[Resumo] Objectivo Avaliar o valor da técnica de radioterapia intra-operatória por feixe de electrões na cirurgia de preservação de membros para tumores periarticulares malignos do osso e tecidos moles do membro. Métodos Entre Outubro de 2008 e Abril de 2012, 19 pacientes com tumores malignos de osso e tecido mole em redor das articulações dos membros foram tratados com radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de ruptura de membros, incluindo 8 pacientes com tumores em redor da articulação do joelho, 6 pacientes com tumores em redor da articulação da anca, 4 pacientes com tumores em redor da articulação do cotovelo e 1 paciente com tumores em redor da articulação do ombro. Todos os pacientes foram submetidos a uma cirurgia de desobstrução de membros, incluindo 18 casos de ressecção R0 e 1 caso de ressecção R1. A dose de irradiação intra-operatória variou de 10 a 22 Gy, com uma mediana de 19 Gy. 9 casos foram irradiados num único campo e 10 casos foram irradiados em campos múltiplos. Um paciente (5,3%) desenvolveu uma úlcera radiolucente 15 meses após a cirurgia, o que levou a uma fístula arterial e a uma amputação de emergência. A pontuação da função dos membros para todo o grupo foi (26,26±4,04) de acordo com o sistema de pontuação da Sociedade Americana de Oncologia Óssea de 1993, com uma excelente taxa de função conjunta global de 94,7% (18/19). 4 pacientes (21,1%) tiveram recorrência local, e as taxas de controlo local para todo o grupo foram de 81,9%, 73,7% e 73,7% a 1, 2 e 3 anos, respectivamente. 7 pacientes (36,8%) morreram. Sete pacientes (36,8%) morreram, e as taxas de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos para todo o grupo foram de 76,3%, 61,2% e 51,0%, respectivamente. Conclusão A utilização de radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de preservação de membros para o tratamento de malignidades periarticulares ósseas e de tecidos moles nos membros está associada a efeitos tóxicos agudos e crónicos mais leves, maior segurança clínica, maior taxa de controlo local do tumor, preservação da função do membro e da articulação na medida do possível, e melhoria da qualidade de vida dos pacientes. [Tumores ósseos; tumores de tecidos moles; articulações; radioterapia intra-operatória A área periarticular do membro é um local comum para o desenvolvimento de tumores ósseos e de tecidos moles. Devido à localização e estrutura anatómica da área periarticular do membro, os tumores malignos localizados nesta área são mais difíceis de gerir, e a extensão da ressecção tumoral é muitas vezes relativamente limitada, resultando num risco potencialmente elevado de recorrência local, e mesmo o risco de amputação para alguns pacientes[1-2]. No passado, os clínicos eram frequentemente compensados por radioterapia adjuvante pós-operatória para melhorar a taxa de controlo local e aumentar a possibilidade de tratamento de preservação de membros. No entanto, para tumores periarticulares, a radioterapia pós-operatória tem limitações. Nos últimos anos, uma nova técnica de radioterapia intra-operatória por feixe de electrões (Mobetron intraoperative radiotherapy) começou a ser utilizada na prática clínica [3]. Pode não só localizar com precisão o leito do tumor e a área a ser irradiada, mas também tem as suas próprias vantagens de irradiação por feixe de electrões, que podem maximizar a protecção dos tecidos normais contra ou minimizar a irradiação desnecessária e reduzir os efeitos secundários da radioterapia. Neste estudo, analisámos retrospectivamente os dados clínicos e os resultados do tratamento de 19 pacientes com tumores malignos de ossos e tecidos moles em torno de articulações de membros que foram submetidos a radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de preservação de membros no nosso hospital entre Outubro de 2008 e Abril de 2012. Dados e métodos 1. Dados clínicos: Entre Outubro de 2008 e Abril de 2012, 19 pacientes com tumores malignos de ossos e tecidos moles em torno das articulações dos membros, incluindo 9 homens e 10 mulheres, com idades entre os 17 e os 80 anos, com uma idade média de 52,3 anos, foram submetidos a radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de preservação de membros no Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas. Os tumores localizavam-se à volta da articulação do joelho em 8 casos; à volta da articulação da anca em 6 casos; à volta da articulação do cotovelo em 4 casos; à volta da articulação do ombro em 1 caso. O diâmetro do tumor variava de 3 a 20 cm, dos quais 17 casos tinham um diâmetro de tumor de ≥5 cm e 9 casos tinham um diâmetro de tumor de ≥10 cm. Havia 14 casos com um único tumor e 5 casos com tumores múltiplos. Referindo-se aos critérios de estadiamento do Comité Conjunto Americano do Cancro 2010 da 7ª edição da TNM[4] para estadiamento, houve 2 casos de fase I, 3 casos de fase II, 12 casos de fase III e 2 casos de fase IV (1 caso era metástase humeral distal pós-operatória de carcinoma de células renais claras; 1 caso suspeitava de metástase pulmonar no momento da cirurgia e o tumor primário era tão grande que estava prestes a entrar em colapso). Havia 5 tumores ósseos, incluindo 4 tumores primários (3 osteosarcomas e 1 condrossarcoma) e 1 tumor metastático (metástase pós-operatória para o úmero distal do carcinoma de células renais claras); 14 tumores de tecido mole, incluindo 3 sarcomas sinoviais, 2 tumores malignos da bainha do nervo periférico, 2 fibrossarcomas, 2 sarcomas musculares lisos, 1 histiocitoma fibroso maligno, 1 sarcoma pleomórfico indiferenciado de alto grau, 1 lipossarcoma 1 caso de sarcoma de células claras de tecido mole e 1 caso de pequeno tumor maligno de células redondas. 2. tratamento pré-operatório: Dos 19 pacientes, 10 tiveram recidiva após cirurgia em hospitais externos (5 tiveram uma cirurgia, 3 tiveram duas cirurgias e 2 tiveram três cirurgias), 2 tiveram mais ressecção extensa após ressecção não planeada em hospitais externos e 7 foram tratados no nosso hospital. 3 pacientes tinham recebido radioterapia prévia, dos quais a dose de radiação era de 65 Gy em 2 casos e a dose exacta era desconhecida em 1 caso. 3 pacientes tinham recebido pré-operatório Três pacientes tinham recebido quimioterapia antes da cirurgia, com 2 a 4 ciclos de quimioterapia, sendo a média de 3 ciclos. 3. tratamento cirúrgico: Todos os pacientes foram submetidos a cirurgia de preservação de membros. O tumor foi ressecado em 18 casos por ressecção R0 (nenhum tumor sob o olho nu e microscópio) e 1 caso por ressecção R1 (nenhum tumor sob o olho nu mas tumor sob o microscópio). Cinco casos foram combinados com a ressecção de estruturas importantes, incluindo um caso de ressecção combinada do nervo tibial + N artéria, um caso de ressecção do nervo tibial + N veia, um caso de ressecção do ramo púbico, um caso de ressecção parcial do ilíaco e um caso de ressecção parcial do úmero. Os métodos de reparação e reconstrução foram a reparação da transposição de retalho ou de retalho miocutâneo em 5 casos (2 casos de transposição de retalho umbilical torácico, 2 casos de transposição de retalho do músculo rectus abdominis, 1 caso de transposição de retalho penetrante do músculo retractor grande), substituição artificial da articulação do joelho em 4 casos, substituição artificial da articulação do cotovelo tumoral em 1 caso, implantação óssea do aloenxerto + fixação interna do pino intramedular e da placa em 1 caso, e substituição artificial dos vasos sanguíneos em 1 caso. 4. radioterapia intra-operatória: Todos os pacientes tinham obtido o diagnóstico patológico antes da cirurgia, e a radioterapia intra-operatória foi administrada no bloco operatório directamente após a conclusão da excisão extensa do tumor ou da ressecção do tumor utilizando o acelerador electrónico especial de fio linear Mobetron 1000 da Intraop, EUA. A modalidade e dose de radioterapia intra-operatória são determinadas pelo radioterapeuta e pelo cirurgião, dependendo do tipo, tamanho, profundidade e estadiamento do tumor e se este deve ou não ser combinado com a irradiação externa pós-operatória. Foram utilizadas diferentes energias de feixes de electrões de acordo com a profundidade de irradiação necessária, incluindo 6 casos de feixes de electrões de 6 Mev e 13 casos de feixes de electrões de 9 Mev. Dependendo do tamanho do tumor e do ângulo de irradiação, foram utilizados diferentes diâmetros e ângulos de inclinação, com um diâmetro de 6 a 10 cm e um ângulo de inclinação de 0° a 30°. Devido ao grande tamanho do tumor neste grupo e o diâmetro máximo do cilindro limitador era de apenas 10 cm, todos os outros 10 pacientes foram irradiados com campos múltiplos excepto 9 pacientes que foram irradiados com um único campo, dos quais 4 foram irradiados com 2 campos, 3 com 3 campos e 3 com 4 campos. A dose de irradiação variou de 10 a 22 Gy, com uma dose mediana de 19 Gy. 5. Tratamento adjuvante pós-operatório: um caso foi tratado com irradiação externa pós-operatória numa dose de 50 Gy. Quatro casos foram tratados com quimioterapia adjuvante durante dois a três ciclos, utilizando antraciclinas, platina, isociclofosfamida, metotrexato e azulfiram. 6) Avaliação de reacções adversas e função dos membros e articulações: Os doentes foram avaliados quanto a reacções adversas após radioterapia com referência ao Grupo Colaborativo de Radioterapia Oncológica – Agência Europeia de Investigação e Tratamento de Oncologia (RTOG-EORTC) critérios de classificação para lesões agudas e crónicas por radiação [5]. As reacções adversas tardias foram definidas como os primeiros sintomas que ocorreram 3 meses após a radioterapia intra-operatória por feixe de electrões ou sintomas que persistiram durante mais de 3 meses após a conclusão do tratamento [5]. Os pacientes foram avaliados quanto à função do membro e articulação pós-tratamento com referência ao sistema de pontuação da Sociedade Americana de Oncologia Óssea de 1993 [6]. 7) Acompanhamento: Os pacientes foram acompanhados através de revisão ambulatória ou por telefone, etc. O acompanhamento foi realizado até 30 de Abril de 2012. Todos os 19 pacientes do grupo foram acompanhados, com uma taxa de acompanhamento de 100%. O período de seguimento variou de 1 a 42 meses, com um período de seguimento mediano de 17 meses. 8. métodos estatísticos: o software estatístico SPSS 19.0 foi utilizado para análise estatística, e o método Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a taxa de recorrência local e a taxa de sobrevivência, etc. Foi realizado o teste de significância do log rank. O nível de teste foi α=0,05. Resultados 1. Ocorrência de complicações e reacções adversas: (1) Recente: Entre os 19 pacientes de todo o grupo, houve 7 casos (36,8%) de má cicatrização, infecção e derrame subcutâneo, e 1 caso (5,3%) de choque hemorrágico. Nenhum dos pacientes de todo o grupo desenvolveu lesões agudas por radiação de grau III ou superior. (2) Fase avançada: 1 caso (5,3%) desenvolveu úlceras radioactivas, fístula arterial, infecção da ferida e choque hemorrágico 15 meses após a cirurgia, que pertenceu ao grau IV de lesão avançada por radiação na pele e tecidos subcutâneos, e foi realizada amputação de emergência. 2. resultados da avaliação do membro e da função articular: Os resultados do membro pós-operatório e da função articular de todo o grupo de pacientes variaram de 15 a 30 pontos (50% a 100%), com uma média de (26,26±4,04) pontos (87,5%±13,5%). A taxa global excelente de membros e funções articulares foi de 94,7% (18/19). 3. recidiva local e metástases distantes: Quatro pacientes (21,1%) de todo o grupo sofreram recidiva local após a cirurgia. As taxas de controlo local a 1, 2 e 3 anos foram de 81,9%, 73,7% e 73,7% respectivamente. 9 pacientes (47,4%) desenvolveram metástases distantes, incluindo pulmão, mediastino, cérebro e tecido mole. 4. sobrevivência: No final do seguimento, 7 pacientes (36,8%) morreram em todo o grupo. As taxas de sobrevivência de 1, 2 e 3 anos para todo o grupo foram de 76,3%, 61,2% e 51,0%, respectivamente. As grandes articulações dos membros são as articulações entre os ossos dos membros, incluindo a anca, joelho, tornozelo, ombro, cotovelo e articulações do pulso, que são partes importantes dos membros para várias actividades tais como flexão, extensão e rotação, e são unidades importantes e básicas do corpo para as actividades diárias[1-2]. A anatomia em torno das articulações dos membros é complexa, pois é o ponto de encontro de importantes músculos e tendões, bem como a localização de importantes vasos sanguíneos e nervos. A gestão de tumores malignos que surgem à volta das articulações dos membros é difícil. Após a remoção do tumor, a reparação e reconstrução da articulação ou tecido mole é muitas vezes necessária para preservar a função do membro. Por exemplo, reconstrução da função articular após ressecção de segmento de tumor ósseo, substituição artificial de prótese articular, enxerto ósseo alogénico, replicação óssea inactivada de segmento de tumor, enxerto ósseo autólogo com vasos sanguíneos, etc.; ressecção de tumor de tecido mole com ponta vascular ou retalho de pele livre ou cobertura de transferência de retalho miocutâneo, etc.; também pode envolver a reparação e reconstrução de vasos sanguíneos ou nervos (tais como substituição de vasos sanguíneos, enxerto de vasos sanguíneos e enxerto de nervos, etc.). Entre os 19 pacientes deste grupo, houve cinco casos de deslocamento de retalho ou retalho miocutâneo; cinco casos de substituição de articulações, um caso de implante ósseo e fixação interna de aloenxerto, e um caso de substituição artificial de vasos. Os tumores malignos periarticulares localizam-se frequentemente fora do espaço intersticial, sem uma barreira natural, e são classificados como tumores extra-intersticiais no sistema de estadiamento cirúrgico dos tumores, com tecido tumoral facilmente espalhável em todas as direcções, tais como ao longo do espaço neurovascular ou dos espaços de tecido [1]. Por conseguinte, deve ser feita uma ressecção extensa para estes tumores. Contudo, para tumores periarticulares malignos, as abordagens cirúrgicas convencionais (por exemplo, excisão ampla ou ressecção intercompartimental) são frequentemente difíceis de conseguir devido às limitações de importantes vasos sanguíneos, nervos e músculos e tendões; e a destruição maciça causada pela excisão ampla é quase impossível ou difícil de reparar, o que pode resultar numa grave deterioração da função dos membros e articulações, ou mesmo na não-função dos membros e articulações. Como resultado, as neoplasias periarticulares ósseas e de tecidos moles só podem frequentemente ser ressecadas marginalmente ou mesmo intracapsularmente, levando a um risco potencialmente elevado de recidiva local. Um controlo local inadequado dos tumores periarticulares conduz frequentemente a disfunções graves dos membros e mesmo ao risco de amputação. Portanto, o tratamento adjuvante no período perioperatório desempenha um papel importante no controlo local de malignidades periarticulares, das quais a radioterapia é um tratamento adjuvante eficaz e importante [7]. No passado, a radioterapia pós-operatória adjuvante tem sido utilizada para melhorar a taxa de controlo local após a ressecção do tumor do membro. No entanto, para tumores periarticulares, a radioterapia pós-operatória tem certas limitações: (1) quando está envolvida a reconstrução da função articular, tal como após substituição artificial de próteses articulares, enxerto ósseo alogénico, replicação óssea inactivada de segmentos tumorais e enxerto ósseo autólogo com vasos sanguíneos, a radioterapia pós-operatória pode levar a osteólise grave ou destruição óssea, o que pode ser devastador para a função articular reconstruída. Por conseguinte, a radioterapia pós-operatória é praticamente inalcançável para pacientes com reconstrução articular. (2) Quando a reparação de tecidos moles está envolvida, tal como após a cobertura de transferência com uma ponta vascular ou retalho livre ou retalho miocutâneo, a ferida demora frequentemente mais tempo a cicatrizar, resultando em que a radioterapia pós-operatória não seja administrada atempadamente, comprometendo assim a eficácia da radioterapia pós-operatória [8]. (3) A radioterapia pós-operatória não é suficientemente precisa para localizar o leito do tumor e irradiar uma grande área, o que pode levar a uma fibrose generalizada em torno da articulação, o que afectará seriamente a função da articulação ou mesmo levar a uma articulação não funcional. Além disso, a irradiação precisa de atingir o leito tumoral através da pele e tecidos subcutâneos, o que levará a um sistema de drenagem linfática subcutânea deficiente e sistema de retorno venoso, causando edema grave no membro distal [9], agravando ainda mais a disfunção da articulação do membro. A radioterapia intra-operatória por feixe de electrões pode localizar com precisão a área alvo, proteger eficazmente os tecidos normais circundantes e minimizar os efeitos secundários tóxicos da radioterapia. Neste estudo, utilizámos radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de preservação do membro para tratar pacientes com tumores peri-articulares do membro, a fim de melhorar o efeito do tratamento do tumor, melhorar a função da articulação e, assim, melhorar a qualidade de sobrevivência dos pacientes. Os resultados deste estudo mostraram que a incidência de complicações de feridas era elevada em todo o grupo de pacientes, com 36,8%. As razões para tal podem estar relacionadas com o facto de a cirurgia de tumores periarticulares ser mais complicada, mais traumática, e requerer sobretudo uma cirurgia reparadora e reconstrutiva. Em contraste, a incidência de complicações de feridas no grupo não periarticular foi de 6,7% (1/15) durante o mesmo período, o que foi inferior aos resultados relatados na literatura [7,9-11]. Kunos et al [12] mostraram que a utilização de radioterapia intra-operatória por feixe de electrões combinada com cirurgia de preservação do membro para sarcoma de partes moles do membro não aumentou significativamente a incidência de efeitos secundários tóxicos agudos e crónicos nos doentes. Um paciente do nosso grupo que também foi submetido a ressecção do nervo tibial desenvolveu uma úlcera radiológica e formou uma fístula arterial 15 meses após a cirurgia, que foi considerada como relacionada com danos radiológicos tardios (destruição da camada muscular lisa do vaso sanguíneo) da radioterapia intra-operatória [8]. No entanto, se a perda local de inervação dos vasos ou dos tecidos circundantes pode ter contribuído para o desenvolvimento das úlceras de radiação está aberto a mais estudos. A função articular pós-operatória dos membros neste grupo de pacientes foi relativamente satisfatória, com uma excelente taxa de (94,7%). Isto pode estar relacionado com o posicionamento mais preciso da radioterapia intra-operatória por feixe de electrões, a área relativamente pequena de irradiação e a maior redução da fibrose no periarticular, pele e tecidos subcutâneos. A taxa de controlo local neste grupo foi satisfatória, com taxas de controlo local de 81,9%, 73,7% e 73,7% a 1, 2 e 3 anos respectivamente, semelhantes aos resultados relatados na literatura [7,9-11]. Contudo, a incidência de metástases e mortalidade à distância não foi satisfatória, o que pode estar relacionado com o facto de a maioria dos pacientes deste grupo serem pacientes recorrentes, com doença avançada e grande tamanho do tumor. skandarajah et al [13] descobriram através de uma revisão da literatura que a radioterapia intra-operatória melhorou significativamente a taxa de controlo local em pacientes com tumores sólidos, mas pode não melhorar a sobrevivência global dos pacientes. Neste estudo, dividimos os pacientes num grupo só de radioterapia intra-operatória e num grupo de radioterapia complementar pós-operatória, consoante foram ou não tratados com radioterapia externa pós-operatória. Para pacientes tratados apenas com radioterapia intra-operatória, utilizámos um aumento gradual da dose de radiação de 10 Gy para 20 Gy nos primeiros 8 pacientes, tendo em conta o potencial de efeitos adversos graves da radiação na cavidade articular e nos vasos sanguíneos vitais, etc. Como o aumento da dose de radiação dentro desta gama de doses não aumentou significativamente as complicações recentes. Até à data, houve apenas uma recidiva local num paciente tratado com radioterapia de 20 Gy. No grupo de radioterapia suplementar pós-operatória, foram propostos três pacientes para serem tratados com radioterapia adjuvante pós-operatória com uma dose de radiação intra-operatória de 10-13 Gy. Contudo, devido às complicações pós-operatórias relativamente elevadas de tumores periarticulares, apenas um paciente completou com sucesso a radioterapia adjuvante pós-operatória e os outros dois desenvolveram fluido subcutâneo na ferida pós-operatória, atrasando o tratamento e acabando por abandonar mais radioterapia pós-operatória. Portanto, para malignidades periarticulares, acreditamos que uma dose de radiação intra-operatória mais apropriada é actualmente de 20 Gy e não recomendamos, por enquanto, a radioterapia externa suplementar pós-operatória. A necessidade de aumentar ainda mais a dose de radiação intra-operatória precisa de ser mais investigada. Além disso, devido ao tamanho relativamente grande das malignidades ósseas ou dos tecidos moles, e ao facto de o diâmetro máximo do acelerador linear de feixe de electrões Mobetron 1000 ser apenas 10 cm, alguns pacientes requerem técnicas de irradiação múltiplas em campos múltiplos, que podem ser complexos. A área a ser irradiada é primeiro definida, depois dividida em vários campos de acordo com a forma do cilindro limitador, com suturas a marcar os limites entre os campos, e depois as áreas não irradiadas são bloqueadas com blocos de chumbo. A área de junção entre os campos irradiados deve ser rigorosamente observada durante o processo de irradiação, e o bloco de chumbo e as suturas marcadas devem ser novamente claramente bloqueados a partir do topo do cilindro limitador de luz antes da irradiação para evitar a irradiação repetida ou a não irradiação da área de junção dos campos irradiados. Os resultados mostram que a radioterapia intra-operatória por feixe de electrões pode aumentar significativamente a taxa de controlo local do tumor, reduzir a incidência de complicações articulares, melhorar a função dos membros e melhorar a qualidade de vida do paciente, e os resultados do tratamento são promissores. No entanto, se a radioterapia intra-operatória por feixe de electrões pode melhorar significativamente a taxa de sobrevivência dos pacientes está ainda por estudar mais aprofundadamente.