A perturbação obsessivo-compulsiva (TOC) é sem dúvida uma das perturbações psiquiátricas mais incapacitantes, levando a uma significativa deterioração sócio-ocupacional e a uma qualidade de vida reduzida. Em muitos casos, o tratamento ‘convencional’ ou ‘de primeira linha’ não é tão eficaz como poderia ser; contudo, o verdadeiro significado de ‘TOC refractária’ pode ser inferior ao esperado. Este artigo delineia as estratégias de tratamento biológico do TOC refractário, com o objectivo de fornecer orientação clínica. Definição de “refractário” Uma questão fundamental é como definir “refractário”. A regressão do tratamento é geralmente baseada numa pontuação reduzida na Escala Yale-Brown Obsessive-Compulsiva (Y-BOCS), que classifica os pensamentos e comportamentos obsessivo-compulsivos em termos de tempo gasto em sintomas de TOC, angústia mental, controlo, resistência aos sintomas e interrupções diárias. No entanto, o que constitui uma resposta é controverso e é geralmente uma redução percentual, mas mesmo quando tal redução percentual ocorre, alguns pacientes ainda têm sintomas significativos e o termo “resposta” não é verdadeiro. Outro indicador é a remissão, que é frequentemente difícil de conseguir no tratamento do TOC. Uma pontuação Y-BOCS de <14< span=""> é geralmente considerada como um limiar razoável para a remissão, enquanto uma pontuação Y-BOCS de <12 é utilizada como indicador de 'bom estado' nos estudos de tratamento, e alguns estudos têm sugerido uma pontuação de 10 como limiar. No entanto, os indicadores de sintomas não estão necessariamente correlacionados com a deficiência, e as medidas específicas de deficiência também devem ser consideradas no contexto da resposta ao tratamento do TOC. Uma escala genérica de deficiência, tal como a Escala de Deficiência de Sydneyside (SDS), pode ser utilizada como uma ferramenta macroscópica; contudo, para efeitos de tratamento holístico, é necessária uma exploração mais subtil da deficiência psicossocial do paciente. Monoterapia Há pouco debate sobre as opções de tratamento biológico de primeira linha para o TOC: a classe de medicamentos SSRIs tem um bom historial de eficácia e tolerabilidade, incluindo fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Por exemplo, o grupo de 20mg de escitalopram teve um início de acção mais rápido em comparação com o placebo e a sua eficácia foi superior à do grupo de 10mg. Para os sintomas do TOC, os SSRIs mostraram um início de acção lento e cumulativo, com uma melhoria dos sintomas em comparação com o placebo, começando 1-2 semanas após o início do tratamento e continuando a aumentar ao longo de um período de pelo menos 24 semanas. As exacerbações transitórias da ansiedade no início do tratamento raramente têm sido observadas em estudos de fase aguda de SRIs para TOC. Um estudo clínico "razoável" do TOC deve durar 12 semanas, uma vez que os benefícios clínicos podem demorar algum tempo a acumular-se. Não há provas suficientes para sugerir quais os SSRIs mais eficazes e bem tolerados no tratamento do TOC. Em geral, devem ser necessárias doses mais elevadas de SSRIs para tratar o TOC do que para tratar a depressão. O debate actual é que existe uma inconsistência na literatura relativamente à dose absoluta de antidepressivos necessária; e que em alguns casos, a manutenção da dose habitual de tratamento antidepressivo pode acabar por ser eficaz, e os médicos podem adoptar prematuramente regimes de dosagem agressivos. O que é certo, contudo, é que se doses baixas de SSRIs forem ineficazes, é sensato aumentar a dose e monitorizar a eficácia e tolerabilidade. Com base nas provas de ensaios clínicos, os IRSS podem ser aumentados para as seguintes doses para o tratamento do TOC: escitalopram: 60 mg; fluoxetina: 120 mg; paroxetina: 100 mg; sertralina: 400 mg. Uma meta-análise recente demonstrou que doses mais elevadas de IRSS têm uma melhor eficácia no tratamento do TOC, mas também em detrimento da tolerabilidade em certa medida. Embora doses mais elevadas possam proporcionar benefícios adicionais para algumas pessoas, é importante que os médicos tenham cuidado no contexto da sobredosagem para evitar efeitos secundários perigosos sempre que possível; dadas as preocupações recentes sobre os potenciais riscos cardíacos de doses elevadas de citalopram, é sempre aconselhável verificar o electrocardiograma (ECG) quando se utilizam doses elevadas de qualquer dos medicamentos acima referidos. Se o tratamento com SSRIs de dose elevada falhar, o médico é confrontado com o dilema de mudar para outro medicamento ou de continuar a aumentar a dose. Há vantagens e desvantagens para qualquer uma das opções, mas a regra geral é que se o paciente experimentar algum benefício tangível do tratamento medicamentoso inicial, deve ser preferido um aumento da dose; se não houver benefício ou se houver um benefício mínimo do tratamento medicamentoso inicial, é sensato mudar. Contudo, há alguns doentes que só respondem ao tratamento vários meses mais tarde. No trabalho clínico, os médicos optam frequentemente por mudar para outro medicamento de SSRI, que funciona bem em alguns pacientes; no entanto, ainda há poucas provas de investigação sobre quais os pacientes que tendem a responder a que medicamento. Um cenário comum no tratamento da depressão é que alguns pacientes que estão gravemente deprimidos ou que não respondem significativamente aos SSRIs mudam para SNRIs, mas há poucas provas de apoio para esta ferramenta no campo do tratamento do TOC. Por exemplo, um estudo mostrou um fraco resultado com paroxetina 60mg e nenhum benefício significativo da mudança para venlafaxina 300mg. Dito isto, se a depressão é uma característica co-mórbida proeminente da TOC, então os SNRIs não são uma opção irrazoável. Contudo, é importante notar que doses elevadas de SNRIs podem causar efeitos secundários adrenérgicos e a descontinuação pode também causar alguns problemas, particularmente com a venlafaxina. A evidência é consistente em mostrar que a clomipramina é eficaz no tratamento da TOC. A clomipramina difere de outros tricíclicos por ter um efeito inibidor mais forte na recaptação de 5-HT, apesar de também ter efeitos NEérgicos. Estudos randomizados controlados demonstraram a utilidade deste antidepressivo tricíclico no tratamento do TOC, mas as doses necessárias para o tratamento (até 300 mg) podem causar efeitos secundários difíceis de tolerar, tais como efeitos anticolinérgicos e sedativos, pelo que os níveis sanguíneos e os ECGs precisam de ser monitorizados. Há algumas provas de que a clomipramina é mais eficaz do que os SSRIs no tratamento do TOC, mas os estudos frente a frente são escassos. É importante notar que os efeitos secundários associados à clomipramina são tão significativos que um desenho verdadeiramente cego é difícil de alcançar. A maioria das directrizes recomendam que o tratamento com clomipramina seja experimentado depois de tentar dois SSRIs em doses elevadas ter falhado, devido em grande parte ao facto de ser mal tolerado. O tratamento intravenoso com clorpromazina era popular em alguns centros de tratamento: isto evita o metabolismo da primeira passagem e pode aparentemente ser particularmente benéfico para alguns pacientes; contudo, o custo impede a sua utilização na prática clínica de rotina. Embora alguns médicos afirmem que utilizariam inibidores convencionais da monoamina oxidase (IMAO) como uma opção de tratamento para o TOC, e comuniquem benefícios terapêuticos significativos para alguns pacientes com tais medicamentos; contudo, o estatuto das IMAO para o TOC não foi estabelecido. Se existe um lugar para os antidepressivos com novos mecanismos no tratamento do TOC é igualmente pouco claro. Relatos de casos e grupos de casos relataram que o agonista receptor de melatonina M1/M2 e o antagonista receptor de 5HT2 agomelatina é eficaz no tratamento do TOC; é geralmente bem tolerado e pode ser uma nova opção para pacientes que não podem tolerar IRSS. No entanto, até à data, a dose ideal deste medicamento para o tratamento do TOC não foi determinada e não foram obtidas indicações para o tratamento do TOC. Segundo o nosso conhecimento, o antidepressivo multi-receptor vortioxetina não foi utilizado para o tratamento do TOC, mas o seu efeito no transportador de 5-HT sugere que pode ter potencial terapêutico; tal como no caso da agomelatina, não há indicação de vortioxetina no TOC, e a dose deste medicamento para o TOC não foi estabelecida. Combinações Muitos pacientes com TOC não respondem adequadamente à monoterapia de primeira, segunda ou terceira linha, o que torna necessário que os clínicos combinem outros medicamentos. Há algumas considerações gerais ao combinar drogas, incluindo interacções medicamentosas, e efeitos secundários mais graves do que com a monoterapia. No entanto, algumas estratégias de combinação têm uma base sólida baseada em provas e são, na sua maioria, seguras. Uma abordagem mais prudente é combinar um medicamento de cada vez, monitorizar cuidadosamente a eficácia e os efeitos secundários, e interromper qualquer medicamento ineficaz antes de o combinar com outro. Para os antidepressivos, a estratégia de combinação mais estabelecida é uma SSRI + clorpromazina, embora os dados se limitem a estudos de pequenos grupos de casos ou estudos abertos e as provas de ensaios controlados aleatorizados sejam inconsistentes. Como os SSRIs nesta combinação, a fluoxetina e o citalopram foram validados em estudos. A monitorização dos níveis sanguíneos de clomipramina e os electrocardiogramas de rotina também são recomendados quando se utiliza esta combinação; além disso, há um risco de síndrome de 5-HT com esta combinação. A combinação de uma SSRI + outra SSRI também tem sido utilizada na prática clínica, mas não existem dados robustos de ensaios clínicos que sustentem esta utilização. Uma estratégia de combinação cada vez mais comum no tratamento do TOC refractário é um SSRI + um antipsicótico atípico. Estudos iniciais mostraram que a combinação de pimozida e haloperidol com fluvoxamina é mais eficaz em doentes com TOC com tiques. Uma meta-análise recente de estudos controlados aleatorizados mostrou que existem estudos suficientes para apoiar a combinação de uma SSRI com risperidona na gama de doses de 0,5-3,0 mg para o tratamento do TOC; pelo menos a curto prazo, a combinação de aripiprazol 6-30 mg foi igualmente eficaz, enquanto que a combinação de olanzapina (2,5-20 mg) e quetiapina (50-600 mg) não teve tal efeito. De facto, a quetiapina tem uma vasta gama de aplicações e doses clínicas, com efeitos ansiolíticos, antidepressivos e de ajuda ao sono. A escolha do medicamento deve, evidentemente, variar de pessoa para pessoa. Por exemplo, embora a quetiapina seja útil para a insónia e sintomas de ansiedade generalizada, o aripiprazol é uma escolha sensata para pacientes com sonolência e aumento de peso. Uma vez que a dosagem exacta e a duração do tratamento não estão totalmente estabelecidas, é necessária uma individualização. Fineberg et al. fornecem uma revisão útil sobre o tratamento farmacológico do TOC refractário. Concluíram que vários medicamentos anteriormente considerados eficazes no tratamento do TOC demonstraram ser ineficazes em estudos, incluindo a combinação de carbonato de lítio, buspirona, indolololol, desipramina, inositol, sumatriptan e naltrexona. Das benzodiazepinas, a combinação de clonidina, clonazepam, inositol, sumatriptan e naltrexona foi considerada ineficaz. Entre as classes, a combinação de clonazepam ganhou algum apoio probatório e o mecanismo pode ser os efeitos 5-HTérgicos do medicamento. Num estudo controlado com placebo durante 12 semanas, o topiramato anticonvulsivo teve alguma eficácia no comportamento compulsivo mas nenhuma eficácia significativa em pensamentos obsessivo-compulsivos. A combinação de mirtazapina em cima de citalopram 40-80 mg mostrou benefício apenas a curto prazo, e o mecanismo pode ser o efeito sedativo da mirtazapina. Dois estudos recentes sugerem que o antagonista dos receptores 5-HT3 ondansetron (1-4 mg/d) tem boa eficácia e tolerabilidade, tal como o granisetron (2 mg/d), que tem potencial. O sistema nervoso glutamátrico está também a emergir como um ponto de pesquisa para o tratamento do TOC. Uma das mais estudadas é a memantine: num ensaio de 12 semanas, os doentes que não responderam à RM mostraram alguma eficácia quando combinados com a memantine 5C20mg. A droga foi bem tolerada, sem efeitos adversos significativos. O Riluzole também mostrou potencial em ensaios mais pequenos, mas os efeitos adversos do fármaco que leva à pancreatite limitam a sua utilização. Na terapia de exposição, a regressão clínica com co-administração de D-cycloserine foi inconsistente, e a glicina também trouxe benefícios em estudos de pequenos grupos de casos, mas as náuseas e sensações gustativas desagradáveis induzidas pelo fármaco levaram a que um grande número de sujeitos saísse do estudo. Estimulação magnética transcraniana, psicocirurgia e estimulação cerebral profunda A estimulação magnética transcraniana (TMS) é normalmente usada no tratamento da depressão, mas a sua utilização no tratamento do TOC é mais limitada. Uma revisão recente da literatura mostrou resultados promissores para o TOC com TMS a 1 Hz na área anterior do motor suplementar e com TMS profundo a 20 Hz. Claramente, é necessária mais investigação. A psicocirurgia tem uma longa história de tratamento do TOC refractário, mas é difícil de avaliar utilizando os métodos de ensaios controlados aleatórios. A faca gama substituiu em grande parte as técnicas cirúrgicas tradicionais. Num recente ensaio randomizado e controlado, os investigadores realizaram a endocapsulotomia com faca gama em oito pacientes com TOC grave. Os resultados mostraram que no mês 12, três sujeitos produziram uma resposta ao tratamento, definida como uma redução de 35% na pontuação Y-BOCS e uma melhoria ou melhoria significativa na escala de Impressão Global Clínica-Melhoria dos Sintomas (CGI-I), e dois outros foram ainda definidos como respondedores aos 54 meses de seguimento. Além disso, dois dos quatro sujeitos que inicialmente receberam pseudo-tratamento e posteriormente foram tratados com psicocirurgia de marca aberta produziram uma resposta. Como uma intervenção emergente para muitas doenças, a estimulação cerebral profunda (DBS) surgiu como uma opção de tratamento alternativo "reversível" à cirurgia. Em pacientes com TOC grave refratário, a DBS foi testada em vários estudos nos últimos 15 anos, incluindo pelo menos oito estudos com rótulo aberto e seis TCR, utilizando múltiplos alvos anatómicos incluindo o membro anterior da cápsula interna e a cápsula interna ventral/estriato ventral. Embora esta abordagem de tratamento possa resultar em 30-40% de melhoria em 50-60% dos pacientes, o objectivo óptimo para os pacientes individuais ainda não foi estabelecido. Dado que as provas actuais estão a crescer mas ainda relativamente limitadas, a DBS é considerada uma terapia experimental para a TOC. Para além do tratamento em si, a emergência de efeitos terapêuticos depende da optimização dos parâmetros de paciência e estimulação, incluindo tensão, frequência de estimulação, etc., bem como da combinação com psicoterapia, incluindo a terapia cognitiva comportamental (CBT). Conclusões As provas de estudos sobre como tratar pacientes com TOC que não respondem ao tratamento de primeira linha são relativamente escassas. Não há dúvida de que doses elevadas de SSRIs e clorpromazina têm bons dados baseados em provas. Há poucas provas para a combinação de SSRIs, mas há provas que apoiam a combinação de SSRIs com clomipramina, quando é necessário monitorizar os níveis sanguíneos de clomipramina e electrocardiogramas. Embora a combinação de antipsicóticos atípicos específicos seja baseada em provas e tenha sido utilizada clinicamente, não é eficaz em todos os pacientes, pelo que os sintomas residuais ainda são comuns; existem trade-offs na combinação desses medicamentos. Vale a pena considerar o Clonazepam em pacientes com sintomas de ansiedade generalizada extensiva. Outras estratégias de potenciação, memantine e ondansetron, parecem ser eficazes em alguns casos e são bem toleradas. O TMS pode ter um lugar no tratamento do TOC, mas ainda há pouca orientação sobre quais os pacientes que podem beneficiar e quais os loci que são apropriados para visar. Se todos os tratamentos acima mencionados mais a psicoterapia especializada falharem, a DBS pode ser dada após cuidadosa consideração, e esta terapia pode proporcionar benefícios significativos para alguns pacientes. A psicocirurgia com faca gama também pode ser benéfica, mas muitos centros de tratamento não têm esta capacidade.