A IGT é uma fase obrigatória antes do aparecimento de quase todos os tipos de diabetes mellitus de tipo 2, e o número crescente de relatórios sobre a retinopatia diabética devido a ela tornou-se um tema de interesse nos últimos anos. Este artigo analisa a incidência da retinopatia diabética em doentes com IGT e a sua patogénese da seguinte forma.
1. definição e incidência da IGT
De acordo com as normas actuais da Associação Americana de Diabetes, um nível de glicemia de 2 horas entre 7,8 e 11,1 mmol/l após o teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é definido como tolerância à glicose prejudicada (IGT), enquanto que uma glicemia de 2 horas de 11,1 mmol/l é definida como diabetes mellitus. Em 1997, a Associação Americana de Diabetes também estabeleceu um padrão para glicose em jejum entre 6,1 e 7,0 mmol/l, que corresponde à IGT, ou glicose em jejum deficiente (IFG). A prevalência da IGT e da diabetes está a aumentar à medida que o nível de vida das pessoas e os seus estilos de vida mudam, com a prevalência da diabetes na Austrália a atingir 7,4% e a prevalência da IGT ou IFG a atingir 16,4%, mais do triplo da prevalência em 1981. O rastreio na população revelou uma prevalência de IGT de 11,2% em pessoas com 50-59 anos e um máximo de 14,2% em pessoas com 60-75 anos, enquanto que a prevalência começa a diminuir em pessoas com mais de 75 anos.
A progressão da IGT é um processo dinâmico e reversível. Das 200 pessoas com mais de 70 anos de idade com IGT na Finlândia, um terço delas regressa à glicemia normal, enquanto um quinto progride para a diabetes. Quase 1 em cada 5 pacientes com diabetes ao nível da linha de base invertida para IGT.
No estudo do Programa de Prevenção da Diabetes, 3244 pacientes com IGT foram randomizados para placebo, metformina e dieta intensiva ou exercício. 30% dos 1082 pacientes tratados com placebo progrediram da baixa tolerância à glicose para a diabetes, enquanto 25% regressaram à glicose pós-prandial normal, com a maioria dos pacientes a mostrar uma melhoria gradual mas lenta dos níveis de glicose no sangue. Com 3 anos de seguimento, o nível médio de glicemia em jejum em doentes tratados com placebo era de 5,9 a 6,3 mmol/l. Os doentes experimentam vários anos de resistência à insulina e hiperglicemia pós-prandial antes de desenvolverem diabetes.
A retinopatia é muito comum em doentes diabéticos. Os exames de visão a cores, o teste FM-100Hue e o seu teste de sensibilidade ao contraste foram realizados em pacientes com IGT e revelaram vários graus de perda de acuidade visual e sensibilidade ao contraste, sugerindo que a função visual dos pacientes já tinha começado a declinar durante o período IGT. Numa amostra da população japonesa, verificou-se que a prevalência da retinopatia em diabéticos de tipo 2 era de 18,6% em comparação com 1,1% em doentes com IGT, um resultado consistente com os achados em brancos e inferior ao dos negros e hispânicos. Uma análise de regressão múltipla simultânea mostrou que a duração da diabetes e a hiperglicemia pós-prandial de 2 horas eram factores de risco independentes para a retinopatia diabética.
A prevalência da retinopatia na população micronésia com IGT foi três vezes maior do que nos controlos normais. Nas ilhas Samoanas Ocidentais do Pacífico Sul, a prevalência da retinopatia em doentes com IGT foi de 10% e 17% em diabéticos recém-diagnosticados, em comparação com 45% em diabéticos conhecidos. Um inquérito epidemiológico aos índios Pima mostrou uma prevalência de 8,3% em doentes diabéticos recém-diagnosticados com retinopatia, em comparação com 12% em doentes com IGT. Nenhum dos pacientes não diabéticos desenvolveu uma retinopatia diabética proliferativa. Zhang Xiaomei et al. investigaram a incidência da retinopatia diabética na população de Liuzhou e mostraram que foram detectados três casos de retinopatia diabética em 385 doentes com IGT, com uma prevalência de 0,28%.
A IGT é o resultado de uma interacção sinergética entre a resistência à insulina e perturbações do metabolismo lipídico; os pacientes com IGT experimentam um aumento da actividade lipase sensível às hormonas, o que aumenta a quebra do tecido adiposo; e a facilitação da transferência da glicose para as células e do metabolismo dentro destas, o que reduz a produção de triglicéridos. Ambos estes factores resultam num aumento dos níveis de ácidos gordos livres em doentes com IGT. Os altos níveis de ácidos gordos livres, por sua vez, estimulam a secreção de insulina, e o elevado nível de glucose no sangue na própria IGT causa um aumento da secreção de insulina e uma diminuição da depuração endógena da insulina, resultando em hiperinsulinemia e resistência à insulina.
O óxido nítrico (NO) é o mais potente factor vasodilatador endotelial derivado da vasodilatação. Na presença de insulina e outros factores estimulantes, a óxido nítrico sintase endotelial sintetiza o NO, que desempenha pelo menos dois papéis-chave: por um lado, inibe a proliferação do músculo liso vascular e a adesão de leucócitos, diástole dos vasos sanguíneos; por outro lado, inibe os factores que causam danos oxidativos e actua como agente desintoxicante para o aglomerado de espécies reactivas de oxigénio.
Estudos demonstraram que o NO é um regulador importante do fluxo sanguíneo normal no coróide, nervo óptico e retina do olho humano, e regula a resposta vasodilatadora da vasculatura ocular à acetilcolina, bradicinina, histamina e a sua insulina, e também desempenha um papel na vasodilatação do coróide produzido pela hipercapnia. Como resultado, nenhuma produção é reduzida e a vasculatura da retina é menos capaz de se regular a si própria. Por outro lado, verificou-se que o NO activa a guanilato ciclase solúvel, que catalisa a ciclização do trifosfato de guanosina para produzir o GMPc, que, através da activação da proteína cinase C, desfosforila a cadeia ligeira da miosina, diásta as células da retina peripapilar, pelo que se coloca a hipótese de que o NO endógeno na circulação, para além de diásta a vasculatura, também regula o tom das células da retina peripapilar e afecta o fluxo sanguíneo nos capilares da retina.
A patogénese da retinopatia diabética ainda não é clara. Estudos recentes sugerem que a disfunção do endotélio vascular da retina é uma característica importante da retinopatia induzida pela IGT. Vários aspectos da hiperglicemia, resistência à insulina e hiperinsulinemia, aumento da libertação de ácidos gordos livres e adipocitocitocinas na IGT são os principais factores que afectam a acção do NO.
4.1.1 Diminuição da produção de NO: Em primeiro lugar, os danos no endotélio vascular da retina directamente causados pela glicose elevada ou uma diminuição dos receptores de acetilcolina induzida pela glicose elevada reduzem a síntese vascular do NO. Segundo, substrato insuficiente para a síntese de NO, falta de co-factor de óxido nítrico sintase e aumento da actividade de aldose redutase também pode reduzir a produção de NO. Em terceiro lugar, a produção de grandes grupos de espécies reactivas de oxigénio durante a hiperglicemia reduz o consumo excessivo de NO devido à desintoxicação, o que acaba por conduzir a uma vasodilatação da retina e ao aumento da isquemia da retina, acelerando o início da retinopatia diabética.
4.1.2 Diminuição da actividade de NO: A glucose elevada também pode causar uma diminuição da actividade de NO, que se deve principalmente ao aumento da produção de radicais de oxigénio e produtos finais de glicosilação. Os radicais de oxigénio têm origem na oxidação do açúcar nas mitocôndrias, oxidação da gordura, oxidação das proteínas glicosiladas in vivo ou reacções de redução da dose no citoplasma no estado de alta glicose. Os radicais de oxigénio reagem muito rapidamente com o NO, o que os inactiva. No estado de glucose elevada, os produtos finais da glicosilação formados pela glicosilação não enzimática das proteínas corporais acumulam-se em grandes quantidades, que podem reagir com o NO numa reacção química rápida e inactivar o NO; ou competir com o NO para ligar o seu portador, de modo a que a molécula portadora perca a sua capacidade de transportar NO.
Em conclusão, a reduzida produção e actividade de NO em estados hiperglicémicos causa directa ou indirectamente disfunção da célula endotelial vascular da retina e promove o desenvolvimento da retinopatia diabética.
Estudos epidemiológicos mostraram que mesmo antes do início da hiperglicemia, os doentes resistentes à insulina apresentam frequentemente complicações vasculares. Na resistência à insulina, a disfunção das células endoteliais vasculares da retina está associada a um aumento da dimetilarginina assimétrica (ADMA) no sangue e a uma deficiência de NO, um inibidor competitivo da óxido nítrico sintetizado derivado do endotélio, e da dimetilarginina aminohidrolase ( A dimetilarginina dimetilaminoidrolase (DDAH) pode aumentar o metabolismo da ADMA. Em contraste, na resistência à insulina, o aumento do stress oxidativo leva a uma diminuição da concentração e actividade do DDAH e a um correspondente aumento do ADMA, causando uma diminuição do NO. Foi demonstrado que havia uma correlação significativa entre a resistência à insulina e as concentrações plasmáticas de ADMA e que a intervenção farmacológica com rosiglitazona poderia aumentar a sensibilidade à insulina, diminuindo ao mesmo tempo os níveis de ADMA. O aumento das concentrações plasmáticas de ADMA pode exacerbar a disfunção das células endoteliais em pacientes resistentes à insulina. Quando a resistência à insulina está presente devido a hiperglicemia e hiperinsulinemia, o endotélio vascular pode ser directamente danificado, resultando na redução da produção de NO basal. Por outro lado, a actividade de óxido nítrico sintetase endotelial é reduzida, resultando numa diminuição da produção de NO. Por sua vez, o NO reduzido pode, por sua vez, reduzir a sensibilidade do endotélio vascular à insulina, exacerbando a resistência à insulina e criando um círculo vicioso.
Além disso, o metabolismo anormal da pterina na resistência à insulina também pode levar a disfunção das células endoteliais devido à deficiência e inactivação de NO, agravando os danos oxidativos à vasculatura. As experiências demonstraram que a tetrahidrobiopterina (BH4), um co-factor natural e essencial da óxido nítrico sintase, não só promove a produção de NO mas também desempenha um papel fundamental no controlo da formação de aniões superóxidos nas células endoteliais. Na resistência à insulina, baixos níveis de BH4 reduzem a síntese de NO e a inactivação de NO devido ao anião superóxido na parede vascular é exacerbada. Foi ainda demonstrado que a suplementação oral de BH4 restaurou a função das células endoteliais e reduziu os danos do tecido oxidativo através da activação da óxido nítrico sintetase endotelial.
Assim, a redução da produção e actividade de NO em estados insulino-resistentes causa disfunção das células endoteliais vasculares da retina e promove o desenvolvimento de retinopatia diabética.
4.3.1 O excesso de ácidos gordos livres leva a danos das células endoteliais Durante a IGT, os adipócitos podem produzir e libertar o excesso de ácidos gordos livres. O excesso de ácidos gordos livres pode prejudicar a sinalização de Ca(2+), inibir a actividade de óxido nítrico sintase endotelial dependente de Ca(2+), reduzir a produção de NO, diminuir a resposta vasodilatadora dependente da acetilcolina, e também sofrer peroxidação, causando o aumento da produção de grupos reactivos de oxigénio, o que por sua vez diminui a resposta vasodilatadora e leva a danos nas células endoteliais. Foi demonstrado que concentrações elevadas de antioxidantes tais como VitC revertem os efeitos locais dos ácidos gordos livres na vasodilatação dependente do endotélio.
Na maioria dos pacientes com IGT, coexistem resistência à insulina e hiperlipidemia. Foi demonstrado que em doentes com hipertrigliceridemia crónica, a disfunção das células endoteliais está associada à resistência à insulina mas não à hipertrigliceridemia. Em alternativa, a lipotoxicidade pode contribuir para danos inflamatórios endoteliais crónicos. Em voluntários saudáveis, a administração de lípidos (50 g/m2 ) resultou numa elevação sustentada de neutrófilos e IL-8 no sangue após as refeições, enquanto que a agregação de neutrófilos pós-prandial e o aumento de citocinas inflamatórias exacerbaram a disfunção endotelial.
4.3.2 Adipocitocitocinas levam a danos celulares endoteliais Os adipócitos secretam adipocitocitocinas, que desempenham um papel importante na regulação do metabolismo das substâncias e da função vasodilatadora. Na obesidade e na IGT, a secreção alterada de duas adipocitocitocinas principais (TNF- e lipocalina) causa danos celulares endoteliais e complicações vasculares precoces.
TNF- pode causar um aumento da permeabilidade vascular através dos seus receptores no endotélio vascular e, por outro lado, pode reduzir a actividade biológica dos vasodilatadores como o NO e aumentar a actividade dos vasoconstritores, levando à disfunção diastólica endotelial. Foi também demonstrado que o TNF- pode causar danos às células endoteliais ao induzir a produção de espécies reactivas de oxigénio. Por sua vez, o TNF- pode também aumentar a resistência à insulina. Foi demonstrado que a libertação de TNF- de adipócitos como resultado de infusão aguda de glucose tem um efeito maior nos doentes hipoglicémicos do que nos controlos normoglicémicos. Assim, os pacientes com tolerância reduzida à glicose são mais susceptíveis a danos vasculares mediados por TNF.
A lipocalina é um polipéptido derivado de adipócitos com múltiplos efeitos vasculares. Os níveis de lipocalina estão negativamente correlacionados com as concentrações de insulina em jejum e positivamente correlacionados com a sensibilidade à insulina. A lipocalina afecta não só o metabolismo da glucose do corpo mas também a função vascular: inibe a proliferação muscular lisa vascular e os danos celulares endoteliais mediados por macrófagos. Uma vez que a lipocalina inibe a expressão das moléculas de adesão das células endoteliais e reduz a actividade das células endoteliais, foi levantada a hipótese de que a lipocalina também pode afectar a função vasoconstritora das células endoteliais e que níveis reduzidos de lipocalina podem estar associados à disfunção vasodilatadora dependente do endotélio.na IGT, os níveis de lipocalina no sangue estão associados à expressão reduzida do gene da lipocalina no tecido adiposo, o que por um lado aumenta a expressão das moléculas de adesão das células endoteliais e por outro lado aumenta a expressão das moléculas de adesão das células endoteliais. Por outro lado, a disfunção vasodilatadora dependente do endotélio acaba por levar a danos celulares endoteliais.
O objectivo das intervenções da IGT é aumentar a sensibilidade à insulina e a secreção de insulina, e estas intervenções incluem intervenções comportamentais e farmacológicas. As intervenções comportamentais começam principalmente a partir dos seguintes aspectos.
1. ajustar o estilo de vida, parar de fumar e beber, melhorar o sono e a sua perda de peso 2. mudar hábitos alimentares pobres, dieta rica em proteínas e com baixo teor de gordura e comer mais alimentos com elevado teor de fibras 3. reforçar o exercício físico e aumentar a actividade física 4. popularizar o conhecimento sobre diabetes educação sanitária, etc. Os resultados do DPP e um grande número de estudos prospectivos da Finlândia e da Daqing, China, mostraram que as intervenções comportamentais podem reduzir a incidência de diabetes tipo 2 entre os doentes com IGT A incidência da diabetes tipo 2 é reduzida em cerca de 50%. Várias intervenções farmacológicas demonstraram também ser eficazes na prevenção do desenvolvimento da diabetes, embora a redução do risco de desenvolvimento da diabetes não seja significativa e esteja na ordem dos 25-35%. Os seguintes fármacos são normalmente utilizados em intervenções farmacológicas: 1. Biguanides: metformina
2. inibidores da glucomanase: acarbose
3.Thiazolidinediones: rosiglitazona, troglitazona
4. inibidores de enzimas conversoras de angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina II 5. medicamentos para perda de peso: orlistat, etc [25].
A intervenção precoce não só melhora a qualidade de sobrevivência e retarda a conversão da IGT em diabetes, como também impede o desenvolvimento de complicações microvasculares diabéticas. Portanto, o rastreio precoce de pessoas com IGT e as medidas de intervenção precoce são de importância directa para prevenir a diabetes e também indirectamente reduzir a incidência de retinopatia.
Em resumo, a IGT é uma fase de transição da tolerância normal à glicose para a diabetes tipo 2. O início da retinopatia diabética devido à IGT deve-se principalmente à hiperglicemia, resistência à insulina e hiperinsulinemia, excesso de ácidos gordos livres e secreção anormal de adipocitocitocinas, que levam a um comprometimento da função das células endoteliais da retina e, por fim, ao desenvolvimento da retinopatia diabética.
A retinopatia diabética tornou-se uma das principais doenças que cegam hoje em dia. A detecção precoce da retinopatia diabética e o tratamento imediato conforme necessário tornaram-se essenciais na prevenção e no tratamento da perda de visão nos doentes. Por conseguinte, juntamente com o rastreio e a prevenção da baixa tolerância à glicose, deve ser prestada muita atenção à ocorrência de retinopatia diabética, que ajudará na intervenção e no tratamento precoce da retinopatia diabética e tem um significado a longo prazo na melhoria da qualidade de vida das pessoas e na redução da carga económica sobre o país.