Em tumores malignos, as metástases precoces e microscópicas são uma característica importante. Para além dos tratamentos locais como a cirurgia e a radioterapia, a quimioterapia é frequentemente necessária, e em 1942 Lindskog aplicou pela primeira vez um agente alquilante para a guerra química, mostarda de nitrogénio, ao tratamento da doença de Hodgkin, conseguindo remissões de curta duração. Isto é considerado como o início da quimioterapia moderna para tumores malignos. O uso da quimioterapia no tratamento de tumores ósseos malignos foi desenvolvido nas últimas três décadas e durante este tempo houve um rápido desenvolvimento no desenvolvimento de agentes quimioterápicos, nos métodos de quimioterapia e na eficácia da quimioterapia. Em particular, o desenvolvimento do conceito de quimioterapia neo-adjuvante e a sua aplicação levou a avanços significativos no tratamento de tumores ósseos malignos. A quimioterapia tornou-se um tratamento tão importante como a cirurgia, a radioterapia e a imunoterapia. Antes da introdução da quimioterapia, por exemplo, o principal tratamento para o osteossarcoma era a amputação ou excisão local extensa seguida de radioterapia adequada, que frequentemente resultava em incapacidade vitalícia, uma taxa de sobrevivência inferior a 20% e uma elevada taxa de recorrência local, até que a quimioterapia adjuvante fosse acrescentada ao regime de tratamento global, particularmente por Norman Jaffe em 1972, utilizando doses elevadas de metotrexato mais alívio de tetrahidrofolato (HD- MTX-CF) para o tratamento do osteosarcoma. Esta abordagem quimioterapêutica é considerada como o ponto de viragem no tratamento do osteosarcoma. O uso de agentes quimioterápicos levou a uma melhoria substancial no prognóstico, com taxas de sobrevivência de 5 anos variando entre 20% antes dos anos 70 e 70-80% hoje em dia. A possibilidade e a taxa de sucesso da cirurgia reconstrutiva de preservação de membros foi grandemente melhorada pela quimioterapia neoadjuvante. Os princípios e métodos da quimioterapia para tumores ósseos foram derivados de extensa prática clínica e passaram pelas seguintes fases: quimioterapia inicial com agente único adjuvante; quimioterapia combinada com múltiplos agentes e quimioterapia de dose máxima tolerada (dose-intensidade); quimioterapia na presença clínica de lesões metastáticas (quimioterapia adjuvante); e quimioterapia anterior a outros tratamentos (quimioterapia neoadjuvante). O regime e a eficácia da quimioterapia combinada para tumores ósseos malignos depende da histologia do tumor e da extensão da lesão. Os princípios para a selecção de agentes quimioterápicos combinados incluem a aplicação de fármacos comprovadamente activos apenas contra o tumor, os quais devem obter efeitos aditivos ou sinérgicos, sem aumentar a citotoxicidade e ultrapassar o desenvolvimento da resistência. A quimioterapia adjuvante envolve geralmente a aplicação de medicamentos anti-tumorais após controlo cirúrgico de tumores localizados para tratar lesões microscópicas que podem ter metástases nos pulmões, ossos, gânglios linfáticos e outros locais. O osteosarcoma e o sarcoma de Ewing demonstraram na prática clínica extensiva ser muito eficazes com quimioterapia adjuvante, com melhorias significativas nas taxas de sobrevivência de cinco anos. Outro grande avanço da quimioterapia nos anos 70 foi o advento da quimioterapia pré-operatória, uma modalidade que posteriormente ficou conhecida como quimioterapia neoadjuvante. Desde então, a quimioterapia já não tem sido utilizada apenas para melhorar a sobrevivência dos pacientes, reduzir as taxas locais de recorrência e metástase, mas também para melhorar as taxas de preservação dos membros. A quimioterapia neoadjuvante tem sido utilizada há muitos anos e tem sido o padrão de tratamento do osteossarcoma desde o início dos anos 90. Embora o seu impacto no aumento das taxas de sobrevivência de cinco anos em comparação com a quimioterapia adjuvante pós-operatória precise de ser mais investigado, a quimioterapia neoadjuvante fornece tratamento precoce de pequenas metástases, tem também um efeito mortal no tumor primário e facilita a subsequente terapia de preservação do membro, e pode também fornecer informações para testes de sensibilidade à quimioterapia in vivo, avaliando a resposta do tumor à quimioterapia.