I. O protocolo T de Rosen
Em 1973 Rosen utilizou uma combinação de quimioterapia pré-operatória VCR, HD-MTX-CF e ADM (regime T5) em pacientes preparados para ressecção de tumores grandes e substituição artificial das articulações, e os regimes de quimioterapia pós-operatória foram determinados pelo grau de necrose do tecido tumoral no pós-operatório. Nos casos de resposta de grau III-IV, o regime T5 continuou no pós-operatório, enquanto que nos pacientes com resposta de grau I-II, o regime pós-operatório foi alterado para T4, ou seja, a adição de CTX, que foi a aplicação mais precoce da quimioterapia neoadjuvante. Rosen adicionou então a DCB ao regime T, com base na eficácia da combinação da DCB no osteossarcoma, resultando no regime T7, que se caracterizou por um aumento do número de fármacos administrados e uma maior duração da administração. Em 1978, Rosen concebeu o regime T10, que se centrou em adicionar cisplatina aos pacientes com uma resposta de grau I-II à quimioterapia pré-operatória, especialmente para aqueles com metástases pulmonares, e melhorar a sobrevivência com a adição pós-operatória de DDP. O estudo de Rosen mostrou que o regime T10 era superior ao regime T7, com uma taxa de sobrevivência sem recidivas de 54-68% durante cinco anos e uma taxa de sobrevivência global de 64-80%, mas o CCSG (Children’s Cancer Study Group) e o COSS-82 reexaminaram clinicamente o regime T10 e os resultados foram contrários às conclusões de Rosen. Os resultados do estudo Rizzoli também mostraram que o regime T10 não melhorou a sobrevivência dos pacientes, sem diferença significativa na sobrevivência entre os regimes T10 e T7 após um longo acompanhamento. Embora seja difícil fazer comparações entre estudos, não há dúvida de que o regime T10 de Rosen é um regime eficaz, mas complexo e eficaz, que pode não ter tido o efeito desejado no pequeno número de casos tratados em alguns centros. O regime T12 caracteriza-se pelo facto de que para pacientes com boa quimioterapia pré-operatória, apenas uma dose de BCD e duas doses de HD-MTX são administradas no pós-operatório para reduzir a quantidade de fármacos utilizados no pós-operatório. Em 1991, Rosen adicionou IFO, actualmente considerado eficaz no osteossarcoma, ao regime T12, resultando no regime T19, que foi concebido para melhorar o pré-operatório eficácia da quimioterapia (Tabela 31-5-1).
Quadro 31-5-1 Regime T19
A. Metotrexato
12000mg/m2 i.v. Semana 1 e 2
B. Isocicloposfamida
2000mg/m2/d i.v. dia 1 ao dia 6
C. Metotrexato
12000mg/m2 i.v. durante duas semanas consecutivas, após duas semanas a partir de B
D. Isociclopfosfamida
2000mg/m2/d i.v. dia 1 ao dia 6, três semanas a partir de B
E. Metotrexato
ou cisplatina
Adriamycin
12000mg/m2 i.v. durante uma quinzena, após duas semanas de D
120mg/m2 i.v. primeiro dia, a duas semanas de D
60mg/m2 i.v. dia 1, duas semanas a partir de D
F. Excisão cirúrgica
Nota: Se a avaliação pré-operatória e a taxa de necrose da amostra atingir CR+PR, o regime de quimioterapia pré-operatória será alargado a partir de duas semanas após a cirurgia.
Se a CR+PR não for alcançada, a quimioterapia pós-operatória é alterada de E para cisplatina + adriamicina no regime pré-operatório.
Protocolo de estudo de Coss
Coss é a abreviatura do Grupo de Estudo Colaborativo Alemão-Austríaco sobre Quimioterapia do Osteosarcoma. Desde 1977, uma série de regimes de quimioterapia tem sido estudada, incluindo Coss-77, Coss-80 , Coss-82 e Coss-86. Coss-86 (Tabela 31-5-2) baseia-se no regime de quimioterapia Coss-80 para melhorar ainda mais o regime de quimioterapia sobrevivência de doentes com prognóstico deficiente. Ao contrário de Coss-80, a cisplatina já não era administrada como um único agente, mas em combinação com IFO. outro estudo de Coss-86 visava aumentar o efeito da quimioterapia local através da administração arterial de DDP para melhorar ainda mais a preservação dos membros, mas os seus resultados mostraram que a taxa de necrose tumoral devida à quimioterapia pré-operatória não era superior ao efeito da quimioterapia sistémica. Os resultados do estudo também determinaram a extensão da necrose tumoral pós-quimioterapia pela histopatologia e mediram a quantidade de platina dentro da amostra, sendo o resultado final uma redução na taxa de recorrência de tumores locais e um aumento na sobrevivência.
III. protocolo de quimioterapia TIOS (tratamento e investigação do osteossarcoma) de Jeffe
No início dos anos 80, Jeffe concebeu os estudos TIOS-Ⅰ (início 80-85) e TIOS-Ⅲ (85-89) para comparar a eficácia da quimioterapia pré-operatória com MTX e DDP através da administração arterial. Concluiu-se que a quimioterapia pré-operatória com DDP administrado transarterialmente era significativamente mais eficaz do que o MTX; que a eficácia estava relacionada com o número de sessões e a quantidade cumulativa de DDP; que a quimioterapia intensiva pós-operatória poderia melhorar a sobrevivência em pacientes com uma resposta quimioterápica pré-operatória deficiente; que a melhoria da eficácia da quimioterapia poderia aumentar as taxas de preservação dos membros e que o desenvolvimento futuro da quimioterapia seria a identificação de pacientes com eficácia deficiente e a administração de quimioterapia com a intensidade de dose apropriada para melhorar a sobrevivência.
IV. Quimioterapia no Instituto Rizzoli (Bacci)
O Instituto Rizzoli, um reconhecido centro de tumores ósseos em Itália, investiga a quimioterapia para o osteossarcoma desde 1972 e aplica a quimioterapia neoadjuvante desde 1983, actualizando constantemente os seus protocolos, concentrando-se na importância da quimioterapia adjuvante, na segurança da preservação dos membros, na eficácia das doses elevadas versus médias de MTX e na eficácia da dupla via arteriovenosa de administração da quimioterapia neoadjuvante. Em 1991, Bacci utilizou uma combinação de MTX, DDP e ADM em 125 casos de osteosarcoma, dos quais 74% eram de grau III e IV, com uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 87%. 87%; num outro grupo de 127 pacientes tratados com MTX e DDP, os de grau III e IV representaram 52%, com uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 59%. O Instituto está actualmente a tratar o osteosarcoma com quimioterapia neoadjuvante utilizando uma via dupla, com uma taxa de sobrevivência sem tumores sustentada de 87%, uma taxa de recorrência local de 8% e uma taxa de preservação de membros de 92% com um a três anos de seguimento.
V. Programa CCG dos EUA
Em 1991, Miser et al. relataram o estudo da Clínica Mayo sobre o uso de IFO (isociclofosfamida) no tratamento do osteossarcoma. Utilizaram uma combinação de IFO, HD-MTX e Doxorubincina e mostraram uma resposta histológica de grau III-IV de 85%. Este é o melhor resultado alcançado até agora com a quimioterapia do osteosarcoma. Como resultado, o CCG (Children’s Cancer Group) concebeu o protocolo de estudo CCG7921 em 1993 com o objectivo de replicar os efeitos do IFO para generalização. Este programa está ainda a ser estudado.
Em 1991 Leinerman relatou resultados preliminares da utilização de MTP-PE (Muramyl Tripeptide-Fosfatidyl Ethanolamina) no tratamento do osteossarcoma recorrente, o que mostrou que o tecido tumoral estava rodeado por tecido fibroso, infiltrado por células inflamatórias e a maioria das células tumorais morreu. tumores. Vários estudos subclínicos e clínicos demonstraram a eficácia do MTP-PE, e assim o protocolo CCG7921 inclui um estudo do MTP-PE. 10 semanas de quimioterapia pré-operatória foram concebidas no protocolo CCG7921, e os pacientes foram aleatorizados em dois grupos, grupo A com ADM, HD-MTX e IFO, e grupo B com CDP em vez de IFO, para observar a diferença de eficácia entre os dois grupos e para determinar a eficácia do IFO. O MTP-PE também foi aleatorizado no pós-operatório em ambos os grupos de pacientes (Tabela 31-5-3). O ensaio CCG-POG93-51 fase III, agora em curso, mostrará se a terapia imunológica no regime CCG pode melhorar a sobrevivência em pacientes com osteossarcoma.
Tabela 31-5-3 Regime CCG7921
Quimioterapia pré-operatória
Quimioterapia pós-operatória
Grupo A
Adriamycin
Cisplatin
Metotrexato de alta dose
Adriamycin
Cisplatin
Metotrexato de alta dose
Biópsias
Grupos aleatorizados
Grupo A + MTP-PE (tripeptídeo fosfatiletanolamina)
Adriamycin
Cisplatin
Metotrexato de alta dose
Avaliação da quimioterapia
Cirurgia
Adriamycin
Cisplatin
Metotrexato de alta dose
MTP-PE
Grupo B
Adriamycin
Isocicloposfamida
Metotrexato de alta dose
Adriamycin
Isocicloposfamida
Metotrexato de alta dose
Grupo B + MTP-PE (tripeptídeo fosfatiletanolamina)
Adriamycin
Isocicloposfamida
Metotrexato de alta dose
Adriamycin
Cisplatin
Metotrexato de alta dose
MTP-PE