I. Descrição geral A doença de Gaucher, também conhecida como lipidose glucoserbrosídica, é causada por uma diminuição ou ausência de β-glucocerehrosidase, que impede a decomposição do glucoserbrosídeo em galactose cerebrosídeo ou glucose e N-acilsfingosina. Como resultado, os glucosilcerbrosídeos são depositados nos órgãos do sistema monócito-macrófago em grandes quantidades, provocando a proliferação das células dos tecidos. A atividade da enzima varia em diferentes tecidos, resultando em diferentes fenótipos clínicos. A doença é autossómica recessiva e é mais comum entre os judeus, sendo que cerca de 1 em cada 50 pessoas é portadora de um gene heterozigótico anormal, pelo que a taxa de incidência é elevada, podendo atingir 8,3 por 100 000 pessoas. Muitos casos foram registados na China; 46 casos foram registados pela síndrome de Yang em 1982, e 40 casos foram admitidos no Hospital Pediátrico de Pequim nos últimos 30 anos. O diagnóstico pode ser feito com base em hepatomegalia, esplenomegalia ou sintomas do sistema nervoso central, esfregaço de aspiração da medula óssea com coloração de Rachel para encontrar células de Gaucher e aumento da fosfatase ácida sérica. O corpo das células de Gaucher é muito grande, com um diâmetro de cerca de 20-80 μm, maioritariamente ovoide, contendo um ou vários núcleos excêntricos, com núcleos redondos, ovais ou não formados e cromatina rugosa. O citoplasma era abundante, sem vacúolos, e de cor azul clara, mostrando um entrelaçamento grosseiro e escuro numa estrutura estriada semelhante a uma rede, como papel enrugado. A microscopia eletrónica mostrou inclusões tubulares específicas de cerebrosídeos no citoplasma. A coloração histoquímica de glicogénio (PAS) e a coloração de fosfatase ácida foram fortemente positivas e a coloração de negro de Sudão foi positiva ou fracamente positiva. Células semelhantes às células de Gaucher são observadas em casos de destruição maciça e rápida de leucócitos, como em cortes de medula óssea de leucemia granulocítica crónica e, ocasionalmente, na medula óssea de púrpura trombocitopénica. Tal não se deve a uma deficiência de β-glicosidase, mas sim a uma acumulação de glucosilceramida devido à destruição maciça de células sanguíneas e à entrada maciça de glucosilceramida e lactosilceramida eritrocitárias nos fagócitos, o que excede a sua capacidade de mediar os glicolípidos. A deteção precoce de infiltração neurológica pelo EEG, com ondas lentas anormais generalizadas e outros padrões de ondas antes do início dos sintomas neurológicos, pode ser útil para distinguir o tipo adulto do tipo juvenil antes do início dos sintomas neurológicos. Os testes bioquímicos mostram frequentemente um aumento da atividade do fosfato ácido no soro. Em alguns casos, há uma redução dos factores de coagulação, como os factores V, VII, VIII, IX, X, Ⅺ, sendo mais comum a redução do fator IX, e a ferritina sérica está elevada nesta doença. A atividade da glucoencefalosidase está reduzida tanto no tecido como na cultura de tecidos. A atividade da glucoencefalosidase é normalmente medida em laboratório em leucócitos de sangue venoso lavado, plaquetas e fibroblastos cultivados in vitro. Na maioria dos casos, a atividade da glucosinolase dos leucócitos lavados e dos fibroblastos da pele cultivados in vitro é cerca de 1/2 a 1/3 da dos indivíduos normais. O diagnóstico dos portadores heterozigóticos de HGH é difícil porque a atividade enzimática é menos reduzida nos portadores heterozigóticos e existe uma grande variabilidade individual na atividade enzimática dos indivíduos normais. O diagnóstico intrauterino pode ser feito por amniocentese da atividade da glucosinolipase de extractos de cultura de células fetais para identificar o feto como portador heterozigótico ou hemofílico puro da doença de Gaucher. Na monitorização, deve ter-se em conta que: (i) as células amnióticas do feto suspeito são cultivadas nas mesmas condições que as do feto normal, sendo depois retirados extractos para medição; (ii) as duas culturas devem ser cultivadas durante o mesmo período de tempo para comparação. Além disso, a proporção de β-glicosilceramida para galactosilceramida em fibroblastos da pele também pode ser medida como um critério de diagnóstico, com um valor normal de 0,16 ± 0,08, que é reduzido para 0,04 ± 0,02 em pacientes com tipo Ⅰ. III. Medidas terapêuticas O tratamento sintomático é a base do tratamento para o tipo Ⅱ. A esplenectomia pode ser efectuada em crianças do tipo III e do tipo I devido a esplenomegalia extrema secundária a hiperesplenismo. Os sintomas podem melhorar significativamente após a cirurgia, mas esta não pode evitar a ocorrência e o desenvolvimento de sintomas neurológicos do tipo III. A dor óssea pode ser tratada com analgésicos e a aplicação de prednisona a curto prazo pode reduzir os sintomas. O ensaio atual de injeção intravenosa de β-glucoencefalosidase extraída da placenta humana, o fármaco entra rapidamente no fígado após a utilização do fármaco, de modo que o conteúdo de glucoencefalosídeo no fígado, glóbulos vermelhos e congelamento do sangue diminui. O Beijing Children’s Hospital utilizou a β-glucoencefalosidase produzida pela University of Pittsburgh Pharmaceuticals para tratar 2 casos de doença de Gaucher tipo III, começando com uma dose surpresa, e mais tarde com uma dose de manutenção, e de acordo com a atividade da enzima e os sintomas clínicos da redução da quantidade de fármacos e na extensão do intervalo, em que 1 caso de atividade da β-glucoencefalosidase aumentou por um fator de 3, os sintomas clínicos da melhoria do crescimento da altura, melhoraram o apetite, o encolhimento do fígado. No entanto, trata-se de uma terapia alternativa e o tratamento completo tem de ser observado através de uma terapia genética ou de um transplante de medula óssea para implantar células que contenham β-glucoencefalosidase. Há também um ensaio de transplante de medula óssea, implantação de células contendo β-glucoencefalosidase, e sua eficácia precisa ser mais observada. Patogénese Devido à deficiência da β-glucosidase, o gluccerebrosídeo acumula-se nos monócitos do fígado, baço, ossos e sistema nervoso central, resultando em hepatoesplenomegalia, envolvimento ósseo e sintomas neurológicos. Os glucosinolatos são glicolípidos solúveis em água, constituídos por esfingvídeos aminoálcoois de cadeia longa ligados a ácidos gordos de cadeia longa no local C2, um composto denominado N-acil esfingosina (ceramida). Uma molécula de glucose é sintetizada através da ligação de um β-glicosídeo ao local C1 da esfingosina. Em condições normais, os glucosinolatos hidrolisam a glucose e a N-acilesfingosina pela β-glucosidase. Devido à deficiência de β-glucosidase, a glucosilceramida acumula-se. Os cerebrosídeos acumulados nos macrófagos são derivados de: (1) globosídeo eritrocitário em eritrócitos senescentes, que é o principal componente dos glicolípidos eritrocitários; (2) lactosil esfingosina, o principal glicolípido em leucócitos senescentes e plaquetas; (3) esfingolípidos no grupo sanguíneo; (4) glucosil esfingolípidos em macrófagos; (5) glucosil esfingolípidos em leucócitos senescentes e plaquetas; (6) glicoesfingolípidos em macrófagos; (7) glucosinolatos em macrófagos senescentes; (8) glicose esfingolípido em macrófagos. (iii) Glicoesfingolípidos do grupo sanguíneo. Acumulação cerebral de cerebrosídeos de glicose a partir de gangliosídeos (Tanglioside); além disso, como os esfingolípidos nervosos são componentes das membranas celulares dos mamíferos, a acumulação de cerebrosídeos de glicose também pode provir de uma variedade de tecidos do corpo, como o fígado, os rins e o tecido muscular e assim por diante. Pessoas normais por grama de tecido do baço (peso húmido) contendo glucoserebrosídeos 60 ~ 280μg, o conteúdo do paciente de 3 ~ 40,5mg, quase 100 vezes maior do que o normal, mas outros glicolípidos de esfingomielina neutra e conteúdo de galactosil cerebrosídeo (galactocerebrosídeo) é normal. V. Manifestações clínicas Devido ao diferente grau de deficiência enzimática, os sintomas podem variar muito, mas a mesma família é o mesmo tipo de doença. De acordo com o grau de envolvimento de órgãos do início da urgência, bem como a presença ou ausência de envolvimento neurológico, classificado no tipo: ① adulto ou tipo crônico, ② infantil ou tipo agudo, ③ juvenil ou tipo subagudo. 1, tipo (tipo crônico) de início lento, pode ser visto em qualquer idade, para crianças em idade escolar com o maior início, anteriormente conhecido como o tipo adulto não é apropriado. Este tipo é o mais comum e representa 15 dos 46 casos nas estatísticas de Yang. A atividade enzimática da beta-glucosidase é cerca de 12-45% da de uma pessoa normal, e a atividade enzimática é relativamente baixa nas pessoas com início precoce da doença. O início da doença é insidioso e o curso da doença é lento, frequentemente com hepatoesplenomegalia e anemia. À medida que a doença progride, podem aparecer sintomas cutâneos, oculares, ósseos e articulares, mas não sintomas neurológicos. De acordo com o progresso da doença, ela pode ser dividida em três estágios: ①No estágio inicial: a condição geral é boa, com apenas esplenomegalia e anemia ortocromática leve, e o crescimento e desenvolvimento estão próximos do normal. Na fase intermédia, o fígado também está gradualmente aumentado, mas não tão óbvio como a esplenomegalia. Os gânglios linfáticos superficiais não estão aumentados. À medida que a anemia se agrava, a face torna-se gradualmente pálida. Devido ao hiperesplenismo, os glóbulos brancos e as plaquetas estão reduzidos e os glóbulos vermelhos da rede estão ligeiramente aumentados. A pele nas zonas expostas apresenta uma cor amarelo-acastanhada peculiar. Os sintomas ósseos e articulares aparecem mais cedo nalguns doentes, podendo haver dores ocultas nos ossos e nas articulações. (iii) Fase tardia: os sintomas de cada tipo agravam-se gradualmente, a anemia é evidente, os glóbulos brancos e as plaquetas estão obviamente reduzidos e os granulócitos podem mesmo ser inferiores a 10 000/L. Está frequentemente associada a infecções e à tendência para hemorragias da pele e das mucosas. Os gânglios linfáticos podem estar ligeiramente aumentados. Se a infiltração hepática for grave, é mais comum o comprometimento da função hepática, até mesmo cirrose, varizes esofágicas e redução dos factores de coagulação, especialmente a falta do fator IX. A infiltração óssea e da medula óssea pode causar dor óssea, inchaço e dor nas articulações, o que por vezes tem de ser distinguido da artrite reumatoide. O exame de raios X mostra um alargamento da cavidade medular, osteoporose generalizada e uma destruição óssea limitada; tipicamente, o fémur distal está aumentado e com aspeto de frasco, frequentemente associado a fracturas de compressão do colo do fémur e da coluna vertebral. O núcleo pulposo cicatriza tardiamente. Na conjuntiva de ambos os olhos aparecem placas simétricas amarelas acastanhadas em forma de cunha, cuja base se encontra no bordo da córnea e cuja ponta aponta para o canto, primeiro no lado nasal e mais tarde no lado temporal, sendo este sinal observado sobretudo em adultos e menos comum em crianças. A altura e o peso dessas crianças geralmente estão no limite inferior do normal. 2 . Tipo II (tipo agudo) O início dos sintomas ocorre dentro de 1 ano de idade e os sintomas podem aparecer tão cedo quanto 1 a 4 semanas após o nascimento. É menos comum que o tipo crônico, que representou 9 dos 46 casos resumidos por Yang Jin. Este tipo tem a atividade β-glucosidase mais baixa e é quase indetetável. A quantidade de glucosinolatos no tecido cerebral deste tipo é desconhecida. Normalmente, quase todos os cerebrosídeos no tecido cerebral são cerebrosídeos de galactose. A cromatografia em camada fina demonstrou que a maioria dos cerebrosídeos acumulados no tecido cerebral dos doentes, especialmente nos lobos frontais, são glucosinolatos. Foi relatado que 70% dos glicolípidos na massa cinzenta destes doentes são glucosilceramida e 30% são galactosilceramida, enquanto 100% da massa cinzenta do cérebro humano normal é galactosilceramida, sugerindo que na doença de Gaucher tipo II, o conteúdo de glucosilceramida é elevado, pelo menos em algumas partes do tecido cerebral. Quanto mais precoce for o início da doença, mais rápida é a sua progressão. Os sintomas dispépticos estão frequentemente presentes no início, levando mais tarde a um atraso no crescimento. Para além da hepatoesplenomegalia e da anemia, os principais sintomas neurológicos são perturbações da consciência, estrabismo, anquilose cervical, anquiloglossia, aumento do tónus muscular nos membros e cruzamento em tesoura dos membros inferiores, cerramento dos dentes, disfagia, sibilos laríngeos e também convulsões. Um grande número de células de Gaucher infiltra-se nos pulmões e, quando a doença é grave, há muita tosse, e até dispneia e cianose, e as lesões infiltrativas nos pulmões podem ser vistas na radiografia, e as alterações esqueléticas não são óbvias. O tipo III (tipo subagudo) pode desenvolver-se na infância, e as estatísticas de Yang mostram que existem 9 casos deste tipo. A atividade da beta-glucosidase é equivalente a 13% ～ 20% das pessoas normais. A doença começa lentamente, com hepatoesplenomegalia progressiva e anemia ligeira a moderada. O início gradual dos sintomas neurológicos, principalmente convulsões epileptiformes, dificuldade em estrabismo ou olhar horizontal de injeção e olhos de boneca, ocorreu por volta dos 10 anos de idade. O EEG é amplamente anormal. Quando a doença progride, os membros endurecem gradualmente, todo o corpo atrofia o consumo muscular, dificuldades de locomoção, perturbações da fala. O Hospital Infantil de Pequim viu uma família de três meninos, dois dos gêmeos desenvolvidos ao mesmo tempo, ambos tiveram esplenectomia aos 6 anos de idade, e mais tarde desenvolveram convulsões epileptiformes, e o terceiro filho mais tarde desenvolveu os mesmos sintomas neurológicos, este tipo é diferente do tipo II, exceto pela idade de início da doença, geralmente não há deficiência intelectual grave, QI em torno de 70, de modo a diferenciá-lo do tipo II. Estão presentes sintomas tardios da medula óssea, ocasionalmente são observadas fracturas patológicas e estão frequentemente presentes sintomas hemorrágicos devido a trombocitopenia. Entre os 46 casos analisados por Yang, 12 foram diagnosticados numa idade jovem e ainda não tinham desenvolvido sintomas neurológicos, pelo que tiveram de ser acompanhados e observados antes de poderem ser tipificados. Prognóstico O tipo II morre mais frequentemente no prazo de 1 ano após o aparecimento de infecções respiratórias secundárias, mas alguns podem sobreviver mais de 2 anos. Após o aparecimento de sintomas neurológicos, o tipo III é gradualmente consumido e tem perturbações do movimento, e a maioria morre de infecções secundárias recorrentes. O tipo I progride muito lentamente e, após esplenectomia, sobrevive até uma idade normal com uma inteligência completamente normal.