb Cirrose geral Estudo 1119 44450% (22/44)93% (41/44)100% (10/10)7% (3/44)Estudo 111954149% (20/41)93% (38/41)89% (8/9)5% (2/40)Estudo 0122 (ELECTRON2 ) 6250% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25) a. TE: número de doentes tratados.
b. Denominador de recaída é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
 Estudo ultramarino em adultos co-infectados com HCV/HIV: ION4 (Estudo 0115)
ION4 é um estudo clínico com rótulo aberto que avalia a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir sem ribavirina em doentes tratados com HCV e doentes tratados com HCV com genótipo 1 ou 4 infecção crónica por HCV e co-infecção com HIV1. Os doentes tratados tinham falhado o tratamento prévio com PEGIFN + ribavirina ± um inibidor de protease do HCV ou sofosbuvir + ribavirina ± PEGIFN. Os doentes estão a receber uma terapia anti-retroviral estável para o VIH1 que consiste em fumarato de emtricitabina/tenofovir disoproxil em combinação com efavirenz, rilpivirina ou raltegravir.
 A idade média foi de 52 anos (intervalo: 26 a 72); 82% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram brancos; 34% eram negros; 75% tinham o genótipo 1a infecção pelo HCV; 2% tinham o genótipo 4 infecção; 76% tinham um alelo não-CC IL28B (CT ou TT); e 20% tinham compensado a cirrose. Cinquenta e cinco por cento (55%) dos doentes tinham recebido tratamento.
 Quadro 19: Taxas de resposta no estudo ION-4
 LDV/SOF
12 semanas
(n = 335) SVR 96% (321/335)a Resultado de pacientes que não conseguiram SVR Falha virológica durante o tratamento< 1% (2/335) Relapseb3% (10/333) Outrosc< 1% (2/335) Taxa SVR em subgrupos seleccionados Pacientes com cirrose 94% (63/67) Pacientes com cirrose previamente tratada 98% (46/47) ) a. Foram incluídos no estudo oito pacientes com infecção do genótipo 4 pelo HCV, todos eles com SVR12.
b. Denominador de recaída é o número de doentes com HCV RNA < LLOQ na última avaliação durante o tratamento.
c. Outros incluem doentes que não atingiram a RVS e não cumpriram os critérios de insucesso virológico (por exemplo, perda de seguimento).
Adultos co-infectados com HCV/HIV – ERADICADO
ERADICATE é um estudo de rótulo aberto para avaliar 12 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir em 50 pacientes com genótipo 1 CHC co-infectados com VIH. Todos os doentes eram livres de HCV e não tinham cirrose, 26% (13/50) não estavam a receber terapia anti-retroviral HIV e 74% (37/50) estavam a receber terapia anti-retroviral combinada HIV. Na altura da análise intercalar, 40 pacientes tinham atingido 12 semanas de pós-tratamento, com uma SVR12 de 98% (39/40).
 Estudos no estrangeiro em doentes que aguardam transplante de fígado e pós-transplante: SOLAR1 e SOLAR-2
SOLAR-1 e SOLAR-2 são dois estudos clínicos com rótulo aberto que avaliam 12 e 24 semanas de Ledipavir/sofosbuvir em combinação com ribavirina nos genótipos 1 e 4 indivíduos infectados com HCV que foram submetidos a transplante hepático e/ou que tenham descompensado a doença hepática. O desenho do estudo foi o mesmo para ambos os estudos. Os assuntos foram introduzidos num dos grupos (de sete) com base no estado do transplante de fígado e na gravidade da deficiência hepática (ver Quadro 19). Foram excluídos os sujeitos com uma pontuação &gt do CPT; 12 foram excluídos. Dentro de cada grupo, os sujeitos foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receber 12 ou 24 semanas de lidipivir/sofosbuvir + ribavirina, respectivamente.
 A informação demográfica e as características de base foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Dos 670 indivíduos tratados, a idade média era de 59 anos (intervalo: 21 a 81 anos); 77% eram homens; 91% eram brancos; o índice médio de massa corporal era de 28 kg/m2 (intervalo: 18 a 49 kg/m2); 94% e 6% tinham genótipo 1 e 4 infecção pelo HCV, respectivamente; e 78% tinham falhado a terapia anterior do HCV. Entre os indivíduos com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante), a proporção de indivíduos com CPT grau B e C no rastreio foi de 64% e 36%, respectivamente, e 24% tinham um modelo de base para a pontuação de doença hepática em fase terminal (MELD) >15.
 Quadro 20: Taxas de resposta combinadas para indivíduos infectados com o genótipo 1 HCV dos estudos SOLAR1 e SOLAR-2 (SVR12)
 LDV/SOF+RBV
12 semanas
(n = 307)a,bLDV/SOF+RBV
24 semanas
(n = 307)a,b SVRSVR pré-transplante CPT B87% (45/52)92% (46/50)CPT C88% (35/40)83% (38/46)Pontuação do Metavir póstransplante F0-F395% (94/99)99% (99/100)CPT Ac98% (55/56)96% (51/53) CPT Bc89% (41/46)96% (43/45)CPT Cc57% (4/7)78% (7/9)FCH100% (7/7)100% (4/4)a. Foram excluídos doze indivíduos que receberam um transplante antes da 12ª semana de pós-tratamento e tiveram HCV RNA < LLOQ na última medição antes do transplante.
b. Dois sujeitos que não tiveram cirrose descompensada e não receberam um transplante de fígado foram excluídos por não preencherem os critérios de inclusão para nenhum dos grupos de tratamento.
CPT A = pontuação CPT 5-6 (compensada), CPT B = pontuação CPT 7-9 (descompensada), CPT C = pontuação CPT 10-12 (descompensada). c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hepatite biliar fibrosante.
 Os estudos SOLAR-1 e SOLAR-2 incluíram 40 indivíduos com infecção crónica pelo HCV genótipo 4, com SVR 12 de 92% (11/12) e 100% (10/10) em indivíduos pós-transplante sem cirrose descompensada após 12 ou 24 semanas de tratamento, respectivamente, e 60% ( 6/10) e 75% (6/10) em indivíduos cirróticos descompensados (pré e pós transplante hepático), respectivamente. 6/10) e 75% (6/8), respectivamente. Dos 7 sujeitos que não obtiveram SVR12, 3 recaíram, todos os 3 tinham descompensado a cirrose e foram tratados com 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir + ribavirina.
 As alterações nos escores de MELD e CPT da linha de base para a semana 12 pós-tratamento foram analisadas em todos os pacientes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante) que obtiveram SVR12 e para os quais havia dados disponíveis (n = 123), para avaliar o efeito da SVR12 na função hepática.
 Alteração na pontuação MELD: Entre os sujeitos tratados com 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir + ribavirina que obtiveram SVR12, 57% (70/123) e 19% (23/123) tinham melhorado ou não tinham alterado a pontuação MELD da linha de base para a semana 12 pós-tratamento, respectivamente; dos 32 sujeitos com pontuação MELD ≥ 15 na linha de base, 59% ( A principal razão para a melhoria observada na pontuação MELD foi uma melhoria na bilirrubina total.
 Pontuação CPT e mudança de classificação: Entre os indivíduos tratados com 12 semanas de Ledipavir/sofosbuvir + ribavirina que obtiveram SVR12, a proporção de indivíduos com melhoria ou sem alteração na pontuação CPT da linha de base para a semana 12 pós-tratamento foi de 60% (74/123) e 34% (42/123), respectivamente; dos 32 indivíduos com cirrose CPT C na linha de base, 53% (17/32) não tiveram alteração na pontuação CPT na semana 12 pós-tratamento. Dos 32 sujeitos com cirrose CPT C na linha de base, 53% (17/32) tinham cirrose CPT B na semana 12 pós-tratamento; e dos 88 sujeitos com cirrose CPT B na linha de base, 25% (22/88) tinham cirrose CPT A na semana 12 pós-tratamento. A principal razão para a melhoria observada na pontuação da CPT foi uma melhoria na bilirrubina total e na albumina.
 Estudos no estrangeiro em pacientes adolescentes não tratados e tratados com idades entre 12 e < 18 anos: (Estudo 1116)
Um ensaio clínico com rótulo aberto fase 2 (Estudo 1116) avaliou o leidipavir/sofosbuvir em 100 doentes com infecção crónica pelo HCV do genótipo 1, no qual a eficácia do leidipavir/sofosbuvir foi avaliada em adolescentes infectados pelo HCV com idades entre os 12 e os < 18 anos. Um total de 80 pacientes (80%) não foram tratados e 20 pacientes (20%) foram tratados. Todos os doentes no ensaio receberam 12 semanas de tratamento com Ledipavir/sofosbuvir.
 A informação demográfica e as características de base foram equilibradas entre os pacientes não tratados e tratados. Dos 100 doentes tratados, a idade média era de 15 anos (intervalo: 12 a 17); 63% eram mulheres; 90% eram brancas; 7% eram negras; 2% eram asiáticas; 13% eram hispânicas/latinas; o peso médio era de 61,3 kg (intervalo: 33,0 a 126,0 kg); 55% tinham níveis de RNA do HCV de base superior ou igual a 800, 000 UI/mL; 81% tinham o genótipo 1a infecção pelo HCV; 76% tinham um alelo não-CC IL28B (CT ou TT) e 1% tinham conhecido cirrose. A maioria dos pacientes (84%) foram infectados por transmissão vertical.
 A taxa global de SVR12 foi de 98% (98% [78/80] em pacientes não tratados e 100% [20/20] em pacientes tratados). Um total de 2/100 doentes (2%, nenhum dos doentes tratados) não atingiu a SVR12 (devido a visitas perdidas). Nenhum paciente experimentou falha virológica.
[Farmacologia e Toxicologia].
Acção farmacológica
Ledipavir é um inibidor da proteína HCV NS5A (necessária para a replicação e montagem do RNA virosomal do HCV). O efeito inibitório do Ledipavir sobre o NS5A não foi confirmado por métodos bioquímicos, uma vez que o NS5A não é enzimaticamente funcional. A selecção de resistência in vitro e os estudos de resistência cruzada sugerem que o mecanismo de acção de Ledipavir deve visar o NS5A.
O sofosbuvir é um inibidor do HCV NS5B RNA polimerase dependente do RNA (necessário para replicação viral). O sofosbuvir é um medicamento precursor de nucleótidos que é metabolizado intracelularmente para um análogo de uridina farmacologicamente activo, trifosfato (GS 461203), que é incorporado no HCV RNA pela polimerase NS5B para terminar a replicação. Uma análise bioquímica mostrou que o GS-461203 inibiu a actividade da polimerase do recombinante NS5B nos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a HCV a concentrações de inibição de 50% (IC50) de 0,7-2,6 μM. GS-461203 não é nem um inibidor de DNA humano e de RNA polimerase nem um inibidor de RNA polimerase mitocondrial.
Actividade antiviral
Os valores EC50 de leidipavir e sofosbuvir contra réplicas de comprimento total ou quiméricas que codificam as sequências NS5A e NS5B em isolados clínicos estão detalhados no Quadro 21 abaixo. 40% de soro humano não teve efeito sobre a actividade anti-HCV do sofosbuvir, mas reduziu a actividade anti-HCV do leidipavir contra réplicas do genótipo 1a em 12 vezes.
Quadro 21: Actividade de leidipavir e sofosbuvir contra réplicas quiméricas
Réplicas genotípicas Actividade de Ledipavir (EC50, nM) Actividade de Sofosbuvir (EC50, nM) Réplicas estáveis NS5A Réplicas transitórias valor mediano (intervalo)a Réplicas estáveis NS5B Réplicas transitórias valor mediano (intervalo)a Genótipo 1a0.0310.018 (0.0090.085)4062 (29128) Genótipo 1b0.0040. 006 (0.0040.007)110102 (45170) genótipo 2a21249-5029 (1481) genótipo 2b16530b-15b-genótipo 3a168-5081 (24181) genótipo 4a0.39-40-genótipo 4d0.60-genótipo 5a0.15b-15b-genótipo 6a1.1b-14b – genótipo 6e264b – a. Réplicas transitórias transportando NS5A ou NS5B de isolados de pacientes.
b. Lepidipavir utilizando réplicas quiméricas portadoras de genes NS5A derivados dos genótipos 2b, 5a, 6a e 6e e sofosbuvir utilizando réplicas quiméricas portadoras de genes NS5B derivados dos genótipos 2b, 5a ou 6a.
Resistência às drogas
As réplicas de HCV com susceptibilidade reduzida a leidipavir foram rastreadas em culturas celulares dos genótipos 1a e 1b. Nos genótipos 1a e 1b, a susceptibilidade reduzida ao ledipavir foi associada à substituição do Y93H nos principais NS5A. A mutagénese visada de NS5A RAV mostrou que as substituições causando uma mudança de dobra na sensibilidade de > 100 e ≤ 1.000 incluíam Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T no genótipo 1a, e P58D e Y93S no genótipo 1b; substituições causando uma mudança de dobra de > 1.000 substituições, incluindo M28A/G, Q30E/G/K, H58D e Y93C/H/N/S no genótipo 1a, e A92K e Y93H no genótipo 1b.
As réplicas de HCV com susceptibilidade reduzida ao sofosbuvir foram seleccionadas em culturas celulares de genótipos múltiplos incluindo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. Em todos os genótipos replicon examinados, a susceptibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição do S282T pelo NS5B primário. Entre as réplicas dos oito genótipos, a mutagénese orientada da substituição do S282T resultou numa redução de 2 a 18 vezes na susceptibilidade ao sofosbuvir e numa redução de 89% a 99% na capacidade de replicação viral em comparação com o tipo selvagem correspondente. Nas análises bioquímicas, a polimerase recombinante NS5B dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substituição de S282T mostrou uma susceptibilidade reduzida ao GS-461203 em comparação com o tipo selvagem correspondente.
Cross-resistance
Ledipavir era totalmente activo contra a substituição associada ao sofosbuvir S282T em NS5B, enquanto todas as substituições associadas à resistência ao ledipavir em NS5A eram totalmente susceptíveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o ledipavir foram totalmente activos para substituições associadas à resistência de outros tipos de antivirais de acção directa com diferentes mecanismos de acção, tais como os inibidores não-nucleósidos NS5B e os inibidores de protease NS3. A substituição de NS5A resistente ao Ledipavir pode reduzir a actividade antiviral de outros inibidores de NS5A.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Resultados negativos no teste Ames para leidipavir ou sofosbuvir, no teste de aberração cromossómica de linfócitos do sangue periférico humano, e no teste do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos adversos no acasalamento e na fertilidade em ratos nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de Ledipavir. Apenas ratos fêmeas a 100 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição à dose clínica humana) mostraram uma ligeira redução no número de corpos lúteos, no número de implantações e no número de embriões viáveis, o que estava associado a uma perda de peso maternal transitória e a uma redução da ingestão alimentar. Nos testes de toxicidade para o desenvolvimento embrionário, não foram observados efeitos teratogénicos em ratos e coelhos em doses até 100 mg/kg/dia e 180 mg/kg/dia (aproximadamente 4 e 2 vezes a exposição à dose clínica humana, respectivamente). Nos testes de toxicidade perinatal em ratos, não foi observada toxicidade significativa no desenvolvimento materno ou embrionário em doses até 100 mg/kg/dia. O Lepidipavir é segregado no leite materno.
O sofosbuvir não afectou o desenvolvimento embrionário ou a fertilidade em ratos nas doses de 20, 100 e 500 mg/kg/dia, e a exposição ao principal metabolito em circulação (GS-331007) a 500 mg/kg/dia foi aproximadamente 8 vezes a exposição na dose clínica humana. Na dose mais elevada, não foram observados efeitos teratogénicos em ratos (500 mg/kg/dia) e coelhos (300 mg/kg/dia). Não foi observado qualquer efeito sobre o feto.
Carcinogenicidade
Ledipavir
O Ledipavir foi testado para carcinogenicidade em ratos transgénicos durante 6 meses e não foi observada carcinogenicidade. Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos com leidipavir, não foi observado qualquer aumento significativo na incidência de tumores relacionados com drogas em ratos machos e fêmeas em doses até 100 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, respectivamente, e a exposição em doses elevadas em ratos foi 10 vezes (macho) e 4 vezes (fêmea) a exposição diária a doses humanas.
Sofosbuvir
Num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratos, não foi observada carcinogenicidade em doses até 600 mg/kg/dia e 200 mg/kg/dia em homens e mulheres, respectivamente, e até 750 mg/kg/dia em homens e mulheres, respectivamente. A exposição em ratos foi 13 vezes (masculino) e 17 vezes (feminino) a dose humana diária.
Farmacocinética]
Absorção
Após a administração oral de Ledipavir/sofosbuvir a doentes infectados com HCV, foram observadas concentrações plasmáticas médias máximas de Ledipavir às 4 horas pós-dose. O sofosbuvir foi rapidamente absorvido e foram observadas concentrações plasmáticas médias de pico aproximadamente 1 hora após a dosagem. Foram observadas concentrações máximas medianas de plasma para GS331007 às 4 horas pós-dose.
 Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes infectados com HCV, a média geométrica AUC024 foi de 8.530, 1.380 e 12.500 ng-h/mL para o leidipavir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542) e GS331007 (n = 2.113), respectivamente. A AUC024 e Cmax de sofosbuvir e GS331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e em pacientes infectados com HCV. 24% menos AUC024 foi observado em pacientes infectados com HCV do que em indivíduos saudáveis (n = 191).
Com base na análise da população PK em sujeitos chineses (n = 206), a AUC0-24 em estado estacionário foi de 11.400, 1.590 e 14.200 ng-h/mL para ledipavir (n = 206), sofosbuvir (n = 56) e GS-331007 (n = 206), respectivamente.
 Efeitos alimentares
O AUC0inf de sofosbuvir foi aproximadamente 2 vezes superior com uma dose única de leidipivir/sofosbuvir administrado com uma refeição moderada de gordura ou uma refeição alta de gordura relativa ao jejum, mas não afectou significativamente o sofosbuvir Cmax. nenhum dos tipos de refeição alterou a exposição ao GS331007 e ao leidipivir. Harvoni pode, portanto, ser dado independentemente dos alimentos.
 Distribuição
Nem o ledipavir nem o sofosbuvir são substratos dos transportadores de captação hepática (transportador catiónico orgânico (OCT) 1, polipéptido catiónico orgânico (OATP) 1B1 ou OATP1B3). GS331007 não é um substrato de transportadores renais incluindo o transportador de aniões orgânicos (OAT) 1 ou OAT3 ou OCT2. Em concentrações obtidas em estudos clínicos, Ledipavir não é um inibidor de transportadores hepáticos incluindo OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multi-drogas e efluxo tóxico (MATE) 1 transportadores, proteína multi-resistência a drogas (MRP) 2 ou MRP4. Sofosbuvir e GS331007 não são inibidores dos transportadores de drogas Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e GS331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1.
 A taxa de ligação de Ledipavir às proteínas de plasma humano > 99,8%. A relação sangue/ plasma de [14C]radioactividade variou de 0,51 a 0,66 após uma única administração de 90 mg de [14C]ledipavir a indivíduos saudáveis.
 A ligação do sofosbuvir às proteínas do plasma humano foi de aproximadamente 6165% num intervalo de 1 µg/mL a 20 µg/mL, independentemente da concentração de drogas. No plasma humano, a ligação proteica de GS331007 era extremamente baixa. Após uma única administração de 400 mg de [14C]sofosbuvir a indivíduos saudáveis, a taxa de radioactividade de [14C]sangue e plasma foi de aproximadamente 0,7.
 Biotransformação
In vitro, o metabolismo do leidipavir por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 humanos não foi detectado. Foram observados sinais de um metabolismo oxidativo lento por mecanismos desconhecidos. Após uma dose única de 90 mg [14C]Ledipavir, a exposição sistémica foi quase exclusivamente derivada da droga-mãe (> 98%). O Ledipavir inalterado era também o tipo predominante nas fezes.
 O sofosbuvir é amplamente metabolizado no fígado para formar o trifosfato análogo nucleósido farmacologicamente activo GS-461203. não foram observados metabólitos activos. A via de activação metabólica consiste na hidrólise sequencial da fracção carbonilster catalisada pela história humana A ou carboxilesterase 1 e clivagem do fosforamidato pela proteína de ligação de nucleótidos de trimeto de histidina 1, seguida de fosforilação através da via biossintética de nucleótidos de pirimidina. A desfosforilação resulta no metabolito nucleotídico GS331007, que não pode ser eficientemente desfosforado e carece de actividade anti-HCV in vitro. Dentro de Ledipavir/Sofosbuvir, GS331007 é responsável por aproximadamente 85% da exposição sistémica total. O Sofosbuvir e o GS331007 não são substratos ou inibidores das enzimas UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.
 Eliminação
A recuperação média total de [14C]radioactividade nas fezes e urina após uma única administração oral de 90 mg [14C]Ledipavir foi de 87%, com a maioria da dose radioactiva recuperada das fezes (86%). A excreção de Ledipavir inalterado em fezes representou uma média de 70% da dose administrada e o metabolito oxidativo M19 2,2% da dose. Estes dados sugerem que a excreção biliar de Ledipavir inalterado é a via primária de eliminação de drogas, sendo a excreção renal a via secundária de eliminação (aproximadamente 1%). A meia-vida média terminal do ledipavir/sofosbuvir em voluntários saudáveis foi de 47 horas após a administração em jejum do ledipavir/sofosbuvir.
 Após a administração oral de uma dose única de 400 mg [14C] de sofosbuvir, a recuperação média da dose total foi >92%, com aproximadamente 80%, 14% e 2,5% recuperados na urina, fezes e respiração, respectivamente. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina foi de GS331007 (78%), com mais 3,5% recuperados como sofosbuvir. Estes dados sugerem que a principal via de eliminação de GS331007 é a renal, sendo a maior parte dela activamente secretada. As semi-vidas terminais medianas do sofosbuvir e GS331007 foram 0,5 e 27 horas respectivamente após a administração de leidipavir/sofosbuvir.
 Nem o ledipavir nem o sofosbuvir é um substrato para transportadores de captação hepática (transportadores de catiões orgânicos (OCT) 1, polipéptidos de transporte de catiões orgânicos (OATP) 1B1 ou OATP1B3). GS-331007 não é um substrato para transportadores renais (incluindo transportadores de aniões orgânicos (OAT) 1 ou OAT3) ou OCT2.
 Potencial para o Ledipavir/Sofosbuvir afectar outros medicamentos in vitro
Nas concentrações obtidas em estudos clínicos, o ledipavir não é um inibidor dos transportadores hepáticos incluindo OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multi-drogas e efluxo tóxico (MATE) 1 transportadores, proteína multi-resistência a drogas (MRP) 2 ou MRP4. Sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores dos transportadores de drogas P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e GS-331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1.
Sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores ou indutores de CYP ou de difosfato de uridina glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 enzimas.
 Farmacocinética em populações especiais
Raça e género
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido à raça para o ledipavir, sofosbuvir ou GS331007. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido ao sexo para o sofosbuvir ou GS331007. A AUC e Cmax de lidipavir eram 77% e 58% mais elevadas nas mulheres do que nos homens; contudo, a relação entre o género e a exposição ao lidipavir não foi considerada clinicamente relevante.
 Adultos mais velhos
Uma análise farmacocinética populacional em doentes infectados com HCV não mostrou qualquer efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição ao ledipavir, sofosbuvir ou GS331007 dentro da faixa etária analisada (18 a 80 anos). O estudo clínico do leidipavir/sofosbuvir incluiu 235 (8,6% dos pacientes) pacientes com 65 anos ou mais.
 Deficiência renal
A farmacocinética de uma dose única de 90 mg de ledipavir foi estudada em doentes com insuficiência renal grave (método Cockcroft-Gault que produz eGFR < 30 mL/min e CrCl [intervalo] médio de 22 [1729] mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Ledipavir em indivíduos saudáveis e em pacientes com grave insuficiência renal.
 Foi estudada uma dose única de 400 mg em doentes com doenças renais leves (eGFR ≥ 50 e < 80 mL/min/1,73 m2), moderadas (eGFR ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2), insuficiência renal grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) e doentes com VHC-negativos com VHC que necessitem de hemodiálise. Farmacocinética do sofosbuvir após uma única dose de sofosbuvir. Em comparação com pacientes com função renal normal (eGFR > 80 mL/min/1,73m2), o sofosbuvir AUC0inf foi 61%, 107% e 171% mais elevado em pacientes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, respectivamente, e o GS331007 AUC0inf foi 55%, 88% e 451% mais elevado, respectivamente. Em comparação com pacientes com função renal normal, o sofosbuvir AUC0inf foi 28% mais elevado quando administrado 1 hora antes da hemodiálise e 60% mais elevado quando administrado 1 hora após a hemodiálise em pacientes com DRES. GS331007 é efectivamente removido por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 53%. Após uma dose única de sofosbuvir 400 mg, a hemodiálise remove 18% da dose administrada de sofosbuvir em 4 horas. A segurança e eficácia do sofosbuvir não foi estabelecida em doentes com insuficiência renal grave ou com DRES.
 Deficiência hepática
A farmacocinética do leidipivir numa dose única de 90 mg de leidipivir foi estudada em doentes com deficiência hepática grave (CPT classe C) com HCV-negativo. Uma análise farmacocinética populacional de doentes infectados com HCV mostrou que a cirrose (incluindo a cirrose descompensada) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na exposição a leidipavir.
 A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após 7 dias de administração de 400 mg de sofosbuvir em doentes infectados pelo HCV com deficiência hepática moderada e grave (CPT classes B e C). A análise farmacocinética da população de doentes infectados com HCV não mostrou qualquer efeito clinicamente relevante da cirrose (incluindo a cirrose descompensada) sobre a exposição ao sofosbuvir e ao GS331007. Não houve nenhum efeito clinicamente relevante da exposição a sofosbuvir e GS331007 em cirrose, incluindo cirrose descompensada.
 População pediátrica
Após a administração de leidipavir/sofosbuvir (90 mg/400 mg), a exposição a leidipavir, sofosbuvir e GS-331007 em adolescentes entre os 12 e os < 18 anos foi semelhante aos valores correspondentes em adultos no estudo da fase 2/3. A farmacocinética de Ledipavir, Sofosbuvir e GS-331007 em doentes pediátricos de < 12 anos não foram determinados (ver DOSAGE).
Armazenamento
Armazenar a 30°C ou abaixo.
Embalagem
Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa de polipropileno de rosca contínua resistente às crianças com revestimento de folha de alumínio activado por indução, contendo 28 comprimidos revestidos por película com dessecante de sílica gel e rolha de algodão de poliéster.
 Cada caixa contém 1 frasco com 28 comprimidos revestidos por película.
[Data de expiração
48 meses
Norma
Norma de Registo de Importação: JX20160413
Número de aprovação
Certificado de registo de drogas importadas n.
[Fabricante
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Parque Tecnológico, Carrigtohill, County Cork, Irlanda
Tel: 00353 214825913
Fax: 00353 214825518
 
 Relatórios de Reacção Adversa às Drogas
Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
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Tel: 4008201135