A maioria dos pacientes com tumores malignos são diagnosticados numa fase avançada e perderam a oportunidade de se submeterem a cirurgia, por isso, antes de os medicamentos visados terem entrado em uso clínico no século passado, o único tratamento disponível era a terapia combinada baseada em quimioterapia. A sobrevivência média é de apenas cerca de 12 meses e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de apenas 14%-20%, dando aos pacientes um mau prognóstico. A mediana de sobrevivência é de apenas cerca de 12 meses e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de apenas 14-20%. Algumas das mais graves e frequentes são a supressão da medula óssea e a toxicidade gastrointestinal. A maioria dos medicamentos de quimioterapia tem vários graus de mielossupressão, resultando numa diminuição dos glóbulos brancos, especialmente granulócitos, e em casos graves, plaquetas, glóbulos vermelhos e hemoglobina, causando fadiga, diminuição da resistência, infecção, febre e hemorragia. Outra toxicidade mais grave são as reacções gastrointestinais. A maioria dos doentes experimenta perda de apetite, náuseas, vómitos e boca seca durante a quimioterapia, por vezes mucosite oral ou úlceras ou obstipação, obstrução intestinal paralisante, diarreia, hemorragia gastrointestinal e dores abdominais, etc. As reacções gastrointestinais graves podem mesmo causar quimioterapia em alguns doentes. Outros efeitos secundários incluem imunossupressão, nefrotoxicidade, lesões hepáticas, cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar, neurotoxicidade, perda de cabelo, tais como perda de audição, erupção cutânea, rubor facial ou de pele, deformação das unhas, osteoporose, irritação da bexiga e uretra, infertilidade, amenorreia, disfunção sexual, aumento da mama masculina, etc., que afectam seriamente a qualidade de vida dos doentes com cancro. Em segundo lugar, a maioria dos medicamentos de quimioterapia precisa de ser administrada por via intravenosa, o que não só prolonga a estadia hospitalar dos pacientes e os mantém num ambiente mais deprimente como um hospital durante muito tempo, mas mais importante, alguns dos medicamentos de quimioterapia mais irritantes podem causar reacções locais graves quando administrados por via intravenosa, incluindo flebite, necrose de tecidos locais ou úlceras que não cicatrizam com o tempo, causando grande angústia aos pacientes. A fim de reduzir a resistência dos medicamentos de quimioterapia, melhorar a eficácia do tratamento do cancro, e superar os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, os cientistas descobriram uma nova terapia para tumores na sua exploração contínua —-. O aparecimento de uma terapia orientada abriu novas áreas e amplas perspectivas para o tratamento de tumores. Este método de tratamento pode limitar o efeito terapêutico ou o efeito medicamentoso a células, tecidos ou órgãos-alvo específicos, na medida do possível sem afectar a função das células, tecidos ou órgãos normais, aumentando assim a eficácia e reduzindo os efeitos secundários tóxicos. A eficiência, a baixa toxicidade e a conveniência das terapias orientadas trouxeram benefícios aos pacientes, os mais importantes dos quais são as terapias orientadas molecularmente. A terapia direccionada molecular refere-se à utilização de compostos de pequenas moléculas, anticorpos monoclonais, péptidos e outras substâncias para interferir especificamente com as vias de sinalização que regulam o comportamento biológico das células tumorais, inibindo assim o desenvolvimento de tumores. As terapias orientadas são concebidas para visar locais identificados causadores de cancro, e os medicamentos entram no corpo para seleccionar especificamente os locais causadores de cancro para acção combinada, resultando na morte específica das células tumorais sem afectar as células tecidulares normais que envolvem o tumor. Por conseguinte, a terapia molecular orientada também é conhecida como “míssil biológico”. A prática clínica provou que a terapia molecular direccionada pode não só “matar tumores”, mas também induzir a diferenciação das células tumorais em células normais e “curar tumores”, ou “sobreviver com tumores”, inibindo a sinalização oncogénica e atrasando o desenvolvimento de tumores, o que pode transformar tumores malignos em doenças crónicas semelhantes à diabetes e à hipertensão no futuro. De acordo com a natureza dos fármacos de orientação molecular, podem ser divididos em anticorpos monoclonais e fármacos de orientação de pequenas moléculas. Os fármacos direccionados para pequenas moléculas são geralmente inibidores de transdução de sinal, que podem bloquear especificamente as vias de sinalização necessárias para o crescimento e proliferação de tumores, alcançando assim o objectivo do tratamento. O gefitinibe é um receptor selectivo do factor de crescimento epidérmico (EGFR) inibidor da tirosina quinase indicado para o tratamento de cancro do pulmão não pequeno localmente avançado ou metastático (NSCLC) que tenha recebido quimioterapia prévia ou que não seja passível de quimioterapia. O Gefitinib tem um início de acção rápido, resultando numa remissão sintomática numa média de 8 a 10 dias de doseamento. Estudos confirmaram que o gefitinib tem uma eficácia significativa em doentes com NSCLC com mutações EGFR. Se eficaz, a maioria manifesta-se com 1 mês de dosagem. Os ensaios clínicos demonstraram que as populações orientais, incluindo a China, são mais receptivas ao gefitinibe e que os seus efeitos terapêuticos são mais pronunciados. Uma análise preliminar de um ensaio clínico multicêntrico internacional de gefitinibe para prolongar a sobrevivência em doentes com cancro do pulmão mostrou que a sobrevivência média na população oriental participante foi 4 meses mais longa, quase o dobro do tempo que nos outros grupos sujeitos. Dados clínicos publicados de doentes japoneses mostraram que o gefitinib resultou numa contracção ou estabilização significativa do tumor em cerca de metade dos doentes com cancro do pulmão e numa melhoria sintomática em cerca de metade dos doentes com o medicamento. Os tratamentos publicados de outros países e regiões asiáticos (incluindo a China continental, Taiwan e Coreia do Sul) mostraram que o gefitinib tem taxas de sobrevivência global e de remissão significativamente melhores nas populações orientais do que nas populações ocidentais. Um estudo realizado na Coreia relatou uma taxa de resposta objectiva de 25% e uma taxa de controlo da doença de 47,5%, tendo as mulheres, os não fumadores e os doentes com adenocarcinoma uma taxa de resposta mais elevada ao gefitinibe. 2. Erlotinib Erlotinib, conhecido pelo seu nome comercial Troche, é um inibidor da tirosina quinase que actua selectivamente sobre o receptor do factor de crescimento epidérmico e é utilizado como tratamento de segunda e terceira linha para o cancro do pulmão de células não pequenas após falha da quimioterapia. Os efeitos adversos do Erlotinib podem ser tolerados e podem prolongar significativamente a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com NSCLC avançado ou metastásico. 3.Sorafenib Sorafenib é um novo medicamento anti-tumor com efeitos anti-tumor duplos. Pode inibir directamente o crescimento do tumor através da inibição da via de sinalização RAF/MEK/ERK, e indirectamente através da inibição da neovascularização do tumor e do crescimento das células tumorais através da inibição dos receptores VEGF e dos factores de crescimento derivados de plaquetas. Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com sorafenibe pode prolongar o tempo de sobrevivência de pacientes com carcinoma hepatocelular e cancro renal, e a FDA americana aprovou a sua utilização para o tratamento do carcinoma hepatocelular não previsível e do cancro renal avançado. Sunitinib é um novo medicamento indolónico, um inibidor selectivo multi-target da tirosina quinase, que inibe a actividade dos receptores do factor de crescimento vascular endotelial-1, 2 e 3, receptores do factor de crescimento derivado das plaquetas-alfa e beta, bem como várias outras actividades relacionadas com a tirosina quinase, e tem tanto actividade anti-tumoral como efeitos anti-angiogénicos. É principalmente utilizada para o tratamento de tumores mesenquimais gastrointestinais e cancros avançados de células renais, e como é um inibidor multi-target da tirosina quinase, tem um efeito inibidor sobre uma variedade de tumores. 5. Apatinib O Apatinib é a primeira pequena molécula do mundo de droga anti-angiogénica orientada, que se revelou segura e eficaz no cancro gástrico avançado, e é também um agente único que prolonga significativamente a sobrevivência após a quimioterapia padrão ter falhado no cancro gástrico avançado. Ao mesmo tempo, é o único agente oral entre os medicamentos visados para o cancro gástrico, que pode efectivamente melhorar a adesão do paciente e reduzir significativamente os custos de tratamento. 6.Crizotinib A maioria dos pacientes com tumores malignos já se encontram numa fase avançada quando diagnosticados e perderam a oportunidade de serem operados. A sobrevivência média é de apenas cerca de 12 meses, e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de apenas 14-20%, dando aos pacientes um mau prognóstico. A mediana de sobrevivência é de apenas cerca de 12 meses, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 14-20%. Algumas das mais graves e frequentes são a supressão da medula óssea e a toxicidade gastrointestinal. A maioria dos medicamentos de quimioterapia tem vários graus de mielossupressão, resultando numa diminuição dos glóbulos brancos, especialmente granulócitos, e em casos graves, plaquetas, glóbulos vermelhos e hemoglobina, causando fadiga, diminuição da resistência, infecção, febre e hemorragia. Outra toxicidade mais grave são as reacções gastrointestinais. A maioria dos doentes experimenta perda de apetite, náuseas, vómitos e boca seca durante a quimioterapia, por vezes mucosite oral ou úlceras ou obstipação, obstrução intestinal paralisante, diarreia, hemorragia gastrointestinal e dores abdominais, etc. As reacções gastrointestinais graves podem mesmo causar quimioterapia em alguns doentes. Outros efeitos secundários incluem imunossupressão, nefrotoxicidade, lesões hepáticas, cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar, neurotoxicidade, perda de cabelo, tais como perda de audição, erupção cutânea, rubor facial ou de pele, deformação das unhas, osteoporose, irritação da bexiga e uretra, infertilidade, amenorreia, disfunção sexual, aumento da mama masculina, etc., que afectam seriamente a qualidade de vida dos doentes com cancro. Em segundo lugar, a maioria dos medicamentos de quimioterapia precisa de ser administrada por via intravenosa, o que não só prolonga a estadia hospitalar dos pacientes e os mantém num ambiente mais deprimente como um hospital durante muito tempo, mas mais importante, alguns dos medicamentos de quimioterapia mais irritantes podem causar reacções locais graves quando administrados por via intravenosa, incluindo flebite, necrose de tecidos locais ou úlceras que não cicatrizam com o tempo, causando grande angústia aos pacientes. A fim de reduzir a resistência dos medicamentos de quimioterapia, melhorar a eficácia do tratamento do cancro, e superar os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, os cientistas descobriram uma nova terapia para tumores na sua exploração contínua —-. O aparecimento de uma terapia orientada abriu novas áreas e amplas perspectivas para o tratamento de tumores. Este método de tratamento pode limitar o efeito terapêutico ou o efeito medicamentoso a células, tecidos ou órgãos-alvo específicos, na medida do possível sem afectar a função das células, tecidos ou órgãos normais, aumentando assim a eficácia e reduzindo os efeitos secundários tóxicos. A eficiência, a baixa toxicidade e a conveniência das terapias orientadas trouxeram benefícios aos pacientes, os mais importantes dos quais são as terapias orientadas molecularmente. A terapia direccionada molecular refere-se à utilização de compostos de pequenas moléculas, anticorpos monoclonais, péptidos e outras substâncias para interferir especificamente com as vias de sinalização que regulam o comportamento biológico das células tumorais, inibindo assim o desenvolvimento de tumores. As terapias orientadas são concebidas para visar locais identificados causadores de cancro, e os medicamentos entram no corpo para seleccionar especificamente os locais causadores de cancro para acção combinada, resultando na morte específica das células tumorais sem afectar as células tecidulares normais que envolvem o tumor. Por conseguinte, a terapia molecular orientada também é conhecida como “míssil biológico”. A prática clínica provou que a terapia molecular direccionada pode não só “matar tumores”, mas também induzir a diferenciação das células tumorais em células normais e “curar tumores”, ou “sobreviver com tumores”, inibindo a sinalização oncogénica e atrasando o desenvolvimento de tumores, o que pode transformar tumores malignos em doenças crónicas semelhantes à diabetes e à hipertensão no futuro. De acordo com a natureza dos fármacos de orientação molecular, podem ser divididos em anticorpos monoclonais e fármacos de orientação de pequenas moléculas. Os anticorpos monoclonais são anticorpos que visam antigénios específicos e têm a capacidade de os atingir e matar. Os anticorpos monoclonais têm um carácter altamente homogéneo. 1.Bevacizumab Bevacizumab é um anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante, que pode ser utilizado para bloquear a ligação VEGF e VEGFR, para que VEGFR não possa ser activado e desempenhe um papel anti-angiogénico no tratamento de tumores com bons resultados. Actualmente, a FDA aprovou bevacizumab para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático, cancro da mama metastático, cancro do pulmão avançado de células não pequenas e cancro das células renais metastático. Além disso, a utilização de bevacizumab noutras neoplasias malignas como o cancro do fígado, o cancro gástrico e o cancro do esófago também produziu resultados encorajadores. Ensaios demonstraram que a quimioterapia racional combinada com a terapia orientada para bevacizumab não só aumenta a eficácia, como também prolonga significativamente a sobrevivência mediana sem aumentar os efeitos adversos globais. Bevacizumab tem um elevado perfil de segurança em doentes idosos. 2. Cetuximab Cetuximab liga-se especificamente aos receptores EGF expressos na superfície de células normais e muitas células cancerosas e bloqueia competitivamente a ligação do EGF e outros ligandos, tais como o factor de crescimento transformador alfa (TGF-α). O cetuximab é um anticorpo monoclonal IgG1 dirigido contra o receptor EGF. Quando especificamente ligado, os dois bloqueiam as vias de sinalização intracelular através da inibição da tirosina quinase (TKI) que se liga ao receptor EGF, inibindo assim a proliferação de células cancerosas, induzindo a apoptose e reduzindo a produção de metaloproteinases matriciais e o factor de crescimento endotelial vascular. O Cetuximab está actualmente aprovado para o tratamento do cancro colorrectal metastático, cancro do pulmão de células não pequenas e tumores na cabeça e pescoço. Estudos demonstraram que o tratamento com cetuximab em combinação com regimes irinotecanos prolongou significativamente a sobrevivência global (sobrevivência global média de 23, 5 e 20 meses, respectivamente) e a sobrevivência sem progressão (9, 9 e 8, 4 meses, respectivamente) e aumentou significativamente as taxas de remissão global (57, 3% e 39, 7%, respectivamente) em doentes com cancro colorrectal metastático do tipo K-ras selvagem. O Cetuximab em combinação com regimes padrão de quimioterapia de primeira linha surgiu como uma nova e importante opção de tratamento para pacientes com cancro colorrectal do tipo K-ras selvagem. 3. Trastuzumab Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga especificamente ao receptor HER2 e afecta a sua sinalização de crescimento, promovendo a degradação internalizada da proteína do receptor HER2 para atacar e matar células tumorais através da citotoxicidade mediada por células anti-corpo dependente do corpo. Além disso, o trastuzumab regula a actividade do factor de crescimento endotelial vascular e de outros factores de crescimento vascular. Trastuzumab foi aprovado pela FDA dos EUA em Setembro de 1998 para o tratamento de doentes com cancro da mama com HER2 positivo. 5 grandes estudos clínicos inscreveram mais de 13.000 doentes e compararam a diferença entre o tratamento adjuvante com e sem trastuzumab e entre 1 e 2 anos de tratamento adjuvante com trastuzumab. Os resultados mostraram que 1 ano de tratamento adjuvante com trastuzumab reduziu o risco relativo de recidiva do cancro da mama em 46% a 52% e o risco relativo de morte em aproximadamente 33%. Além disso, a expressão de HER2 em doentes com cancro gástrico ascendeu a 22,1%. Um ensaio clínico internacional multicêntrico fase III mostrou que a quimioterapia mais o tratamento com trastuzumabe melhorou significativamente as taxas de remissão (47,3% e 34,5%, respectivamente) e o tempo de sobrevivência global (13,5 e 11,1 meses, respectivamente) em pacientes HER2 positivos com cancro gástrico progressivo. Os resultados deste ensaio proporcionam mais opções de tratamento para pacientes com cancro gástrico de alta expressão HER2 e tornar-se-ão um novo padrão para o tratamento individualizado do cancro gástrico. 4.Rituximab O Rituximab é o primeiro anticorpo monoclonal utilizado na prática clínica. É um anticorpo monoclonal quimérico de rato humano para o CD20, que exerce os seus efeitos anti-tumorais ligando-se ao CD20 expresso em células B e células linfoma de células B, através de efeitos citotóxicos anti-corpo dependente do corpo e efeitos citotóxicos dependentes do complemento. A FDA americana aprovou-o para o tratamento de primeira linha do linfoma CD20 difuso não Hodgkin de grandes células B e do linfoma folicular não Hodgkin. Um estudo clínico multicêntrico, aberto, de braço único mostrou que a combinação de rituximab com vincristina + doxorubicina + ciclofosfamida + prednisona resultou numa taxa de remissão de 76% (incluindo uma taxa de remissão completa de 59%), uma taxa de sobrevivência sem tumores de 2 anos e uma taxa de sobrevivência global de 65,5% e 68,5% para o linfoma difuso de grandes células B não-Hodgkin, respectivamente. Outros agentes alvo de CD incluem o gituzumabe, que visa o CD33, e o alemtuzumabe, que visa o CD52, para a leucemia mielóide aguda e a leucemia linfocítica crónica refractária, respectivamente. Há também panitumumabe e nitrozumabe para o tratamento de doentes com cancro colorrectal metastático e carcinoma nasofaríngeo avançado receptor de factor de crescimento epidérmico, respectivamente.