A hiperprolactinemia (HPL) é uma condição em que os níveis séricos de prolactina (PRL) são significativamente mais elevados do que o normal por uma variedade de razões, sendo o hipogonadismo, a lactação e a infertilidade as principais manifestações; é a doença endócrina mais comum com anomalias no eixo hipotálamo-hipófise (HPA). A PRL é uma hormona de stress, cujos níveis não são constantes em indivíduos normais e variam muito nos níveis séricos durante várias situações fisiológicas e de stress. Tal como outras hormonas hipofisárias, a PRL tem um ritmo circadiano, aumentando gradualmente após o sono, atingindo um pico cerca de 1 hora antes de acordar e diminuindo gradualmente após o despertar até um mínimo às 14 horas, pelo que a secreção diurna é inferior à nocturna. Valores normais de PRL medidos por imunoensaio com marcador: 1-25 μg/L para mulheres e 1-20 μg/L para homens, com ligeiras variações entre laboratórios. [Etiologia A secreção de PRL é regulada pelo fator libertador de PRL (PRF) e pelo fator inibidor da libertação de PRL (PIF) hipotalâmicos e, em condições normais, a DA libertada pelos neurónios peptidérgicos no nódulo arqueado do hipotálamo é um PIF, com predominância da inibição tónica. Qualquer fator que interfira com a síntese hipotalâmica de DA, com o transporte de DA do sistema portal hipofisário para a hipófise e com a ligação do DA ao recetor DA (D2) das células PRL (que inibe especificamente a secreção e a libertação de PRL) pode enfraquecer a regulação inibitória e causar HPL, que pode ser classificada como fisiológica, patológica, farmacológica e idiopática. (i) Fisiológicos Muitos factores fisiológicos podem provocar um aumento transitório da PRL: os níveis elevados de estrogénios durante a ovulação e a gravidez inibem o efeito da DA nas células PRL, enquanto o aumento dos níveis de estrogénios durante o final da gravidez estimula as células PRL a segregarem grandes quantidades de PRL (até 10 vezes mais do que o normal), promovendo assim a lactação; a estimulação do mamilo (durante a lactação) induz diretamente a secreção hipofisária de PRL; além disso, o exercício físico excessivo, a hipoglicemia, o sono tardio e o trauma psicológico podem provocar PRL, Além disso, o exercício físico excessivo, a hipoglicemia, o sono tardio, o traumatismo e 2-3 meses após o parto podem provocar um aumento fisiológico da PRL, muitas vezes ligeiramente elevado (<100μg/L), com diminuições flutuantes. (ii) As substâncias farmacológicas que aumentam a PRL ou antagonizam a PIF podem atenuar a inibição tónica da DA, como os estrogénios (incluindo evitar a toma de pílulas, especialmente a longo prazo), a TRH e o péptido intestinal vasoativo (VIP); vários antagonistas da DA, como as fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina, endorfina); antipsicóticos como os butilfenóis (por exemplo, haloperidol); tricíclicos (por exemplo, prometazina, clorpromazina, amitriptilina, clopidogrel) e Os antidepressivos, como os inibidores da monoamina oxidase (por exemplo, fenelzina); os agentes bloqueadores dos receptores H2 intravenosos, como a cimetidina; os medicamentos cardiovasculares, como o verapamil, a metildopa, a rifampicina, a glicirrizina, a metoclopramida e a sulpirida, os opiáceos e alguns medicamentos mais recentes ainda não bem conhecidos podem promover a secreção de PRL antagonizando a PIF e aumentando a PRF ou aumentando os efeitos semelhantes aos da DA ao nível dos receptores DA. (iii) Patológico Principalmente várias doenças que causam disfunção HPA, incluindo distúrbios hipotalâmicos e hipofisários, como prolactinomas, tumores de GH, tumores ATCH, síndrome da sela vazia, lesões do pedúnculo hipofisário, craniofaringiomas, radiação cerebrospinal, hipotiroidismo primário e algumas doenças não endócrinas, como lesões da parede torácica e doença da medula espinhal que são suficientes para causar excitação do nervo aferente, insuficiência renal crónica, doença hepática grave, etc. doença hepática grave, etc. O diagnóstico clínico de HPL patológica deve ser efectuado para além de outras causas de aumento da PRL. Algumas doentes com perturbações menstruais e PRL frequentemente >100ug/L, com um curso longo da doença sem sintomas clínicos óbvios, devem ser alertadas para a possibilidade de “microprolactinomas”, que podem ser seguidos com PRL elevada e alterações positivas na imagiologia. (iv) Idiopática e Macroprolactinemia Qualquer pessoa que não se enquadre numa das quatro categorias acima e cuja causa não seja conhecida pode ter “HPL idiopática” sem sintomas clínicos ou evidência imagiológica após vários anos de seguimento; alguns casos podem ter “macroprolactinemia” (Macroprolactinemia). Macroprolactinemia). Existem várias formas de PRL no soro humano, com uma grande quantidade de “pequena PRL” (peso molecular 23 kDa), que é na realidade um monómero de PRL, e uma pequena quantidade de “grande PRL” (peso molecular 50 – 60 kDa). Existe uma pequena quantidade de “big PRL” com um peso molecular de 50 – 60 kDa, enquanto 10 – 26% da HPL pode ser “big big PRL” ou “big big ou macroprolactina” com um peso molecular de 150 – 170 kDa. A macroprolactina é um “complexo imune PRL-IgG” de elevado peso molecular formado por monómeros de PRL e auto-anticorpos, cuja depuração renal é reduzida e que se acumula no sangue para formar macroprolactinemia. Este complexo não tem qualquer atividade fisiológica da PRL e constitui, portanto, uma “pseudo-hiperprolactinemia”. É frequentemente mal diagnosticada e mal gerida no contexto clínico. Quando os níveis de PRL estão elevados e os sintomas clínicos estão ausentes (ou são atípicos), e se suspeita de macroprolactinemia, os níveis séricos de PRL podem ser medidos em doentes antes e depois do tratamento com polietanol e, em amostras macroprolactinémicas, os níveis de PRL são reduzidos até 40% após este tratamento. Os doentes não apresentavam outras manifestações auto-imunes, e os auto-anticorpos como ANA, TPOab e TGab eram normais, mas os linfócitos CD5+ estavam significativamente aumentados. Estudiosos japoneses utilizaram cromatografia de afinidade em gel e SDS-PAGE para identificar uma IgG anti-PRL, que se pode ligar aos monómeros de PRL para formar PRL gigante. Patogénese Os mecanismos farmacológicos foram descritos acima. Existem vários mecanismos patológicos da HPL: 1) PIF hipotalâmico insuficiente ou acesso bloqueado à glândula pituitária, que elimina a regulação inibitória normal das células de PRL hipofisárias, observada em lesões hipotalâmicas ou hipofisárias, frequentemente com hipopituitarismo total ou danos no pedúnculo hipofisário devido a traumatismo ou cirurgia. No hipotiroidismo primário, a TRH (como PRF) pode ser significativamente aumentada e a inibição da PRL pela DA pode ser eliminada; (ii) Hipersecreção autónoma de estirpes monoclonais de células PRL, como os tumores PRL e a “síndrome endócrina com cancro”, mas a sua secreção não é pulsátil e o padrão normal dos ciclos de sono-vigília, indução de estrogénios, etc. desaparece (iii) uma estimulação acrescida dos nervos aferentes aumenta a ação da PIF, observada em vários tipos de doenças inflamatórias, traumáticas e neoplásicas da parede torácica e em lesões da medula espinal; (iv) uma degradação renal deficiente da PRL (observada na insuficiência renal) ou a formação de pseudoneurotransmissores na encefalopatia hepática, diminuindo assim a ação da PIF (observada na doença hepática grave). Manifestações clínicas (a) Excesso, amenorreia/hipogonadismo e infertilidade: A HPL, independentemente da sua etiologia, pode estar associada a excesso, amenorreia (ou oligomenorreia) e infertilidade em mulheres em idade fértil. Níveis elevados de PRL inibem a produção de progesterona pelas células da granulosa dos ovários e também contribuem para um aumento compensatório da DA hipotalâmica (especialmente em doentes com tumores de PRL), que inibe a LRH e a LH e, por conseguinte, a ovulação. As doentes com níveis de PRL ligeiramente elevados e não persistentes (frequentemente <100 μg/L) podem ter ciclos menstruais normais mas sem ovulação devido a vários graus de supressão da LRH, ou menstruação frequente (frequentemente sem ovulação e apenas ocasionalmente com ovulação) devido a hipoplasia lútea (fase lútea curta). Com um aumento significativo dos níveis de PRL, há uma competição para inibir a ligação da GnH aos receptores ováricos de GnH, resultando em menstruação escassa e amenorreia. 90% das doentes com tumores de PRL têm leite em excesso, bilateral ou unilateralmente, sobretudo por compressão, que pode ser temporária ou intermitente, com uma pequena quantidade de excesso espontâneo e leite branco ou amarelo. O transbordo e a oclusão são frequentemente as principais manifestações da doença e a razão pela qual as mulheres procuram o consultório. Deve ser distinguido do corrimento mamilar provocado por papilomas ou carcinomas nos ductos mamários. A PRL elevada com amenorreia, mas sem corrimento mamário, pode ser considerada como resultado de hipopituitarismo total ou deficiência crónica de E2, e a HPL devida a tumores da PRL hipofisária pode, por si só, causar E2 sérico baixo com sintomas correspondentes. Uma minoria (5-7%) de doentes com tumores da PRL pode apresentar amenorreia primária e aumento dos desidroisosteróides séricos, hirsutismo, retenção de água, aumento de peso, ansiedade e depressão. Sessenta por cento destas doentes apresentam uma diminuição ou ausência da libido. Nos homens, a testosterona sérica pode estar reduzida, a contagem de espermatozóides pode estar reduzida ou ausente, resultando em infertilidade, a libido pode estar reduzida ou ausente e a disfunção erétil pode estar presente em vários graus, muitas vezes negligenciada pelos doentes e pelos médicos. 1/3 dos doentes do sexo masculino pode ter uma pequena quantidade de leite materno extrudido. Nos adolescentes, a puberdade pode ser atrasada e, no caso dos macroadenomas, o crescimento pode ser afetado. (ii) A osteoporose é uma diminuição progressiva da densidade óssea tanto em homens como em mulheres, resultando em osteoporose, que pode melhorar com níveis normais de PRL e de hormonas sexuais. (iii) Um conjunto de sinais de ocupação devido a macroadenoma hipofisário (ver tumor hipofisário). (iv) Sinais e sintomas associados da doença primária. Diagnóstico (a) História e exame físico: Prestar atenção a sintomas específicos, tais como amenorreia, corrimento mamário e infertilidade em mulheres em idade fértil e hipogonadismo, disfunção erétil e corrimento mamário em homens jovens e fortes, e à história da paciente em termos de menstruação, parto, amamentação, medicação, sintomas neurológicos (cefaleias, alterações da visão e do campo visual) e história de doença. É também importante excluir factores fisiológicos e farmacológicos, bem como outras condições existentes relacionadas com a hiperprolactinemia. O exame físico deve incidir sobre as alterações do campo visual, da visão, das glândulas mamárias (se há ou não corrimento de leite branco, entre o colostro e o leite materno, por vezes com compressão, por vezes unilateralmente) e da parede torácica, das gónadas masculinas, etc. (2) Testes endocrinológicos (1) Medição da PRL sérica e teste de dinâmica da PRL No HPL não-prolactinoma, a PRL raramente é> 100μg / L, PRL> 100μg / L é muito provável que seja um tumor de PRL. Para evitar o stress, pode colher-se sangue durante 3 dias consecutivos ou 3 vezes consecutivas no mesmo dia, cada vez com 1 hora de intervalo, de modo a que possam ser feitas 3 medições séricas, exceto no caso de picos pulsáteis, o que é útil. Os fármacos que estimulam a secreção de PRL, como a TRH, a metoclopramida, a clorpromazina, a cimetidina, a arginina, ou os fármacos que inibem a secreção de PRL, como a levodopa e a bromocriptina, podem ser utilizados seletivamente para observar a dinâmica da PRL. Os tumores de PRL que não respondem significativamente ou têm uma resposta diminuída aos estimulantes e inibidores acima referidos podem ajudar a distinguir os tumores idiopáticos de HPL, GH e ACTH dos tumores de PRL, mas para (1) A HPL idiopática (ver abaixo) tem pouco valor. (2) Outros testes da função endócrina Os testes da função tiroideia, os testes da gonadotropina e E2 e da testosterona, os testes da GH e da ACTH e os testes da DHEA devem ser efectuados em diferentes casos para ajudar a determinar a causa e a patologia. (iii) Imagiologia Ressonância magnética ou TAC para detetar lesões hipotalâmicas ou hipofisárias. Ver “tumores da PRL” e “tumores da hipófise” abaixo. O tratamento pode variar consoante a causa: 1) terapêutica de substituição com L-tiroxina para o hipotiroidismo primário; 2) interrupção da medicação para a HPL heterogénea; 3) tratamento com bromocriptina para a HPL com hipogonadismo durante 1 a 2 anos, quando a imagiologia não tiver confirmado o diagnóstico de lesão hipofisária. O tratamento dos tumores da hipófise é descrito na secção relevante e o tratamento dos tumores da PRL é descrito abaixo. Os doentes com macroadenomas hipofisários têm frequentemente hipofunção hipofisária e necessitam de terapêutica de substituição com preparações hormonais adequadas.5 Outros: em doentes do sexo feminino com suspeita de tumores de PRL, os estrogénios estão contra-indicados para evitar o crescimento dos tumores de PRL; em casos de hiperprolactinemia após a utilização de contraceptivos orais, se os sintomas clínicos persistirem após a interrupção da pílula, pode ser utilizada gonadotropina ou clordiazepóxido para promover a recuperação total do eixo hipotálamo-hipófise-ovário; na lactação pós-parto com amenorreia e alguma PRL e na lactação pós-parto com amenorreia. Para a lactação pós-parto com amenorreia e PRL aumentada, podem ser utilizados contraceptivos orais (de acordo com a dosagem dos contraceptivos, mas não durante muito tempo para evitar o efeito libertador de PRL dos contraceptivos orais) e vitamina B6 (200-600mg/d) (esta última é uma coenzima da dopamina descarboxilase que converte a dopa em DA nos neurónios peptidérgicos hipotalâmicos); alguns doentes com HPL com SOP são tratados com bromocriptina Algumas doentes com LHP com SOP podem retomar a ovulação depois de os níveis de PRL terem baixado para o normal, e cerca de 3-10% das que permanecem anovulatórias podem ser tratadas com clomifeno. Não é necessário tratamento para “macro-PRL”. O prolactinoma (tumor de PRL) é o tumor hipofisário funcional mais comum (cerca de metade) e a principal causa de hemorragia patológica por hiper-PRL. Os tumores hipofisários com níveis de PRL apenas moderadamente elevados (50-100 ng/ml) podem ser tumores mistos de PRL (ver abaixo), com sintomas endócrinos diferentes dos dos tumores monoclonais de PRL. Com a utilização generalizada de medições da PRL sérica e de exames imagiológicos de alta resolução, como a TAC e a RMN, a taxa de diagnóstico clínico de tumores com micro-PRL aumentou consideravelmente. A patogénese dos tumores de PRL ainda não foi totalmente elucidada. Para além da perturbação da regulação da PRF e da PIF, os défices funcionais das células secretoras de PRL e os factores que os afectam continuam por esclarecer. Estudos clínicos e em animais demonstraram que o estrogénio promove a proliferação das células PRL e a síntese e secreção de PRL. Em mulheres normais, quando os níveis de estrogénio aumentam, as células PRL podem aumentar, proliferar, a glândula pituitária torna-se maior e a secreção de PRL aumenta. Quanto às pílulas contraceptivas orais (PCC), podem causar hiperprolémia devido à sua atividade estrogénica. No entanto, estudos demonstraram que os contraceptivos orais, especialmente os CCP com baixa atividade estrogénica, não estão associados ao desenvolvimento de tumores de PRL; além disso, foram demonstrados defeitos intrínsecos nas células tumorais de PRL: (i) os tumores de PRL murinos e a secreção de tumores de micro-PRL humanos são resistentes aos efeitos inibitórios da bromocriptina e da dopamina; (ii) a maioria dos doentes com tumores de PRL com agonistas ou antagonistas repetidos de DA ou estimulação hipoglicémica não específica da insulina após a cirurgia, a sua (3) A eficácia da bromocriptina não está relacionada com o tamanho do tumor de PRL e o nível original de PRL, e alguns pacientes têm eficácia insatisfatória apesar de duplicar a dose, indicando que esses pacientes são resistentes à bromocriptina; (4) A análise clonal de DNA de tumores de PRL no final do século passado mostrou que as células tumorais de PRL são monoclonais. (iv) A análise clonal do DNA dos tumores de PRL no final do século passado mostrou que as células tumorais de PRL eram monoclonais e que as células circundantes eram normais. A PRL pode ser reduzida ao normal após a remoção do tumor, e os tumores da PRL podem ser divididos, de acordo com o seu tamanho, em microadenomas (<10 mm) e macroprolactomas (>/=10 mm), com uma diferença acentuada no comportamento biológico entre os dois. A doença é mais frequente em adultos jovens entre os 20 e os 40 anos de idade, sendo significativamente mais frequente nas mulheres do que nos homens. A maioria dos tumores PRL são benignos e o carcinoma de células PRL é raro. [As manifestações clínicas] podem variar desde achados incidentais assintomáticos até hipopituitarismo, ou mesmo acidente vascular cerebral hipofisário e cegueira. (Os sintomas típicos são amenorreia, corrimento mamário e infertilidade nas mulheres em idade fértil, e desejo sexual hipoactivo, impotência e infertilidade nos homens (ver “Hiperprolactinemia”). (ii) Tumores da hipófise com sintomas profissionais Os adenomas grandes podem produzir sintomas neurológicos profissionais e hipopituitarismo (ver Tumores da hipófise). Nos homens com adenomas hipofisários de PRL, os sintomas de hiperprolactinemia são frequentemente ignorados e não são diagnosticados a tempo até o tumor aumentar de tamanho e os sintomas de compressão tumoral acima descritos serem confirmados. (Acidente vascular cerebral hipofisário agudo: 0,6-10% dos tumores hipofisários podem sangrar espontaneamente, geralmente em macroadenomas, mas ocasionalmente em microadenomas. Os principais sintomas são irritação meníngea devido a hemorragia grave e compressão dos tecidos circundantes, principalmente lesões visuais e dos campos visuais e cefaleias. Outros sintomas endócrinos dos tumores mistos de PRL Os tumores de PRL podem ocorrer em combinação com outros adenomas de hormonas hipofisárias, mais frequentemente tumores mistos de GH e PRL. 20% a 40% dos casos de acromegalia têm níveis séricos elevados de PRL e podem ter amenorreia e excesso de leite materno (sobretudo extrusão). O tratamento com bromocriptina diminui rapidamente o tumor sem redução significativa. Níveis crónicos elevados de PRL podem promover a perda óssea, especialmente em doentes com concentrações de E2 extremamente baixas, cuja DMO é frequentemente inferior à média das mulheres na menopausa. 4) Tumores de PRL pré-púberes Principalmente macroadenomas: doentes com crescimento detido, baixa estatura, mamas cheias e amenorreia primária. (a) Excluindo hiperprolactinemia fisiológica e farmacológica (b) Medição da PRL, teste de dinâmica da PRL e outros testes de função endócrina (frequentemente necessários em caso de suspeita de tumores mistos (ver “Testes de função hipotálamo-hipofisária”)) (c) Exames imagiológicos As radiografias simples ou a tomografia já não são utilizadas por rotina no diagnóstico de tumores da PRL devido à sua baixa resolução e aos seus efeitos imagiológicos indirectos. A TC e a RMN podem detetar microadenomas tão pequenos como 3-4 mm devido à sua alta resolução e à imagem direta do tumor, sendo particularmente úteis para o acompanhamento pós-tratamento. A RM tornou-se um método importante para o diagnóstico dos adenomas da hipófise devido à sua elevada resolução dos tecidos moles, às estruturas anatómicas claras e à sua capacidade de refletir o crescimento do tecido tumoral da hipófise em todas as direcções, de fornecer características imagiológicas abrangentes dos adenomas da hipófise, de determinar se o seio cavernoso foi invadido e de ser importante para a formulação de procedimentos cirúrgicos e para a prevenção e redução de complicações como a hemorragia intra-operatória. Tornou-se um teste comum para o diagnóstico de adenomas hipofisários. A RM pré-operatória pode ser utilizada para avaliar a extensão e o padrão de crescimento do adenoma da hipófise e para estimar a textura do tumor, que pode ser utilizada como guia no planeamento da cirurgia. No entanto, a RM não consegue distinguir entre osso e tecido calcificado e é menos eficaz do que a TC para mostrar a invasão do tumor na parede da sela e a extensão para fora da sela. O diagnóstico de microadenoma hipofisário deve ser diferenciado de pequenos quistos na sela, bem como de glândulas hipofisárias fisiológicas com ligeiro aumento e heterogeneidade de sinal durante a menstruação e a gravidez em mulheres adolescentes, para evitar erros de diagnóstico. Outras lesões intra-sela comuns, como os quistos aracnóides intra-sela e os quistos de Rathke, e a síndrome da sela vacuolada (doentes com prolactina normal ou ligeiramente elevada, para além de amenorreia, muitas vezes com cefaleias) também têm de ser diferenciadas. [Tratamento] Para os tumores da PRL com secreção elevada de PRL e sintomas neurológicos e hipopituitarismo ocupantes, pode ser indicado o tratamento com agonistas da DA, juntamente com a ressecção cirúrgica ou a radioterapia, ou como opção, para melhorar os sintomas clínicos e reduzir ou mesmo eliminar o tumor para obter melhores resultados. Ao contrário dos macroadenomas, 95% dos microadenomas não têm crescimento progressivo, pelo que a inibição do crescimento tumoral não é uma indicação para tratamento. Os dois principais pontos de tratamento dos microadenomas são a infertilidade e o restabelecimento da menstruação e eliminação do corrimento mamário. Para a infertilidade, a bromocriptina é a primeira escolha; para a inibição do crescimento do macroadenoma, há pouca diferença na eficácia dos vários agonistas da DA. Terapêutica medicamentosa (i) Terapêutica com agonistas da DA 1 A bromocriptina é um derivado da cravagem do centeio que actua como agonista específico dos receptores da DA. A inibição da secreção de PRL pela bromocriptina deve-se a: excitação direta dos receptores D-2 das células PRL hipofisárias para inibir a secreção de PRL e excitação indireta dos receptores D-2 hipotalâmicos para aumentar a libertação de PIF. A bromocriptina inibe especificamente o ARNm da PRL e a síntese da PRL, levando à redução citoplasmática da formação de vacúolos celulares e à fragmentação e apoptose das células, inibindo o crescimento do tumor da PRL sem danificar outras células hipofisárias. Inibe igualmente o extravasamento de leite materno e restabelece a função gonadal e a fertilidade (80-90% das mulheres em idade fértil tratadas com bromocriptina conseguem retomar a ovulação); nos homens com macroadenomas da PRL, para além da redução do tamanho do tumor e da supressão da secreção de PRL, é possível normalizar os níveis séricos de testosterona e a contagem de espermatozóides. A bromocriptina é rapidamente absorvida pelo intestino após administração oral, mas a absorção não é completa. A semi-vida é de cerca de 3-4 horas, pelo que a dose diária é dividida em 2-3 doses. Após a ingestão de uma dose única, os níveis plasmáticos máximos são atingidos em 2 a 3 horas. A bromocriptina é metabolizada pelo fígado, 90% é excretada nas fezes e 10% é excretada na urina. Devido à sua concentração cerebral não-hidrofílica, é significativamente mais elevada do que as concentrações séricas. A fim de determinar a dose eficaz, pode ser efectuado um teste de sensibilidade no início do tratamento. Esta diferença de dose pode depender da glândula pituitária. Esta diferença de dose pode depender da reatividade dos receptores DA das células PRL da hipófise ao fármaco. A dose inicial pode ser de 0,625 mg/d após o jantar, seguida de aumentos semanais de 1,25 mg/d, divididos em doses de manhã e à noite. Nos doentes bem tolerados, é administrada uma dose única diária com a mesma eficácia. Durante o tratamento medicamentoso, a PRL é medida a cada 1 a 2 meses e a dose é ajustada prontamente nas consultas de acompanhamento. A dose eficaz (restabelecimento da menstruação e dos níveis de PRL) é geralmente de 5,0-7,5 mg/d, e até 7,5-10 mg/d para os macroadenomas. 80% dos macroadenomas diminuem após o tratamento, quer logo após 4-6 semanas, quer após vários meses. O tratamento pode ser interrompido após 24 meses ou mais, e 25% dos doentes podem permanecer normais após o tratamento. Os macroadenomas podem calcificar significativamente após um tratamento medicamentoso prolongado. O tratamento com bromocriptina normaliza a PRL em 82% dos doentes e restabelece a menstruação e a fertilidade em 90% dos doentes. A bromocriptina é, por conseguinte, o medicamento de eleição para os doentes que necessitam de restabelecer a função ovulatória. As doentes com microadenoma que desejem engravidar devem utilizar contraceção mecânica durante o tratamento até ao segundo período ovulatório regular, após o qual devem parar de tomar bromocriptina após o período menstrual e continuar a tomá-la se a gravidez for confirmada. Isto evitará abortos espontâneos relacionados com a bromocriptina, gravidezes ectópicas e malformações genitais infantis. A bromocriptina deve ser continuada durante a amamentação e revista após um determinado período de amamentação, se necessário. 31% dos macroadenomas aumentam de tamanho durante a gravidez, mas menos de 2% dos microadenomas aumentam de tamanho. Por conseguinte, os macroadenomas têm de ser operados antes da gravidez e a bromocriptina tem de ser tomada após a cirurgia e durante a gravidez para evitar o crescimento do tumor. Nos homens, as opções variam consoante a presença ou ausência de sintomas, mas os microadenomas assintomáticos podem ser deixados em paz e acompanhados regularmente. A bromocriptina é recomendada para o tratamento de microadenomas ou macroadenomas hipofisários de PRL sem desenvolvimento supra-selar ou defeitos do campo visual, devido à sua eficácia, baixas complicações e melhor recuperação da função hipofisária. Os efeitos adversos da bromocriptina estão relacionados com a sua atividade sobre os receptores D-1 e D-3, os receptores adrenérgicos e os receptores da serotonina, e estão geralmente associados a irritação da mucosa gastrointestinal, náuseas, vómitos, dores abdominais, etc. Se necessário, pode ser administrada morfolina (domperidona) para eliminar as náuseas e os vómitos. Doses mais elevadas podem causar tonturas, dores de cabeça, sonolência, obstipação, hipotensão vertical e congestão nasal devido ao relaxamento do músculo liso visceral e à inibição da atividade nervosa simpática. Foram notificadas reacções adversas graves ocasionais na terapêutica com doses elevadas, que requerem precaução. Os efeitos secundários de pequenas doses de bromocriptina são frequentemente transitórios e podem ser reduzidos com as refeições. Por conseguinte, o medicamento deve ser iniciado em pequenas doses e aumentado lentamente para evitar estes efeitos secundários. Este facto está relacionado com a heterogeneidade do recetor DA nos tumores da PRL e não com os níveis de PRL ou o tamanho do tumor. Os doentes com adenomas resistentes à bromocriptina podem ser tratados com dois medicamentos com maior afinidade para os receptores D2. 2. A cabergolina é um derivado da cravagem do centeio de ação prolongada que é um agonista altamente seletivo do recetor D-2 nas células secretoras de PRL, sendo por isso mais bem tolerado do que a bromocriptina. Pode reduzir os níveis de PRL, restaurar a função sexual e reduzir o tamanho do tumor. Pode ser administrada 1-2 vezes por semana (0,5 mg) devido à sua longa semi-vida de 62-115 h. Como é um medicamento de primeira linha para os tumores da PRL, pode ser utilizado em pessoas intolerantes ou resistentes à bromocriptina. Deve ser utilizada com precaução em doentes com doença cardiovascular grave, doença de Raynaud, úlcera e hipotensão. A associação da cabergolina com o jogo patológico foi notificada, mas é rara. Ao contrário da bromocriptina, que apenas reduz o tamanho dos macroadenomas em 1/2 em 2/3 dos doentes, a cabergolina tem o mesmo efeito em 80-90% dos macroadenomas e melhora o campo visual em 90% dos doentes. Após mais de 2 anos de tratamento com capsaicina, 2/3 dos doentes apresentam níveis normais de PRL e o tumor não aumenta de tamanho após a interrupção do medicamento. 3) Quinagolida, também conhecida pelo nome comercial Norprolac. Trata-se de um novo agonista DA não específico de ação prolongada que excita os receptores D2, mas que também actua nos receptores D1 e noutros sistemas de neurotransmissores. A sua estrutura é a da octahidrobenzilquinolina, que é 35 vezes mais potente do que a bromocriptina na inibição da PRL, com menos efeitos secundários gastrointestinais. Doses de 75-400μg/d (manutenção 75-150μg) podem levar a PRL ao normal em 3/4 dos doentes com macroadenomas (dentro de 3 meses em cerca de metade dos doentes e 12 meses em alguns doentes) e em mais de metade dos doentes o adenoma pode ser reduzido em mais de 25%. Esta classe de medicamentos é também a segunda linha de tratamento para os tumores da PRL e é frequentemente utilizada em doentes resistentes ou intolerantes à bromocriptina. Pode causar hipotensão vertical no início do tratamento devido à estimulação dopaminérgica, e a maioria dos doentes pode sentir os seguintes efeitos secundários: náuseas, vómitos ou dores de cabeça, tonturas e fadiga, a maioria dos quais se verifica no início do tratamento e pode desaparecer por si só. Por conseguinte, a dose inicial deve ser escolhida de acordo com o efeito da redução da PRL e a tolerabilidade do doente. Utilizar com precaução em pessoas com historial de psicose. (ii) O PPARγ (recetor γ ativado por proliferador de peroxissoma) é expresso em todas as células tumorais da hipófise e os estudos confirmaram que o seu ligando, a rosiglitazona, inibe a proliferação e promove a apoptose nas células tumorais da hipófise, impedindo que as células quiescentes passem da fase G0 para G1, reduzindo o número de células que entram na fase S e inibindo a secreção hormonal nas células tumorais. Verificou-se também que a rosiglitazona inibia significativamente o crescimento de tumores da hipófise PRL em ratinhos. A rosiglitazona tem sido amplamente utilizada clinicamente como um agonista PPARγ altamente seletivo na resistência à insulina e a sua inibição dos tumores PRL tem o potencial de ser uma nova opção no tratamento dos tumores PRL, que ainda está a ser investigado. Cirurgia A cirurgia pode ser uma opção para os macroadenomas que não são sensíveis ao tratamento farmacológico (a redução do tumor e a diminuição da PRL não são evidentes) ou para as pessoas que não podem aderir ao tratamento farmacológico (por exemplo, tendo em conta a gravidez). As pessoas com envolvimento supraselar existente podem ser tratadas tanto com medicação como com cirurgia. Para além da tradicional excisão transfrontal da massa tumoral hipofisária para descompressão transóptica (para macroadenomas com extensão supra ou paramediana com compressão transóptica ou de outros nervos cerebrais), a excisão transesfenoidal selectiva menos invasiva do tumor hipofisário é agora mais frequentemente realizada, não só para microadenomas, mas também para casos com compressão transóptica menos grave com extensão supra-addle. Se estiverem presentes tumores residuais após a cirurgia, é necessário continuar o tratamento farmacológico ou a radioterapia complementar. Após a cirurgia, podem ocorrer complicações como infeção, fuga de líquido cefalorraquidiano e uveíte transitória. A taxa de recorrência no seguimento a longo prazo é de 20% e a taxa de mortalidade é de 0%-1% para ambos. A radioterapia é frequentemente utilizada quando os níveis de PRL não voltam ao normal após a cirurgia e quando existe tecido tumoral residual. A radioterapia também pode ser administrada a doentes grávidas que estejam a tomar medicação para inibir a progressão dos tumores da hipófise durante a gravidez e para reduzir a dose de medicação utilizada a longo prazo. A radioterapia convencional foi abandonada devido à sua eficácia retardada, à sua tendência para causar hipoplasia hipofisária secundária (especialmente deficiência das gonadotrofinas hipofisárias LH e FSH, com uma incidência de 47% e 70%, respetivamente) e ao potencial de danos nos campos visuais, na visão e no hipotálamo. A radioterapia estereotáxica, como a gamma-knife ou a X-knife, é agora mais utilizada, com a vantagem de uma localização precisa e de um percurso mais curto com menos danos no hipotálamo e no crânio, mas ainda existem complicações a longo prazo. É frequentemente utilizada de forma selectiva para microadenomas com uma periferia clara que não invadem estruturas adjacentes e que não toleram a terapêutica medicamentosa a longo prazo, bem como para as pessoas com tecido tumoral residual da cirurgia ou recidiva e que não são adequadas para uma nova operação, ou para as pessoas demasiado idosas ou com complicações adicionais para serem submetidas a cirurgia.