Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções de Enalapril Maleate Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Enalapril Maleate Tablets
Nome comercial: Enalapril®.
Nome Inglês: Enalapril Maleate Tablets
Hanyu Pinyin: Pian Yinapuli Malaisuan
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é: Enalapril Maleate.
O nome químico é: N-[(S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina (Z)-2-butenodioato.
A fórmula da estrutura química é
Fórmula Molecular: C20H28N2O5-C4H4O4
Peso molecular: 492,52
Imóveis
Este produto é uma pastilha branca ou esbranquiçada.
Indicações
Este produto é utilizado para o tratamento de.
*Todas as fases da hipertensão essencial
*Hipertensão vascular renal
*Morte do coração a todos os níveis
Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, este produto também é indicado para
melhorar a sobrevivência
Atrasar a progressão da insuficiência cardíaca
reduzir a hospitalização devido a insuficiência cardíaca
*Prevenir a insuficiência cardíaca sintomática
Em pacientes com insuficiência ventricular esquerda assintomática, este produto é indicado para
Atrasar a progressão da insuficiência cardíaca sintomática
reduzir a hospitalização devido a insuficiência cardíaca
*Prevenir eventos isquémicos coronários em doentes com insuficiência ventricular esquerda
Este produto é indicado para.
reduzindo a incidência de enfarte do miocárdio
Redução da hospitalização devido à angina pectoris instável
Especificação
(1) 5mg (2) 10mg
Dosagem e Administração
A absorção deste produto não é afectada pelos alimentos, pelo que pode ser tomada antes, durante ou depois de uma refeição.
Hipertensão essencial
Dependendo da gravidade da hipertensão, a dose inicial é de 10mg a 20mg uma vez por dia. Para hipertensão ligeira, a dose inicial recomendada é de 10mg diários e para outros graus de hipertensão, a dose inicial é de 20mg diários. a dose de manutenção habitual é de 20mg diários. a dose máxima pode ser ajustada para 40mg diários, dependendo das necessidades do paciente.
Hipertensão vascular renal
Como a tensão arterial e a função renal destes pacientes podem ser particularmente sensíveis aos inibidores da enzima conversora da angiotensina, o tratamento deve ser iniciado com uma dose inferior (por exemplo, 5mg ou menos). A dose deve então ser ajustada de acordo com as necessidades do paciente. Para a maioria dos pacientes, 20mg deste produto uma vez por dia proporcionarão o benefício desejado. Aconselha-se cautela nos pacientes com hipertensão que foram recentemente tratados com diuréticos (ver secção seguinte).
Tratamento da hipertensão em combinação com diuréticos
A hipotensão sintomática pode ocorrer após o início deste produto; isto é mais provável em pacientes que foram recentemente tratados com diuréticos. Aconselha-se cautela pois estes pacientes podem ter hipovolemia ou perda de sal. Dois a três dias antes de iniciar este produto
A terapia diurética deve ser descontinuada. Se tal não for possível, o produto deve ser iniciado numa dose baixa (5 mg ou menos) para determinar o seu efeito inicial na tensão arterial. A dose deve então ser ajustada de acordo com as necessidades do paciente.
Dosagem em insuficiência renal
Em geral, o intervalo entre doses de enalapril deve ser prolongado e/ou a sua dose reduzida.
Estado renal Depuração da creatinina (mL/min) Dose inicial (mg/dia) Insuficiência renal ligeira<80>30 mL/min5-10mg Insuficiência renal moderada ≤30>10 mL/min2,5-5mg Insuficiência renal grave
Tipicamente estes pacientes estarão em diálise* ≤10 mL/min2,5mg
Durante o período de diálise***Veja PRECAUÇÕES: Pacientes em hemodiálise
**Enalaprilato é dializável e a dose na fase sem diálise deve ser ajustada de acordo com a resposta da tensão arterial.
Insuficiência cardíaca/Insuficiência ventricular esquerda sintomática
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática ou insuficiência ventricular esquerda assintomática, a dose inicial deste produto é de 2,5 mg e deve ser tomada sob supervisão médica rigorosa para determinar o seu efeito inicial na pressão arterial. Este produto é normalmente utilizado em combinação com um diurético (e digitalis se apropriado) para o tratamento da insuficiência cardíaca sintomática. Após o início do tratamento da insuficiência cardíaca com este produto, se não tiver ocorrido hipotensão sintomática ou se a hipotensão sintomática tiver sido gerida eficazmente, a dose deve ser gradualmente aumentada para a dose de manutenção habitual de 20 mg, administrada uma ou em duas doses divididas, como tolerado pelo paciente. Este ajustamento da dose pode ser completado durante um período de 2-4 semanas, e o processo de aumento da dose pode ser acelerado se alguns dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca ainda estiverem presentes. Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, este regime de dosagem é eficaz para reduzir a incidência de morte.
A tensão arterial e a função renal devem ser acompanhadas de perto antes e depois do início do tratamento com este produto, uma vez que foram relatadas hipotensão e subsequente insuficiência renal (ainda mais rara) (ver [Precauções]). Em pacientes tratados com diuréticos, a dose de diurético deve ser reduzida o mais possível antes de iniciar o tratamento com este produto. A ocorrência de hipotensão após o início deste fármaco não indica que este se repetirá durante o tratamento a longo prazo com este fármaco e não impede o seu uso continuado. O soro de potássio também deve ser monitorizado (ver [Interacções medicamentosas]).
Reacções adversas].
Os comprimidos de maleato de enalapril têm demonstrado ser geralmente bem tolerados. Em estudos clínicos, a incidência global de reacções adversas com comprimidos de maleato de enalapril foi semelhante à do placebo. A maioria das reacções adversas eram de natureza ligeira e transitória e não exigiam a interrupção do tratamento.
As seguintes reacções adversas foram associadas à utilização de pastilhas de maleato de enalapril.
Tonturas e dores de cabeça foram as reacções adversas mais frequentemente relatadas. 2%-3% dos doentes relataram sentir-se fatigados e fracos. Outras reacções adversas, incluindo hipotensão, hipotensão vertical, síncope, náuseas, diarreia, cãibras musculares, erupções cutâneas e tosse, foram relatadas em menos de 2% dos pacientes. A disfunção renal, insuficiência renal e oligúria são raras.
Alergia/angioneurotismo edema
Foi relatado edema angioneurotico no rosto, extremidades, lábios, língua, voz e/ou laringe, mas é raro (ver [PRECAUÇÕES]).
Reacções adversas muito raras que ocorreram em ensaios clínicos controlados ou após o medicamento ter sido comercializado são
Sistema Cardiovascular
Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente secundário à hipotensão em doentes de alto risco (ver [PRECAUÇÕES]).
dores no peito
palpitações
arritmias
Angina pectoris
O fenómeno de Raynaud
Sistema Endócrino
Síndrome de secreção anormal da hormona antidiurética (SIADH)
Sistema gastrointestinal
Obstrução intestinal
Pancreatite
Falha hepática
Hepatite – depressão hepatocelular ou biliar
Jaundice
dor abdominal
vómitos
Indigestão
obstipação
Anorexia
Stomatitis
Metabolismo
Foram relatados casos de hipoglicemia em doentes diabéticos utilizando agentes hipoglicémicos orais ou aplicando insulina (ver [Interacções medicamentosas]).
Neurológico/psiquiátrico
Depressão
Confusão mental
Drowsiness
insónia
Hipersensibilidade
Anomalias sensoriais
Dizziness
Sonhos anormais
Sistema respiratório
Infiltrações pulmonares
Broncoespasmo / Asma
Dispneia
Nariz a pingar
Dor de garganta e rouquidão
Pele
suor excessivo
Eritema multiforme
Dermatite esfoliativa
Síndrome de Stevens-Johnson
Epidermólise bullosa tóxica
Pemphigus
Pruritus
Urticária
Alopecia
Outros
Impotência
Flushing
Sabor alterado
Tinnitus
Inflamação da língua
Visão desfocada
Foi relatada uma síndrome com alguns ou todos os seguintes sintomas: febre, inflamação da membrana plasmática, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrose, anticorpos antinucleares positivos, aumento da sedimentação sanguínea, eosinofilia e leucocitose. Também podem ocorrer erupções, fotossensibilidade e outras manifestações dermatológicas.
Testes laboratoriais
Alterações clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais padrão são raramente associadas à administração de comprimidos de maleato de enalapril. No entanto, há elevações na ureia sanguínea e creatinina sérica, e aumentos nas enzimas hepáticas e/ou bilirrubina sérica. Estes recuperam frequentemente após a descontinuação dos comprimidos de maleato de enalapril. Também ocorreram hipercalemia e hiponatremia.
Foi também relatada uma diminuição da hemoglobina e do hematócrito.
Neutropenia, trombocitopenia, mielossupressão e deficiência granulocítica têm sido relatadas em alguns casos desde a introdução dos comprimidos de maleato de enalapril e não se pode excluir que estas condições estejam relacionadas com a utilização de comprimidos de maleato de enalapril.
Contra-indicações]
Está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes deste produto, ou em doentes com historial de edema angioneurotico de tratamento anterior com um dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, e em doentes com edema hereditário ou idiopático de angioneuropatia.
Este produto não deve ser utilizado em combinação com aliskiren em pacientes diabéticos (ver [Interacções medicamentosas]).
A combinação deste produto com um inibidor de enkephalinase (por exemplo, sacubitril) está contra-indicada. Quer se converta deste produto para o inibidor de enkephalinase sacubitril/valsartan ou sacubitril/valsartan para este produto, não tome este produto no prazo de 36 horas após tomar sacubitril/valsartan (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
[Precauções].
Hipotensão sintomática
A hipotensão sintomática raramente ocorre em doentes com hipertensão sem complicações. É mais provável que ocorra hipotensão em doentes hipertensos que tomam este produto e que têm um volume de sangue insuficiente devido à terapia diurética, restrição do sal dietético, diálise, diarreia ou vómitos (ver [Interacções medicamentosas] e [Reacções adversas]). O desenvolvimento de hipotensão sintomática tem sido observado em doentes com insuficiência cardíaca com ou sem insuficiência renal. Os pacientes com insuficiência cardíaca mais grave (por exemplo, com diuréticos de dose elevada, baixo teor de sódio no sangue ou insuficiência renal funcional) têm maior probabilidade de desenvolver hipotensão. Tais pacientes devem ser iniciados em terapia medicamente monitorizada e devem ser acompanhados de perto sempre que a dose deste produto ou/e diuréticos for ajustada. O mesmo tratamento aplica-se a pacientes com doença cardíaca isquémica ou doença cerebrovascular, onde uma queda excessiva da pressão arterial pode levar a enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Se ocorrer hipotensão, o paciente deve deitar-se de costas e, se necessário, receber soro fisiológico intravenoso. Reacções hipotensivas transitórias não são uma contra-indicação à dosagem contínua e podem normalmente ser administradas uma vez que a pressão arterial tenha subido após a expansão do volume. Alguns pacientes com insuficiência cardíaca que têm tensão arterial normal ou baixa podem sofrer uma nova queda na tensão arterial sistémica após a administração deste produto. Este efeito é de esperar e normalmente não é necessário interromper o tratamento por este motivo. Se a hipotensão se tornar sintomática, poderá ser necessário reduzir a dose e/ou interromper o uso de diuréticos e/ou este produto.
Estenose aórtica/ cardiomiopatia hipertrófica
Como com todos os vasodilatadores, os inibidores da enzima conversora da angiotensina devem ser utilizados com precaução em doentes com enfarte do tracto de saída do ventrículo esquerdo.
Insuficiência renal
A hipotensão que ocorre após o início do tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina pode causar algum comprometimento adicional da função renal em alguns pacientes. Esta condição tem sido relatada como causadora de insuficiência renal aguda, mas é geralmente reversível.
Os doentes com insuficiência renal podem exigir uma redução na dose deste produto e/ou uma redução na frequência da dosagem (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]). Alguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou único rim com estenose da artéria renal experimentaram um aumento do nitrogénio ureico no sangue e creatinina sérica, que são normalmente reversíveis com a interrupção da terapia; isto é particularmente verdade em doentes com insuficiência renal.
Alguns doentes sem doença renal significativa anterior têm geralmente elevações ligeiras e transitórias de ureia sanguínea e creatinina sérica quando são utilizados diuréticos concomitantes e podem requerer redução de dose e/ou descontinuação dos diuréticos e/ou deste produto.
Edema alérgico/angioneurotico
O edema angioneurotico do rosto, extremidades, lábios, língua, voz e/ou laringe tem sido ocasionalmente relatado em doentes que utilizam inibidores da enzima conversora da angiotensina, incluindo este produto. Isto pode ocorrer em qualquer altura durante o período de tratamento. Nesta altura, o produto deve ser descontinuado imediatamente e deve ser dada uma monitorização apropriada para assegurar a resolução completa dos sintomas antes de o paciente ter alta. Mesmo que apenas ocorra inchaço da língua sem dispneia, o paciente pode ter de ser mantido sob observação por um período mais longo, uma vez que a terapia anti-histamínica e corticosteróide pode ser inadequada.
Muito raramente, o edema angioneurotico com edema laríngeo ou de língua tem sido relatado como resultando em morte. Os pacientes com edema lingual, vocal ou laríngeo estão em risco de obstrução das vias aéreas, especialmente aqueles que foram submetidos a cirurgia das vias aéreas. Quando o edema ocorre na língua, cordas vocais ou laringe, pode causar obstrução das vias aéreas e deve ser dado tratamento adequado imediatamente, incluindo coisas como a injecção subcutânea de solução epinefrina 1:1000 (0,3mL-0,5mL) e/ou medidas imediatas para manter as vias aéreas abertas.
Foi relatada uma maior incidência de edema angioneurotico com inibidores de enzimas de conversão de angiotensina em negros em comparação com os não negros.
Os indivíduos com antecedentes de edema angioneurotico não relacionados com a terapia com inibidores de enzimas de conversão de angiotensina podem ter um risco aumentado de edema angioneurotico com inibidores de enzimas de conversão de angiotensina (ver [Contra-indicações]).
O risco de edema angioneurotico pode ser aumentado nos doentes que tomam uma combinação de inibidores da ECA e inibidores da mTOR (alvo mamífero da rapamicina) (por exemplo, temsirolimus, sirolimus, everolimus).
Os doentes que utilizam inibidores concomitantes de enzimas de conversão de angiotensina e inibidores de enkephalinase podem estar em risco acrescido de edema angioneurotico (ver [Contra-indicações] e [Interacções medicamentosas]).
Reacções alérgicas quando dessensibilizadas com veneno de insectos himenópteros
Podem ocorrer reacções anafiláticas com risco de vida ao dessensibilizar doentes tratados com inibidores de enzimas conversoras de angiotensina com veneno de himenópteros, o que é raro. A retirada temporária dos inibidores da enzima conversora da angiotensina antes de cada dessensibilização pode evitar esta reacção.
Pacientes em hemodiálise
Foram relatadas reacções anafiláticas em doentes tratados com membranas de alta permeabilidade (por exemplo, AN69®) em conjunto com inibidores de enzimas conversoras de angiotensina. Outro tipo de membrana de diálise ou uma classe diferente de medicamento anti-hipertensivo deve ser considerada para estes pacientes.
Tosse
Foi relatado que a tosse foi induzida com inibidores da enzima conversora da angiotensina e caracteriza-se por uma tosse persistente e sem expectoração que desaparece com a descontinuação do medicamento. A possibilidade de inibidores da enzima de conversão da angiotensina causadora de tosse deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia
Em pacientes submetidos a grandes cirurgias ou anestesia com drogas anestésicas que podem causar hipotensão, o enalapril bloqueia a produção de angiotensina II devido à libertação de renina compensatória. Se a hipotensão ocorrer e for considerada como sendo devida a um destes mecanismos, deve ser corrigida pela expansão do volume de sangue.
Hiperkalemia – ver [Interacções medicamentosas], Soro de potássio
Os factores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem a presença de insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos que preservam o potássio (por exemplo, ambrisentina, eplerenona, aminoglutetimida ou amilorida), preparações que complementam o potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outras drogas que podem aumentar o potássio no sangue (por exemplo, drogas contendo meperidina).
A utilização de suplementos de potássio, diuréticos que preservam o potássio, substitutos do sal contendo potássio (especialmente em doentes com insuficiência renal) ou outros medicamentos que podem aumentar o potássio sanguíneo pode causar aumentos significativos do soro de potássio. A hiperkalaemia pode causar arritmias cardíacas graves, mesmo fatais.
Se o uso concomitante de maleato de enalapril e qualquer um dos agentes acima referidos for considerado apropriado, utilizar com precaução e monitorizar o soro de potássio frequentemente.
Hipoglicémia
Os pacientes com diabetes mellitus tratados com agentes hipoglicémicos orais ou insulina devem ser aconselhados a monitorizar de perto a ocorrência de hipoglicémia ao iniciar inibidores da ECA, especialmente durante o primeiro mês de uso combinado (ver [Interacções medicamentosas]).
Utilização durante a gravidez e lactação].
O uso desta droga não é recomendado durante a gravidez. Se for identificada uma gravidez, interromper imediatamente a utilização deste produto, a menos que seja necessário para salvar a vida da mãe.
Num estudo epidemiológico retrospectivo publicado, foi encontrado um maior risco de malformações congénitas em bebés cujas mães tinham tomado medicamentos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez do que em bebés cujas mães não tinham tomado medicamentos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez. O número de casos de defeitos de nascença é pequeno e os resultados deste estudo não foram replicados.
A utilização de inibidores da enzima conversora da angiotensina durante os trimestres médios e finais da gravidez pode causar morbilidade e mortalidade fetal e neonatal. A utilização de inibidores da enzima conversora da angiotensina durante este período foi associada a uma variedade de deficiências fetais e neonatais (incluindo hipotensão, insuficiência renal, hipercalemia e/ou insuficiência cefálica no recém-nascido). Ocorreu hipoidrâmnio materno, o que reflecte principalmente uma função renal fetal reduzida e pode levar a espasmos de membros, anomalias craniofaciais e displasia pulmonar. Se for administrado este produto, o paciente deve ser informado dos potenciais perigos para o feto.
A exposição do útero a este inibidor da enzima conversora da angiotensina por administração no primeiro trimestre de gravidez não causa os efeitos adversos descritos acima no embrião e no feto.
Nos raros casos em que os inibidores da enzima conversora da angiotensina devem ser utilizados durante a gravidez, deve ser realizada uma série de exames ultra-sónicos para avaliar a condição intra-amniótica. Se for encontrado baixo líquido amniótico, o produto deve ser descontinuado, a menos que seja necessário para salvar a vida da mãe. Tanto o paciente como o médico devem estar conscientes de que o feto sofreu danos irreversíveis quando o líquido hipoamniótico está presente.
Os bebés nascidos de mães que utilizaram este produto devem ser vigiados de perto quanto a hipotensão, oligúria e hipercalemia. Enalapril pode atravessar a placenta e a diálise peritoneal pode ser clinicamente útil para a remover da circulação do feto. Em teoria, poderia ser removido por troca de sangue.
Mães lactantes
Enalapril e Enalaprilat são segregados em pequenas quantidades em leite humano. Deve ter-se cuidado ao utilizar este produto em mães lactantes.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia dos comprimidos de maleato de enalapril foram estudados em doentes pediátricos hipertensivos com idades compreendidas entre 1 mês e 16 anos. O uso de comprimidos de maleato de enalapril nestes grupos etários é apoiado por provas de estudos controlados adequados e validados em doentes pediátricos e adultos e pela literatura publicada sobre dosagem pediátrica.
Num estudo farmacocinético multidose incluindo 40 doentes pediátricos hipertensivos, com exclusão dos recém-nascidos, os comprimidos de maleato de enalapril foram geralmente bem tolerados. Após a administração oral de enalapril nestes pacientes, a farmacocinética foi idêntica aos dados registados em adultos.
Num ensaio clínico que incluiu 110 doentes pediátricos hipertensivos com idades compreendidas entre os 6-16 anos, foi administrada aos doentes com peso <50 kg uma dose diária de
Num ensaio clínico que incluiu 110 doentes pediátricos hipertensivos com idades compreendidas entre os 6-16 anos, doentes com peso <50 kg receberam 0,625, 2,5 ou 20 mg de enalapril diariamente e doentes com peso ≥50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de enalapril diariamente. uma vez por dia, o enalapril teve um efeito dose-dependente na redução dos canais de tensão arterial. Esta eficácia anti-hipertensiva dose-dependente foi consistente em todos os subgrupos (idade, fase de Tanner, sexo, raça). No entanto, os estudos de dose mais baixa, utilizando 0,625 mg e 1,25 mg, corresponderam a uma dose média de 0,02 mg/Kg por dia e não demonstraram uma eficácia anti-hipertensiva consistente. A dose máxima estudada foi de 0,58mg/kg por dia (até 40mg). Neste estudo, os comprimidos de maleato de enalapril foram geralmente bem tolerados.
As reacções adversas em doentes pediátricos foram semelhantes às observadas em doentes adultos.
Em recém-nascidos e em pacientes pediátricos com uma taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73m2 , os comprimidos de maleato de enalapril não são recomendados porque não há informação disponível.
[Uso geriátrico].
Este julgamento não foi realizado.
Interacções medicamentosas
Terapia anti-hipertensiva
A utilização de comprimidos de maleato de enalapril juntamente com outros medicamentos anti-hipertensivos pode ter um efeito aditivo, especialmente quando usados em conjunto com diuréticos.
A combinação de pastilhas de maleato de enalapril com beta-bloqueadores, metildopa ou bloqueadores dos canais de cálcio pode aumentar o efeito anti-hipertensivo.
A observação cuidadosa do paciente é necessária quando se combinam bloqueadores de gânglios ou bloqueadores de adrenoceptores com comprimidos de maleato de enalapril.
A administração concomitante de comprimidos de maleato de enalapril pode reduzir a diminuição de potássio sérico causada pelos diuréticos tiazídicos.
As interacções medicamentosas entre o maleato de enalapril e os seguintes compostos não são clinicamente significativas: hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, timerosal, metildopa, warfarina, indometacina e sulindacina. A combinação de propranolol com maleato de enalapril reduziu as concentrações séricas de enalaprilato, mas isto não teve qualquer significado clínico. Como não houve interacções entre a cimetidina e o maleato de enalapril em animais, não se pode esperar que ocorram interacções medicamentosas em humanos.
Soro de potássio – ver [Precauções], Hiperkalemia
Em ensaios clínicos, o soro de potássio tem geralmente permanecido dentro da gama normal. Em pacientes tratados apenas com pastilhas de maleato de enalapril durante 48 semanas, foi observado um aumento médio do soro de potássio de aproximadamente 0,2 mEq/L. Em pacientes tratados com pastilhas de maleato de enalapril mais um diurético de tiazida, o efeito de excreção do diurético de potássio foi frequentemente diminuído pelo efeito do enalapril.
A utilização de comprimidos de maleato de enalapril juntamente com um diurético eliminador de potássio pode reduzir a hipercalemia induzida por diuréticos.
Os factores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e uso concomitante de diuréticos preservadores de potássio (por exemplo, Adequantoin, Ipridona, Amphotericina).
Ipridona, aminoglutetimida ou amilorida), suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outras drogas que possam aumentar o potássio no sangue (por exemplo, drogas contendo meperidina).
A utilização de preparações que libertam potássio, diuréticos que preservam o potássio, substitutos do sal que contêm potássio (especialmente em doentes com insuficiência renal), ou outros medicamentos que podem aumentar o potássio no sangue, pode causar um aumento significativo do soro de potássio.
Se o uso concomitante de pastilhas de maleato de enalapril e dos agentes acima referidos for considerado apropriado, utilizar com precaução e monitorizar o soro de potássio frequentemente.
Drogas anti-diabéticas
Estudos epidemiológicos mostraram que a combinação de inibidores da ECA e drogas anti-diabéticas (insulina, agentes hipoglicémicos orais) pode levar a um aumento do efeito hipoglicémico e a um aumento do risco de hipoglicemia. Isto ocorre nas primeiras semanas de terapia combinada e em doentes com funções renais deficientes. Em pacientes com diabetes tratados com agentes hipoglicémicos orais ou insulina, o controlo glicémico deve ser monitorizado de perto para a hipoglicemia, especialmente durante o primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA.
Soro de lítio
Tal como com outros medicamentos de remoção do sódio, a remoção do lítio pode ser reduzida. Por conseguinte, as concentrações de soro de lítio devem ser cuidadosamente monitorizadas se forem tomados sais de lítio.
Anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores selectivos de ciclo-oxigenase-2
Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores selectivos de ciclo-oxigenase-2 (inibidores COX-2), podem reduzir a eficácia dos diuréticos ou outros medicamentos anti-hipertensivos. Assim, os efeitos dos antagonistas dos receptores da angiotensina II ou dos inibidores da enzima conversora da angiotensina também podem ser diminuídos por drogas da classe dos AINE, incluindo inibidores selectivos da COX-2.
Em alguns doentes com insuficiência renal que tomam AINEs, incluindo inibidores selectivos de COX-2
(por exemplo, doentes idosos ou doentes com hipovolemia, incluindo os que estão a ser tratados com diuréticos), a administração concomitante de antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da enzima conversora de angiotensina pode levar a uma descompensação adicional da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda. Este efeito é normalmente reversível. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao administrar a terapia com medicamentos combinados a doentes com insuficiência renal.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona
O tratamento com duplo bloqueio do RAAS com antagonistas dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou inibidores directos da renina (por exemplo, aliskiren) aumenta o risco de hipotensão, síncope, hipercalemia e alterações da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o tratamento com um único bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Monitorizar de perto a tensão arterial, função renal e electrólitos em doentes que utilizam pastilhas de maleato de enalapril em combinação com outros medicamentos que afectam a RAAS. Não combinar comprimidos de maleato de enalapril com aliskiren em doentes diabéticos. Evitar a combinação de comprimidos de maleato de enalapril e aliskiren em doentes com insuficiência renal (GFR < 60 mL/min).
Ouro
Reacções nitrosativas (sintomas incluindo rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensão) raramente têm sido relatadas em pacientes tratados com ouro injectável (tiodisódio dourado) em combinação com inibidores da ECA, incluindo enalapril.
Mamíferos alvo de inibidores de rapamicina (mTOR)
O risco de edema angioneurotico pode ser aumentado em doentes que tomam comprimidos de maleato de enalapril em combinação com inibidores de mTOR (por exemplo, temsirolimus, sirolimus, everolimus) (ver [Precauções]).
Inibidores de enkephalinase
Os doentes que tomam inibidores concomitantes de enkephalinase (por exemplo, sacubitril) podem ter um risco acrescido de edema angioneurotico (ver [Contra-indicações] e [Interacções medicamentosas]).
Overdose]
A informação sobre overdose em humanos é limitada. Até à data, a característica mais marcante de uma overdose é uma hipotensão significativa, que começa 6 horas após a dosagem. Ao mesmo tempo, o sistema renin-angiotensina é bloqueado e ocorre o coma. Foram relatados casos em que os níveis de enalaprilato sérico foram 100 e 200 vezes superiores às doses terapêuticas normais após doses de 300 mg e 440 mg respectivamente.
O tratamento recomendado para uma overdose é uma infusão intravenosa de solução salina ou, se a angiotensina II estiver disponível, uma infusão de angiotensina II pode ser benéfica. Se o produto for administrado recentemente, poderá ser possível induzir o vómito. O Enalaprilat pode ser removido da circulação corporal por hemodiálise (ver [Precauções], pacientes em hemodiálise).
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
A enzima conversora da angiotensina (ACE) é uma dipeptidase à base de peptídeo que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância para aumentar a pressão arterial. O enalapril é absorvido e hidrolisado em enalaprilato, o que inibe a ACE, levando a uma diminuição das concentrações plasmáticas de angiotensina II, a um aumento da actividade plasmática de renina (mecanismo de feedback negativo reduzido para a libertação de renina), e a uma diminuição da secreção de aldosterona. Enalapril produz o seu efeito de redução da pressão arterial principalmente através da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempenha um papel importante na regulação da pressão arterial.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Teste de Enalapril e Enalaprilat Ames (com/sem sistema de activação), teste de Rec-análise, teste de troca de cromatídeos irmãos de células de mamíferos, teste de micronúcleo in vivo em ratos, todos os resultados do teste foram negativos.
Toxicidade reprodutiva.
Não foram observados efeitos significativos na fertilidade feminina e masculina em ratos administrados oralmente com enalapril até 90 mg/kg/dia (aproximadamente 26 vezes a dose máxima diária recomendada de MRHDD em humanos, extrapolada a partir da área de superfície corporal). Em ratos grávidas, a administração oral de enalapril 1200 mg/kg/dia (aproximadamente 2000 vezes o MRHDD) foi associada a uma diminuição do peso fetal médio e a um aumento dos níveis séricos de azoto ureico e potássio sérico, que foram reduzidos pela suplementação salina, e não foram observadas anomalias significativas no grupo da dose de 100 mg/kg/dia. Em coelhos, a toxicidade materna e fetal foi observada quando o enalapril foi administrado oralmente a 30 mg/kg/dia (aproximadamente 50 vezes o MRHDD) com suplementação salina nos dias 6-18 de gestação, enquanto que nenhuma toxicidade materna ou fetal significativa foi observada a 3 mg/kg/dia e 10 mg/kg/dia com suplementação de sal.
Carcinogenicidade.
Não se observou carcinogenicidade em ratos a quem foi dado enalapril 90 mg/kg/dia (aproximadamente 150 vezes o MRHDD) oralmente durante 106 semanas. Não foi observada carcinogenicidade em ratos masculinos e femininos administrados oralmente em enalapril em doses até 90 e 180 mg/kg/dia, respectivamente, durante 94 semanas. A dose administrada a ratos e ratos fêmeas foi 26 vezes a de MRHDD e 13 vezes a de MRHDD em machos, extrapolada a partir da superfície corporal.
Outra toxicidade.
Vários estudos publicados mostraram uma toxicidade renal irreversível em cachorros de rato dados diariamente por via oral desde o nascimento até ao 13º dia pós-natal (a fase de crescimento e desenvolvimento renal em ratos) com enalapril. No entanto, não foi observada toxicidade significativa para os rins em desenvolvimento relativamente maduros quando administrados após o 14º dia de vida. Os rins de ratos à nascença e no 14º dia pós-natal eram equivalentes ao desenvolvimento fetal e renal infantil no meio do trimestre de gestação humana, respectivamente. Com base na superfície corporal, as doses tóxicas testadas acima foram aproximadamente 10 vezes a dose oral mais elevada recomendada para o tratamento da hipertensão em crianças (0,58 mg/kg/dia). As doses mais baixas não foram estudadas.
Farmacocinética]
O enalapril é rapidamente absorvido após administração oral e as concentrações máximas de soro são atingidas dentro de 1 hora. O grau de absorção do enalapril oral é de aproximadamente 60% com base em dados de recuperação de urina.
Após absorção oral, o enalapril é rápida e completamente hidrolisado ao enalaprilato, um potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina, com o enalaprilato a atingir concentrações séricas de pico semelhantes em aproximadamente 4 horas. O Enalaprilat é excretado principalmente dos rins. Os principais componentes na urina são aproximadamente 40% enalaprilat e o protótipo enalapril. Não há provas de metabolitos significativos de enalapril a não ser a sua conversão em enalaprilato. O perfil de concentração sérica do enalaprilato mostra uma fase terminal prolongada, que parece estar relacionada com a sua ligação à enzima conversora de angiotensina. Em indivíduos com função renal normal, o enalaprilato atingiu concentrações séricas de estado estável após 4 dias de enalapril oral. A meia-vida efectiva acumulada do enalaprilato foi de 11 horas após múltiplas doses orais de enalapril. A absorção do enalapril após a administração oral não é afectada pela presença de alimentos no tracto gastrointestinal. O grau de absorção e hidrólise é o mesmo para todas as doses de enalapril dentro da gama terapêutica recomendada.
Estudos em cães demonstraram que o enalapril raramente ou falha em atravessar a barreira hemato-encefálica; o enalapril pull não entra no cérebro. Não houve acumulação em qualquer tecido após administração oral de doses múltiplas de enalapril em ratos. Foi detectada radioactividade no leite de ratos lactantes após a administração de maleato de enalapril marcado com 14C. Em hamsters grávidas a quem foi dado maleato de enalapril marcado com 14C, a radioactividade conseguiu passar através da placenta.
Armazenamento]
Manter afastado da luz e armazenar a uma temperatura inferior a 25°C num recipiente selado.
Embalagem
(1) 5mg (2) 10mg
1. folha de alumínio dupla, 8 mesa/placa x 1 placa/caixa
2. folha de alumínio dupla, 8 mesas/placa x 2 pratos/caixa
3.Folha de alumínio dupla, 6 pratos/caixa/tabela×2 pratos
[Data de expiração
18 meses
Padrão de Execução
Número de aprovação
(1) 5mg: Guodianzhi H10930062
(2) 10mg: Guopharm Quizi H10930061
Titular da autorização de introdução no mercado
Changzhou Pharmaceutical Factory Co.
Endereço: No. 518, Labor East Road, Changzhou City, Província de Jiangsu, China
Fabricante
Nome da empresa: Changzhou Pharmaceutical Factory Co.
Endereço de produção: No. 518, Labor East Road, Changzhou City, Província de Jiangsu
Código Postal: 213018
Número de telefone: 0519-8881313251
Número de fax: 0519-88828412
Web
Endereço: www.czzyc.com