I. Endocrinoterapia O cancro da próstata é um tumor sensível à terapia endócrina e a supressão do androgénio é a principal estratégia para o tratamento do cancro da próstata. Pensava-se anteriormente que o fracasso da terapia de denervação se devia a uma mutação nas células cancerosas, cujo crescimento já não dependia dos andrógenos. Embora a denervação reduza a testosterona sérica a aproximadamente 0,5 nmol/L, não afecta a concentração de andrógenos nas glândulas supra-renais, e o tecido canceroso da próstata também pode sintetizar andrógenos. Os receptores androgénicos foram considerados centrais para a biologia da CRPC metastática e podem ser estimulados por níveis baixos de andrógenos ou activados por andrógenos autócrinos de células tumorais.2 As amostras de tecido cancerígeno de pacientes com CRPC contêm concentrações mais elevadas de testosterona do que as amostras primárias de tecido cancerígeno da próstata, e a biotransformação da di-hidroandrosterona para a di-hidrotestosterona em tumores activa os receptores androgénicos em pacientes com cancro da próstata. Além disso, a expressão dos genes que codificam as enzimas esteroidogénicas foi alterada no cancro metastático CRPC em comparação com o tecido primário do cancro da próstata, enquanto os níveis de expressão de muitas enzimas envolvidas na esteroidogénese foram upregulados. Após o bloqueio androgénico exógeno, as enzimas biossintéticas androgénicas tornam-se gradualmente sobreexpressas nas células cancerosas da próstata, resultando num aumento da síntese de andrógenos no tumor, levando a concentrações reais de andrógenos no microambiente das células tumorais superiores às monitorizadas no sangue, de modo que a terapia anti-androgénica ainda tem valor terapêutico no CRPC. [u1] Medicamentos recentemente desenvolvidos começaram a ser considerados para visar a via de sinalização de androgénio, com novos medicamentos representativos, incluindo acetato de abiraterona e enzalutamida. Como uma nova classe de inibidores de biossíntese androgénica, o acetato de abiraterona é aprovado pela US Food and Drug Administration em combinação com prednisona para o tratamento de pacientes com CRPC metastásico previamente tratados com quimioterapia docetaxel. A abiraterona inibe selectivamente a actividade do citocromo P450 C17 (CYP17) e inibe a síntese de androgénio na próstata, testículos e glândulas supra-renais, inibindo assim o crescimento das células cancerosas da próstata[u2][3]. Um estudo clínico aleatório e controlado por placebo de 1195 pacientes com CRPC metastático previamente tratados com quimioterapia docetaxel avaliou a eficácia e segurança do acetato de abiraterona, o que reduziu o risco de morte em 35% em comparação com o placebo, com um tempo médio de sobrevivência global de 14,8 meses no grupo do acetato de abiraterona em comparação com 10,9 meses no grupo do placebo[4]. Orteronel[u4] (TAK-700) é outro inibidor do CYP17 que tem demonstrado em estudos com animais ser mais potente e altamente selectivo na inibição da produção de androgénio, e teoricamente tem melhor valor clínico que o acetato de abiraterona[u5]. Tem teoricamente melhor valor clínico do que o acetato de abiraterona[5] e a sua eficácia continua por provar em ensaios clínicos. Enzalutamida (MDV3100) é um novo tipo de receptor de androgénio (AR)[u5] antagonista que se liga mais estreitamente ao receptor de androgénio e inibe a translocação nuclear do receptor e a ligação do receptor ao ADN, inibindo assim a via de sinalização do AR e induzindo a morte das células tumorais. Actualmente, a enzalutamida é aprovada pela US Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com CRPC avançado e tem demonstrado prolongar a sobrevivência dos pacientes [6]. Os resultados de um ensaio clínico fase III que incluiu 1.199 pacientes com CRPC metastático previamente tratados com docetaxel confirmaram que a sobrevida global mediana no grupo enzalutamida foi de 18,4 meses em comparação com 13,6 meses no grupo placebo, e que a sobrevida significativamente prolongada da enzalutamida em pacientes com CRPC após quimioterapia [7]. Além disso, a enzalutamida pode ser combinada com outros agentes tais como docetaxel, abiraterone, cabazitaxel, radium-223 e imunoterapia ou em terapia sequencial. ODM-201 é outro antagonista de AR de nova geração que, ao contrário de outras drogas anti-androgénicas, inibe a função dos receptores de androgénio principalmente através do bloqueio do transporte nuclear. A eficácia e segurança do ODM-201 em doentes com cancro da próstata também o tornam um novo e promissor medicamento [8]. Recentemente, um novo medicamento, Galeterone (TOK-001), tem sido utilizado para tratar CRPC enquanto reduz os níveis de expressão do antigénio específico da próstata (PSA) em muitos[u6] doentes. [u7] A droga exerce os seus efeitos anti-CRPC de 3 maneiras: bloqueando a ligação da testosterona às proteínas receptoras, reduzindo a quantidade de AR nos tumores, e inibindo as enzimas CYP17 na via de sinalização hormonal. Após tratamento com Galeterone[u8], os níveis de PSA foram reduzidos em 30% em cerca de 50% dos doentes, juntamente com uma redução significativa do tamanho do tumor[9]. Vacina contra o cancro da próstata A Provenge (Sipuleucel-T)[u9] é uma vacina de células tumorais autólogas para doentes com cancro da próstata, feita pela sensibilização das células dendríticas com uma fusão proteica recombinante de fosfatase ácida da próstata e de bioquinas estimuladoras de colónias de macrófagos granulócitos. Produz uma resposta imunitária específica de antigénios em doentes, independentemente do tratamento anterior[10]. Os resultados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado por placebo fase III mostraram uma redução de 22% no risco de morte no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo [11]. Com base nestas descobertas, em Abril de 2010 a US Food and Drug Administration aprovou o Sipuleucel-T para o tratamento de pacientes com cancro da próstata metastásico que falharam o tratamento de depósito. Ao contrário das vacinas anteriores para a prevenção de doenças, a Sipuleucel-T é a primeira vacina terapêutica a ser aprovada pela FDA e é de importância clínica. GVAX é uma vacina multiantigénica citogeneticamente transduzida que modifica as linhas celulares do cancro da próstata com genes de factores estimulantes de colónias de macrófagos granulócitos, que são mortos por radiação e depois injectados subcutaneamente para induzir uma resposta imunitária específica do tumor que destrói especificamente as células tumorais. A vacina é uma vacina de células inteiras que estimula os linfócitos a produzir[u10] uma resposta imunitária contra o tumor[12]. PROSTVAC-VF TRICOM[u11] é uma vacina orientada baseada em PSA que demonstrou boa eficácia nos estudos da fase II e está actualmente a ser submetida a um estudo internacional multicêntrico da fase III. Estudos recentes identificaram o antigénio-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) associado ao antigénio T citotóxico como um alvo potencial para a terapia imunomoduladora. [u12] O Eprimat é um anticorpo totalmente humanizado que se liga ao CTLA-4, bloqueando a sua actividade e desencadeando uma resposta imunitária sustentada. Descobriu-se que a Eprimar conseguia obter uma resposta imunitária sustentada das células T que beneficiava clinicamente os doentes com CRPC [13]. Estudos recentes descobriram que a eprinomectina combinada com o tratamento com androgénio em depósito tem uma boa eficácia, com 55% dos doentes a terem uma diminuição dos níveis de PSA para indetectáveis após 3 meses de tratamento combinado, em comparação com 38% dos doentes tratados apenas com androgénio em depósito que alcançaram a mesma eficácia [14], mas o efeito da quimioterapia a longo prazo e do tratamento com corticosteróides na produção de antígenos activados que apresentam células e competência imunitária necessita de mais estudos. Quimioterapia O actual padrão de cuidados para CRPC é docetaxel combinado com prednisona, e há uma falta de tratamento eficaz após o fracasso da terapia de docetaxel. Um estudo fase III comparando a eficácia do ADT sozinho e do ADT combinado com docetaxel no tratamento de pacientes com cancro da próstata metastásico incluiu 385 pacientes com cancro da próstata metastásico. Os resultados não mostraram diferença estatisticamente significativa na sobrevivência global entre os dois grupos e concluíram que o docetaxel não deve ser utilizado como parte do tratamento de primeira linha para pacientes com cancro da próstata metastásico não destrutivo [15]. Cabazitaxel pertence à classe dos medicamentos paclitaxel e é um novo inibidor de microtubos que permanece eficaz em pacientes com resistência ao paclitaxel. Cabazitaxel é o primeiro agente quimioterápico a melhorar a sobrevivência em doentes com CRPC metastásico que falharam no tratamento com docetaxel. Um ensaio clínico multicêntrico fase III demonstrou a eficácia do cabazitaxel em doentes com CRPC[u13] , com um tempo de sobrevivência global do doente de 15,1 meses e uma redução de 30% no risco relativo de morte. (p = 0.001)[16]. O medicamento foi aprovado pela US Food and Drug Administration em 2010 para pacientes com CRPC cuja doença progrediu apesar do tratamento com doxorubicina. IV. Terapia com alvo molecular O cabozantinibe (cabozantinib) é um inibidor da tirosina quinase multi-receptor administrado oralmente que inibe potentemente o MET[u14] e o receptor 2 do factor de crescimento endotelial vascular, e a sinalização do MET e do factor de crescimento endotelial vascular está correlacionada com a angiogénese tumoral, infiltração e metástase. O medicamento demonstrou estar associado ao alívio da dor, ao controlo global da doença e a alterações apenas de PSA em doentes com CRPC metastásico. [u15] Resultados de um estudo clínico recente da fase II que incluiu 171 pacientes com CRPC mostraram que os pacientes do grupo cabozantinibe tiveram uma sobrevida média sem progressão de 23,9 semanas em comparação com 5,9 semanas no grupo placebo e uma melhoria de 67% nos sintomas de dor óssea em comparação com placebo [17]. O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o factor de crescimento endotelial vascular. Um ensaio clínico de fase II concluiu que o bevacizumab combinado com doxorubicina em doentes com CRPC resultou numa diminuição do PSA em 55% dos doentes[u16] . Contudo, outro ensaio clínico fase III comparando a eficácia da doxorubicina e prednisona em combinação com bevacizumab em doentes com CRPC constatou que a sobrevivência global dos doentes com a combinação dos três foi de 22,6 meses em comparação com 21,5 meses no grupo da doxorubicina e prednisona (p = 0,181), mostrando que a combinação de bevacizumab não melhorou o tempo de sobrevivência global dos doentes[u17] [18]. V. Outras terapias A Denosumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G2 totalmente humanizado preparado utilizando tecnologia de recombinação de ADN. Tem como alvo o activador do receptor de factor nuclear-κB ligand e perturba o sistema de sinalização RANK/RANKL/OPG, prevenindo assim a destruição de tecido ósseo e atrasando significativamente o início de metástases ósseas em doentes com CRPC. [Em Novembro de 2010, a US Food and Drug Administration aprovou a comercialização de denosumab com base nos resultados de três estudos clínicos aleatórios e controlados de fase III publicados[u19] . A endotelina é um peptídeo constituído por 21 aminoácidos, incluindo três isómeros: ET-1, ET-2 e ET-3. atrasentan é um potente receptor de endotelina A (ETA[u20]), oralmente activo e não peptídico, antagonista do receptor A que se encontra actualmente em estudos clínicos de fase III para, entre outras indicações, o cancro da próstata com hormonas[19].