Instruções para os comprimidos de metilfenidato de Edoxaban

Data de aprovação.
Data da revisão.
Instruções para os comprimidos de metilfenidato de Edoxaban
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Avisos
A. A descontinuação antecipada deste produto aumentará o risco de eventos isquémicos.
A descontinuação precoce de qualquer anticoagulante oral na ausência de terapia anticoagulante alternativa adequada aumentará o risco de eventos isquémicos. Se este produto for descontinuado por razões que não sejam hemorragia patológica ou terapia completa, outro anticoagulante precisa de ser considerado para administração.
B. Hematoma espinal/epidural.
Os hematomas espinais/epidurais podem ocorrer em doentes tratados com edoxaban enquanto submetidos a anestesia epidural ou punção espinal. Estes hematomas podem levar a uma paralisia prolongada ou permanente. Estes riscos têm de ser considerados ao agendar pacientes para cirurgia da coluna vertebral. Os factores que podem aumentar o risco de hematomas epidurais ou espinais nestes doentes incluem: utilização de cateteres residentes; uso concomitante de outros medicamentos que afectam a hemostasia, tais como anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidores de plaquetas, outros anticoagulantes; um historial de punções epidurais ou espinais traumáticas ou repetidas; e um historial de deformidade espinal ou cirurgia à coluna vertebral. O intervalo ideal entre a administração de edoxaban e a cirurgia intraspinal não é conhecido (ver [PRECAUÇÕES]).
É necessária uma observação atenta do paciente para detectar sinais e sintomas de deficiência neurológica. Se for detectada uma deficiência neurológica, deve ser administrado um tratamento urgente. Para pacientes que receberam ou estão prestes a receber anticoagulação para prevenir trombose, deve ser realizada uma avaliação dos benefícios e riscos antes da realização de anestesia peridural ou punção vertebral (ver [Precauções]).
Nome da droga].
Nome genérico: Edoxaban mesylate tablets
Nome comercial: LIXIANA® (LIXIANA®)
Nome Inglês: Edoxaban Tosilate Tablets
Hanyu Pinyin: Jiabenhuangsuan Aiduoshaban Pian
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é metilfenidato de Aiduoshaban.
Nome químico: N-(5-cloropiridina-2-yl)-N’-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimetilaminocarbonil)-2-(5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridina-2-carboxamido)ciclohexil]oxalamida, mono(4-metilbenzenossulfonato) monohidrato
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C24H30ClN7O4S-C7H8O3S-H2O
Peso molecular: 738,27
Imóveis
Este produto é um comprimido redondo revestido a laranja com “DSC L15” gravado num dos lados (especificação 15mg); ou um comprimido redondo revestido a rosa com “DSC L30” gravado num dos lados (especificação 30mg); ou um comprimido redondo revestido a amarelo com “DSC L60” gravado num dos lados (especificação 60mg).
Indications】1.
1. para a prevenção de AVC e embolia da circulação corporal em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvar (NVAF) com um ou mais factores de risco (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade ≥75 anos, diabetes mellitus, história de AVC anterior ou ataque isquémico transitório (AIT)).
2. para o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) de adultos e para a prevenção de TVP e EP recorrentes em adultos. (Ver [PRECAUÇÕES] para utilização em doentes com PE hemodinamicamente instável).
Especificações]
Imprensa
C24H30ClN7O4S: (1) 15mg; (2) 30mg; (3) 60mg.
Dosagem e Administração
Utilização
Este produto pode ser tomado por via oral com alimentos ou sozinho. (Ver [Farmacocinética]).
Dosagem
Prevenção de AVC e embolia da circulação corporal
A dose recomendada de edoxaban é de 60 mg uma vez por dia.
Deve ser usado a longo prazo no tratamento de pacientes com fibrilação atrial não-valvar (NVAF) com edoxaban.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP recorrente e embolia pulmonar (tromboembolia venosa, TEV)
A dose recomendada de edoxaban é de 60 mg uma vez por dia, iniciada após pelo menos 5 dias de terapia anticoagulante não oral inicial (ver [Ensaios clínicos]). Edoxaban e anticoagulantes não orais não devem ser administrados em conjunto.
A duração do tratamento para trombose venosa profunda, embolia pulmonar (tromboembolismo venoso, TEV) e prevenção de TEV recorrente deve ser determinada numa base individual após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento e risco de hemorragia (ver [Precauções]). O tratamento a curto prazo (pelo menos 3 meses) deve basear-se em factores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, travagem) e o tratamento a longo prazo deve basear-se em factores de risco permanentes ou em TVP ou EP idiopática.
Para fibrilação atrial não-valvar (NVAF) e tromboembolismo venoso (TEV), a dose recomendada de edoxaban é de 30 mg uma vez por dia em doentes com um ou mais dos seguintes factores clínicos.
Deficiência renal moderada ou grave (clearance de creatinina (CrCL) 15 a 50 mL/min)
Peso corporal baixo (≤ 60 kg)
Em combinação com os seguintes inibidores de P-glycoprotein (Pgp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina ou cetoconazol.
Quadro 1 Resumo da dose em doentes com NVAF e VTE (DVT e PE)
As directrizes de dosagem resumem a dose recomendada de 60 mg uma vez por dia. Dose recomendada para pacientes com um ou mais dos seguintes factores clínicos: insuficiência renal moderada ou grave (CrCL 15 a 50 mL/min) 30 mg uma vez por dia. Peso baixo ≤ 60 kg Inibidores de Pgp ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol dose perdida
Se uma dose perdida ocorrer, o paciente deve tomar o produto imediatamente e continuar a tomar a dose uma vez por dia no dia seguinte. Os pacientes não devem tomar duas vezes a dose no mesmo dia devido a uma dose falhada.
Mudança de outros medicamentos para este produto ou deste produto para outros medicamentos
A anticoagulação contínua em doentes com NVAF e VTE é importante. Em alguns casos, a terapia de anticoagulação precisa de ser ajustada (Quadro 2).
Quadro 2 Mudança de drogas
Mudar de outros medicamentos para este produto Mudar de medicamento original para o método recomendado Antagonista da Vitamina K (VKA) Descontinuar o VKA e iniciar este produto se a relação normalizada internacional (INR) deste produto for ≤ 2.5. Anticoagulantes orais para além do VKA
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban descontinuar o dabigatran, rivaroxaban ou apixaban e iniciar o tratamento com este produto quando um anticoagulante oral estiver programado para ser administrado a seguir (ver [Ensaios clínicos]). Anticoagulantes não orais Este produto estes medicamentos não devem ser utilizados em conjunto.
Anticoagulantes subcutâneos (ou seja: LMWH, sulforafano).
Interromper a injecção de anticoagulante subcutâneo e iniciar o tratamento com este produto na próxima injecção de anticoagulante subcutâneo programada. Administração intravenosa de heparina normal (UFH).
Interromper a infusão e iniciar o tratamento com este produto 4 horas mais tarde.
 Conversão deste produto para outros medicamentos Conversão original para o método recomendado Antagonista da vitamina K (VKA) deste produto Anticoagulação inadequada pode ocorrer durante a conversão deste produto para VKA. Deve ser assegurada uma anticoagulação adequada durante a conversão para outros anticoagulantes.
Escolha da formulação oral: Para pacientes administrados numa dose de 60 mg, tomar 30 mg deste produto uma vez por dia com uma dose apropriada de VKA.
Para pacientes administrados numa dose de 30 mg (na presença de um ou mais dos seguintes factores clínicos: insuficiência renal moderada a grave (CrCL 15-50 mL/min), baixo peso corporal ou em combinação com algum tipo de inibidor de Pgp), tomar 15 mg deste produto uma vez por dia, juntamente com uma dose adequada de VKA.
Os pacientes não devem utilizar doses de carga de VKA para alcançar rapidamente uma INR estável (2 a 3.) Dependendo da prática de tratamento local, recomenda-se que doses de manutenção de VKA sejam consideradas em pacientes que tenham utilizado anteriormente VKA ou que um regime de VKA baseado numa INR eficaz seja recomendado.
Uma vez atingido um INR ≥ 2.0, a administração deste produto deve ser descontinuada. A maioria dos pacientes (85%) atingirá uma INR ≥ 2.0 no prazo de 14 dias após o início da terapia de combinação com VKA. Após 14 dias, recomenda-se descontinuar o tratamento com VKA e continuar a ajustar a dose de VKA até se atingir uma INR de 2 a 3.
Recomenda-se que a DCI seja medida pelo menos 3 vezes durante os primeiros 14 dias de terapia combinada, e para minimizar o efeito deste produto na medida da DCI, deve ser medida antes da dosagem diária. A combinação deste produto com VKA resultou num aumento de INR de até 46% após a administração deste produto. Escolha da formulação não oral: Na próxima dose programada, descontinuar este produto e iniciar a terapia com anticoagulante não oral e VKA. Quando se atinge uma INR estável ≥ 2.0, o anticoagulante não-oral deve ser interrompido, mas a terapia VKA deve ser continuada. Na próxima dose programada de anticoagulante oral que não seja VKA, descontinuar este produto e iniciar a terapia anticoagulante não VKA. Estes fármacos não devem ser usados em simultâneo com este anticoagulante não oral. Na próxima dose programada, descontinuar este produto e iniciar a terapia anticoagulante não oral. Populações especiais
Avaliação da função renal.
Antes de iniciar o tratamento com este produto, a depuração de creatinina (CrCL) deve ser calculada para avaliar a função renal em todos os doentes para excluir doentes com doença renal em fase terminal (i.e., CrCL < 15 mL/min) e para fornecer orientação para o uso adequado deste produto em doentes com CrCL 15-50 mL/min (30 mg uma vez por dia) e em doentes com CrCL > 50 mL/min (60 mg uma vez por dia). Fornecer orientação sobre a utilização da dose deste produto e decidir se a utilizar em doentes com elevada depuração de creatinina (ver [Precauções]).
A função renal deve ser avaliada quando há suspeita de alterações na função renal durante o tratamento (por exemplo, em casos de hipovolemia, desidratação, e em combinação com certos medicamentos).
A função renal (unidades CrCL mL/min) foi avaliada pelo método Cockcroft-Gault durante o desenvolvimento clínico deste produto. A fórmula é a seguinte.
Creatinina (µmol/L).
1,23 × (140 – idade [anos]) × peso [kg] (× 0,85, mulher)
Soro creatinina [µmol/L]
Creatinina (mg/dL).
(140 – idade [anos]) × peso corporal [kg] ( × 0,85, mulher)
72 × creatinina sérica [mg/dL]
Este método é recomendado para avaliar o CrCL dos pacientes antes e durante o tratamento com este produto.
Deficiência renal
Em doentes com insuficiência renal ligeira (CrCL > 50 a 80 mL/min), a dose recomendada deste produto é de 60 mg uma vez por dia.
Para doentes com insuficiência renal moderada a grave (CrCL 15-50 mL/min), a dose recomendada é de 30 mg uma vez por dia (ver [Farmacocinética]).
Não é recomendado para doentes com doença renal em fase terminal (DRRS) (CrCL < 15 mL/min) ou diálise (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Deficiência hepática
Este produto está contra-indicado em doentes com doenças hepáticas com distúrbios de coagulação e riscos de hemorragia clinicamente relevantes (ver [Contra-indicações]).
Não é recomendado em doentes com graves deficiências hepáticas (ver [Precauções] e [Farmacocinética]).
Em doentes com deficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 60 mg uma vez por dia (ver [Farmacocinética]). Este produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada (ver [Precauções]).
Os ensaios clínicos não incluíram doentes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x ULN) ou bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN. Portanto, este produto deve ser utilizado com cautela nesta população (ver [Precauções] e [Farmacocinética]). A função hepática deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com este produto.
Peso corporal
A dose recomendada para pacientes com peso ≤ 60 kg é de 30 mg uma vez por dia (ver [Farmacocinética]).
Pacientes geriátricos
Não é necessária qualquer redução de dose (ver [Farmacocinética]).
Género
Não é necessária qualquer redução de dose (ver [Farmacocinética]).
Combinação deste produto com inibidores de P-glycoprotein (P-gp)
A dose recomendada deste produto é de 30 mg uma vez por dia em combinação com inibidores de P-gp (ciclosporina, dronedarona, eritromicina ou cetoconazol) (ver [Interacções medicamentosas]).
Não é necessária qualquer redução de dose para os pacientes que tomam este produto em combinação com amiodarona, quinidina ou verapamil (ver [Interacções medicamentosas]).
A combinação deste produto com outros inibidores de P-gp (incluindo os inibidores de protease do HIV) não foi estudada.
População pediátrica
A segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.
Pacientes que recebem cardioversão
Os pacientes que necessitam de cardioversão podem começar ou continuar a tomar este produto. Em pacientes não tratados previamente com anticoagulantes que tenham sido submetidos a cardioversão guiada por ecocardiografia transesofágica (ETE), este produto deve ser iniciado pelo menos 2 horas antes da cardioversão para assegurar uma anticoagulação adequada (ver [Ensaios clínicos]). A cardioversão deve ser realizada no prazo de 12 horas após a tomada do produto no dia do procedimento.
Para todos os pacientes submetidos a cardioversão: confirmar que o paciente está a tomar o produto conforme prescrito antes da realização da cardioversão. Os pacientes submetidos a cardioversão devem seguir as directrizes de anticoagulação estabelecidas para determinar o início e a duração do tratamento.
Reacções adversas]
Resumo do perfil de segurança
A segurança do edoxaban foi avaliada em dois estudos da fase 3, incluindo 21.105 pacientes com NVAF (estudo ENGAGE AF-TIMI 48) e 8.292 pacientes com VTE (DVT e PE) (estudo Hokusai-VTE).
A duração média de exposição aos medicamentos foi de 2,5 anos para 7.012 pacientes no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 e 251 dias para 4.118 pacientes no estudo Hokusai-VTE no grupo edoxaban 60 mg (incluindo redução de dose para 30 mg).
As reacções adversas ocorreram em 2.256 (32,2%) pacientes no estudo ENGAGE AFTIMI 48 e 1.249 (30,3%) pacientes no estudo Hokusai-VTE no grupo edoxaban 60 mg (incluindo redução de dose para 30 mg).
Em ambos os estudos, as reacções adversas relacionadas com hemorragias mais comuns (com base em termos seleccionados) no grupo edoxaban 60 mg incluíam hemorragias de tecido mole da pele (até 5,9%) e epistaxe (até 4,7%), enquanto a reacção adversa relacionada com hemorragias mais comum no estudo de Hokusai-VTE foi a hemorragia vaginal (9,0%).
A hemorragia pode ocorrer em qualquer local e pode ser grave ou mesmo fatal (ver [Precauções]).
Outras reacções adversas comuns ao edoxaban foram anemia, erupção cutânea e testes de função hepática anormal.
Uma das reacções adversas mais comuns à dose de 60 mg de edoxaban no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 foi a função hepática anormal, com uma incidência de 4,8% e 4,6% para o edoxaban em comparação com a warfarina, respectivamente.
No grupo edoxaban 60 mg, 15 (0,2%) doentes do estudo ENGAGE AF TIMI 48 sofreram um acontecimento adverso grave – doença pulmonar intersticial (DPI) – em comparação com 7 (0,1%) no grupo warfarin. Muitos pacientes de ambos os grupos tinham factores de confusão do uso de amiodarona ou pneumonia co-infecciosa, que foi anteriormente relatada como sendo associada à DPI. Houve 5 e 0 mortes por ILD no grupo de dose de 60 mg e grupo warfarina deste produto, respectivamente, ao longo do período experimental. Ainda não foi estabelecida uma correlação entre edoxaban e ILD.
Lista de efeitos adversos
O Quadro 3 lista as reacções adversas que ocorreram nos pacientes em ambas as indicações dos dois estudos da fase 3 pivotal VTE (DVT e PE) (estudo Hokusai-VTE) e AF (estudo ENGAGE AF-TIMI 48). As reacções adversas foram classificadas por órgão do sistema e frequência de ocorrência como se segue.
Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Ocasional (≥ 1/1,000 a < 1/100); Raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); Muito raro (< 1/10,000), Desconhecido (não calculável com base nos dados disponíveis).
Quadro 3 Lista de reacções adversas em doentes com NVAF e VTE
Classificação de Órgãos do Sistema Frequência Perturbações do sistema sanguíneo e linfático Anemia comum Trombocitopenia ocasional Perturbações do sistema imunitário Hipersensibilidade ocasional Reacções alérgicas rápidas Raras Anafilaxia rara Anafilaxia rara Perturbações neurológicas Tonturas comuns Cefaleias comuns Hemorragia intracraniana (HIC) ocasional Hemorragia subaracnóidea rara Perturbações oculares Hemorragia conjuntival/escleral ocasional Hemorragia intra-ocular ocasional Perturbações cardíacas Raras Hemorragia pericárdica Outras hemorragias ocasionais Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Epistaxe comum Hemoptise ocasional Desordens gastrintestinais Inferior hemorragia gastrointestinal comum Hemorragia gastrointestinal superior comum Hemorragia gastrointestinal oral/faríngea comum Náusea comum Dores abdominais comuns Retroperitoneal raras Desordens Hepatobiliares Elevado bilirrubina sanguínea comum Elevado gama-glutamil transferase comum Elevado sangue alcalino fosfatase ocasional Elevado transaminases ocasional Elevado aspartato aminotransferase ocasional Pele e tecido subcutâneo Pele Hemorragia dos tecidos moles hemorragia comum erupção cutânea comum prurido comum urticária ocasional distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo hemorragia intramuscular (sem síndrome do compartimento fascial) hemorragia intra-articular rara hemorragia renal e urinária rara hematúria a olho nu hematúria a olho nu desordens genitais e mamárias comuns hemorragia vaginal1 desordens sistémicas comuns e desordens do local de administração de drogas hemorragia no local de punção testes comuns testes de função hepática anormal lesões comuns, toxicidade e complicações cirúrgicas Hemorragia ocasional do local cirúrgico Hemorragia subdural ocasional Hemorragia cirúrgica rara1 As taxas de notificação são baseadas na população feminina no ensaio clínico. A hemorragia vaginal é comum em pacientes do sexo feminino com menos de 50 anos de idade, mas ocasional em pacientes do sexo feminino com mais de 50 anos de idade.
Reacções adversas de especial preocupação
Dependendo do mecanismo farmacológico de acção, este produto pode aumentar o risco de hemorragia oculta ou significativa dos tecidos e órgãos, o que por sua vez pode levar a anemia após a hemorragia. Sinais, sintomas e gravidade (incluindo resultado letal) variam dependendo do local, grau ou grau de sangramento e/ou anemia (ver [Overdose], Controlo de sangramento).
Estudos clínicos demonstraram que a hemorragia mucosa (por exemplo epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hemorragia geniturinária) e a anemia são mais comuns em doentes que recebem tratamento a longo prazo com edoxaban em comparação com o tratamento VKA. Portanto, para além da observação clínica adequada, o julgamento adequado dos resultados laboratoriais de hemoglobina/eritrócitos de pressão pode ajudar a detectar hemorragias ocultas. O risco de hemorragia pode ser elevado em certos grupos de doentes, por exemplo, doentes com hipertensão arterial grave não controlada e/ou doentes submetidos a terapia combinada que afecta a hemostasia (ver Risco de hemorragia em [Precauções]). A hemorragia menstrual pode aumentar e/ou ser prolongada. Complicações de hemorragias podem manifestar-se como fraqueza, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Foram relatadas complicações conhecidas deste produto secundárias a hemorragias graves, tais como síndrome do compartimento fascial e insuficiência renal devido a perfusão sanguínea inadequada. Portanto, a possibilidade de sangramento deve ser considerada ao avaliar a condição de qualquer paciente em terapia de anticoagulação.
Contra-indicações]
Pacientes hipersensíveis ao princípio activo ou a outros excipientes deste produto.
Pacientes com hemorragia activa clinicamente significativa.
Doentes com doença hepática com distúrbios de coagulação e risco de hemorragia clinicamente relevante.
Lesões ou condições com risco significativo de grandes hemorragias, tais como úlceras gastrointestinais actuais ou recentes, malignidades com elevado risco de hemorragias, lesões cerebrais ou espinais recentes, cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou grandes malformações vasculares intravertebrais ou intracerebral.
Hipertensão grave incontrolável.
A terapia concomitante com qualquer outro anticoagulante, como a UFH, heparina molecular baixa (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados da heparina (fondaparinux de sódio, etc.), anticoagulantes orais (warfarinux, dabigatranate, rivaroxaban, apixaban, etc.) está contra-indicada, excepto no caso excepcional de conversão para terapia anticoagulante oral ou administração da dose de heparina normal (UFH) necessária para manter a patência venosa central ou do cateter arterial.
Mulheres grávidas e lactantes (ver [Medicação para mulheres grávidas e lactantes]).
[Precauções].
Este produto 15 mg não é indicado para utilização isolada, o que pode resultar numa eficácia inadequada, e só deve ser utilizado em combinação com uma quantidade adequada de VKA durante a conversão deste produto 30 mg (na presença de um ou mais factores clínicos que contribuem para uma exposição elevada; ver Tabela 1, [Dosagem]) para VKA (ver Tabela 2, [Dosagem]).
A descontinuação deste produto em pacientes com NVAF aumentará o risco de AVC
A descontinuação precoce de qualquer anticoagulante oral na ausência de terapia anticoagulante alternativa adequada aumentará o risco de eventos isquémicos. Se este produto for descontinuado por razões que não sejam hemorragia patológica ou tratamento completo, outro anticoagulante tem de ser considerado.
Risco de hemorragia
O Edoxaban aumenta o risco de hemorragia e pode levar a hemorragias graves e potencialmente fatais. Tal como com outros anticoagulantes, aconselha-se cautela nos doentes com risco acrescido de hemorragia. Se ocorrer hemorragia grave, a administração deste produto deve ser interrompida (ver [Reacções adversas] e [Overdose de droga]).
Estudos clínicos demonstraram que a hemorragia mucosa (por exemplo epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hemorragia geniturinária) e a anemia são mais comuns em doentes que recebem tratamento a longo prazo com edoxaban em comparação com a terapia VKA. Portanto, para além da observação clínica adequada, o julgamento adequado dos resultados laboratoriais de hemoglobina/eritrócitos de pressão pode ajudar a detectar hemorragias ocultas.
Vários subgrupos de doentes (descritos abaixo) estão em risco acrescido de hemorragia. Após iniciar o tratamento, vigiar de perto estes doentes para detectar sinais e sintomas de complicações hemorrágicas e anemia (ver [Reacções adversas]). Procurar pontos de hemorragia em caso de queda inexplicada da hemoglobina ou da pressão arterial.
Os hematomas espinais/epidurais podem ocorrer em doentes tratados com edoxaban enquanto submetidos a anestesia epidural ou punção espinal. Estes riscos devem ser considerados ao programar pacientes para cirurgia da coluna vertebral e ao avaliar factores que possam colocar estes pacientes em risco acrescido de hematoma epidural ou espinal.
O efeito anticoagulante deste produto não pode ser controlado de forma fiável utilizando testes laboratoriais padrão.
Não há antagonistas específicos para o edoxaban (ver [Overdose de droga]).
A hemodiálise não altera significativamente a depuração do edoxaban (ver [Farmacocinética]).
Pacientes geriátricos
A combinação deste produto com ácido acetilsalicílico (ASA) em doentes idosos tem um risco potencialmente mais elevado de hemorragia (ver [Interacções medicamentosas]) e deve ser utilizada com precaução.
Deficiência renal
Em comparação com indivíduos com função renal normal, a AUC plasmática foi aumentada em 32%, 74% e 72% em indivíduos com insuficiência renal leve (CrCL > 50-80 mL/min), insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 mL/min) e insuficiência renal grave (CrCL < 30 mL/min mas sem diálise), respectivamente (ver [DOSAGE] Ajuste de Dosagem).
Não é recomendado em doentes com doença renal em fase terminal ou diálise (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]).
Função renal em pacientes com NVAF
Há uma tendência para a redução da eficácia do edoxaban na presença de uma maior depuração de creatinina em comparação com o tratamento bem gerido da varfarina com o medicamento (ver [Ensaios Clínicos]). Portanto, o edoxaban só deve ser utilizado em doentes com NVAF com elevada depuração de creatinina após avaliação cuidadosa do risco de tromboembolismo e hemorragia do doente.
Avaliação da função renal: Todos os doentes tratados com este produto devem ter a depuração de creatinina (CrCL) controlada no início e durante o tratamento (ver [DOSAGE]).
Deficiência hepática
Este produto não é recomendado em doentes com grave deficiência hepática (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]).
Este produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com deficiência hepática ligeira ou moderada (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Os ensaios clínicos não incluíram doentes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x ULN) ou bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN. Portanto, este produto deve ser utilizado com cautela nesta população (ver [Dosagem] e [Farmacocinética]). A função hepática deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com este produto.
O controlo regular da função hepática é recomendado em doentes tratados com este produto durante mais de 1 ano.
Interrupção da cirurgia e outras intervenções
Se a terapia de anticoagulação tiver de ser interrompida para reduzir o risco de hemorragia durante a cirurgia ou outras intervenções, o produto deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção para reduzir o risco de hemorragia.
O risco acrescido de hemorragia deve ser ponderado em função da urgência da intervenção ao decidir se deve adiar uma intervenção até 24 horas após a última dose de edoxaban. Considerando que o tratamento anticoagulante deste produto entra em vigor em 1 a 2 horas, deve ser reintroduzido logo que tenha sido determinado que a hemostasia adequada foi obtida na sequência de um procedimento cirúrgico ou de outra intervenção. Se a medicação oral não puder ser tomada durante ou após uma intervenção cirúrgica, considerar a administração de um anticoagulante não oral, seguido de uma administração oral deste produto uma vez por dia (ver [Dosagem]).
Interacção com outros medicamentos que afectam a hemostasia
A combinação de drogas que afectam a hemostasia pode aumentar o risco de hemorragia. Isto inclui ácido acetilsalicílico (ASA), inibidores de plaquetas P2Y12, outros agentes antitrombóticos, terapia trombolítica, inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina (SSRIs) ou inibidores de recaptação de 5-hidroxitriptamina noradrenalina (SNRIs) e anti-inflamatórios crónicos não esteróides (classe de medicamentos NSAIDs) (ver [Interacções medicamentosas]).
Pacientes com válvulas cardíacas protéticas e estenose mitral moderada a grave
Edoxaban não foi estudado em pacientes com válvulas cardíacas protéticas com ou sem fibrilação atrial e nos primeiros 3 meses após a implantação de uma válvula cardíaca bioprótese, ou em pacientes com estenose mitral moderada ou grave. Por conseguinte, não é recomendada a sua utilização nestes pacientes.
Pacientes com PE hemodinamicamente instável ou que requerem trombólise ou tamponamento da artéria pulmonar
A segurança e eficácia do edoxaban não foram estudadas em doentes com EP hemodinamicamente instável ou naqueles que possam necessitar de trombólise ou tamponamento da artéria pulmonar, pelo que o edoxaban não é recomendado como tratamento alternativo à heparina regular em tais doentes com EP.
Pacientes com cancro activo
A eficácia e segurança do edoxaban no tratamento e/ou prevenção de TEV em doentes com cancro activo não foi estabelecida.
Testes laboratoriais para parâmetros de coagulação
Embora o tratamento com edoxaban não exija monitorização de rotina, o efeito anticoagulante pode ser avaliado através de ensaios quantitativos calibrados do factor anticoagulante Xa, que podem ajudar na tomada de decisões clínicas em circunstâncias especiais, tais como overdose de drogas e cirurgia de emergência (ver [Farmacocinética]).
Ao inibir o factor Xa, o edoxaban prolonga a duração dos testes de coagulação padrão como o tempo de protrombina (PT), INR e o tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). As alterações observadas nos tempos de teste de coagulação na dose terapêutica pretendida foram pequenas, com um elevado grau de variabilidade, e não foram significativas para a monitorização dos efeitos anticoagulantes do edoxaban.
Efeitos sobre a capacidade de condução e manuseamento mecânico
Este produto tem pouco ou nenhum efeito na condução e na capacidade mecânica.
Para mulheres grávidas e lactantes
Mulheres em idade de procriação
As mulheres em idade fértil devem usar contracepção durante o tratamento com edoxaban.
Gravidez
A segurança e eficácia do edoxaban em mulheres grávidas ainda não foi estabelecida. Estudos com animais mostraram toxicidade reprodutiva (ver [Toxicologia farmacológica]). Este produto está contra-indicado em mulheres durante a gravidez devido à potencial toxicidade reprodutiva e risco de hemorragia endógena e provas de que o edoxaban pode atravessar a placenta (ver [Contra-indicações]).
Lactação
A segurança e eficácia do edoxaban em mulheres que estão a amamentar não foi estabelecida. Dados de estudos com animais sugerem que o edoxaban pode ser segregado no leite materno. Portanto, está contra-indicado em mulheres que estão a amamentar (ver [Contra-indicações]). Deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou de interromper o tratamento com edoxaban.
Fertilidade
Não foram realizados estudos específicos em humanos para avaliar os efeitos do edoxaban na fertilidade. Num estudo da fertilidade em ratos machos e fêmeas, não foi observado qualquer efeito. (Ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.
Uso geriátrico
Não é necessária qualquer redução de dose (ver [Farmacocinética]).
Interacções medicamentosas]
O Edoxaban é absorvido principalmente no tracto gastrointestinal superior (GI). Portanto, os medicamentos ou doenças que aumentam o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal podem reduzir a dissolução e absorção do edoxaban.
Inibidores de Pgp
O Edoxaban é um substrato para a proteína de transporte de efluxo Pgp. Estudos farmacocinéticos (PK) mostraram um aumento nas concentrações plasmáticas de edoxaban quando o edoxaban é combinado com inibidores de Pgp (ciclosporina, dronedarona, eritromicina, cetoconazol, quinidina ou verapamil). A dose de edoxaban deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia quando combinada com ciclosporina, dronedarona, eritromicina ou cetoconazol. Dados clínicos sugerem que o edoxaban não requer redução de dose quando combinado com quinidina, verapamil, ou amiodarona (ver [Dosagem]).
Edoxaban não foi estudado em combinação com outros inibidores de P-gp (incluindo inibidores de protease do HIV).
Uma dose de 30 mg uma vez por dia deve ser utilizada em combinação com os seguintes inibidores de Pgp.
Ciclosporina: A AUC e Cmax de edoxaban foram aumentadas em 73% e 74% respectivamente quando a dose única de ciclosporina 500 mg foi combinada com a dose única de edoxaban 60 mg.
Dronedarone: Dronedarone 400 mg duas vezes por dia durante 7 dias, combinado com uma dose única de edoxaban 60 mg no dia 5 mostrou um aumento na AUC e Cmax de edoxaban em 85% e 46% respectivamente.
Eritromicina: Eritromicina 500 mg 4 vezes por dia durante 8 dias, combinada com uma dose única de edoxaban 60 mg no dia 7 mostrou um aumento de 85% e 68% em AUC e Cmax para edoxaban, respectivamente.
Ketoconazol: Ketoconazol 400 mg uma vez por dia durante 7 dias, combinado com uma dose única de edoxaban 60 mg no dia 4 mostrou um aumento de 87% e 89% em AUC e Cmax para edoxaban, respectivamente.
A dose de 60 mg uma vez por dia é recomendada quando combinada com os seguintes inibidores de Pgp.
Quinidina: Quinidina 300 mg uma vez por dia nos dias 1 e 4, 3 vezes por dia nos dias 2 e 3 e uma dose única de edoxaban 60 mg em combinação com edoxaban no dia 3 mostrou um aumento de 77% e 85% na AUC e Cmax 24 horas após a administração de edoxaban.
Verapamil: o Verapamil 240 mg uma vez por dia durante 11 dias, combinado com uma dose única de edoxaban 60 mg no dia 10 mostrou um aumento aproximado de 53% na AUC e Cmax de edoxaban.
Amiodarona: Amiodarona 400 mg combinada com edoxaban 60 mg uma vez por dia mostrou um aumento de 40% em AUC e um aumento de 66% em Cmax. A mudança não foi clinicamente significativa. O estudo ENGAGE AF-TIMI 48 para o tratamento do NVAF mostrou resultados semelhantes de eficácia e segurança em sujeitos com e sem amiodarona.
Indutores de P-gp
A combinação de edoxaban com a rifampicina indutora de P-gp resultou numa menor AUC média e meia-vida mais curta para o edoxaban e possivelmente um efeito farmacodinâmico reduzido. A combinação de edoxaban com outros indutores de P-gp (por exemplo, fenitoína de sódio, carbamazepina, fenobarbital, ou Guangyelian) pode resultar numa diminuição das concentrações de plasma de edoxaban. Deve ter-se cuidado ao usar edoxaban em combinação com indutores de P-gp.
Substratos P-gp
Digoxina: Edoxaban 60 mg uma vez por dia (dias 1 a 14) em combinação com digoxina 0,25 mg duas vezes por dia (dias 8 e 9) e 0,25 mg uma vez por dia (dias 10 a 14) resultou num aumento de 17% em edoxaban Cmax sem efeito significativo na AUC e na depuração renal em estado estacionário. Além disso, um estudo do efeito do edoxaban na farmacocinética da digoxina (PK) mostrou um aumento na digoxina Cmax de aproximadamente 28% e um aumento na AUC de 7%. Estes resultados não são clinicamente significativos. Não é necessário ajuste de dose quando este produto é utilizado em combinação com a digoxina.
Anticoagulantes, agentes antiplaquetários, AINEs e SSRIs/SNRIs
Anticoagulantes: o Edoxaban está contra-indicado em combinação com outros anticoagulantes devido ao aumento do risco de hemorragia (ver [Contra-indicações]).
Ácido acetilsalicílico (ASA): tempo de sangramento prolongado com ASA (100 mg ou 325 mg) em combinação com edoxaban, em comparação com a dosagem isolada. O Cmax em estado estável e a AUC do edoxaban foram aumentados em 35% e 32%, respectivamente, quando combinados com doses elevadas de ASA (325 mg). Não se recomenda a co-administração a longo prazo de edoxaban com ASA de alta dose (325 mg). A combinação com ASA em doses superiores a 100 mg deve ser feita sob supervisão médica.
A combinação com ASA (dose baixa ≤ 100 mg/dia), outros agentes antiplaquetários e tienopiridinas foi permitida em estudos clínicos e resultou num aumento de aproximadamente 2 vezes em eventos hemorrágicos importantes em comparação com a não combinação, mas de forma semelhante nos grupos edoxaban e warfarin (ver [Precauções]). A combinação de baixas doses de ASA (≤ 100 mg) não afectou o pico ou a exposição total de edoxaban após uma dose única ou em estado estacionário.
Edoxaban pode ser combinado com dose baixa de ASA (≤ 100 mg/dia).
Inibidores de plaquetas: O estudo ENGAGE AF-TIMI 48 permitiu a combinação de tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), e o risco de hemorragia clinicamente relevante foi aumentado com a combinação, mas o risco de hemorragia foi menor no grupo edoxaban do que no grupo warfarin (ver [Precauções]).
Há uma experiência limitada com edoxaban em combinação com terapia antiplaquetária dupla ou agentes trombolíticos.
AINEs: tempo de hemorragia prolongado com naproxen em combinação com edoxaban em comparação com o edoxaban sozinho. Naproxen não teve qualquer efeito no Cmax e AUC do edoxaban. Estudos clínicos demonstraram um aumento da hemorragia clinicamente relevante como resultado da combinação com AINEs. A combinação a longo prazo de edoxaban com NSAID não é recomendada.
SSRIs/SNRIs: Tal como com outros anticoagulantes, existe um potencial de aumento do risco de hemorragia nos doentes quando combinado com SSRIs ou SNRIs, devido aos efeitos relatados nas plaquetas.
Efeitos do edoxaban sobre outros medicamentos
O Cmax da digoxina aumentou 28% quando combinado com o edoxaban; contudo, não houve qualquer efeito sobre a CUA. O Edoxaban não teve qualquer efeito sobre o Cmax e a AUC de quinidina.
O Cmax e o AUC do verapamil diminuíram 14% e 16% respectivamente após a combinação de edoxaban e verapamil.
[Overdose de drogas].
A overdose de Edoxaban pode resultar em hemorragia. A experiência com overdose é muito limitada.
Não existem antagonistas específicos para contrariar os efeitos do edoxaban.
No caso de uma overdose de edoxaban, o carvão activado deve ser utilizado o mais rapidamente possível para reduzir a sua absorção. Esta recomendação baseia-se nos dados disponíveis para o tratamento padrão de overdose e compostos similares, e não existem estudos clínicos de edoxaban que abordem especificamente a utilização de carvão activado para reduzir a absorção de edoxaban.
Gestão da hemorragia
Se ocorrerem complicações hemorrágicas em doentes que recebem edoxaban, a próxima dose de edoxaban deve ser adiada adequadamente ou deve ser descontinuada. A meia-vida do edoxaban é de aproximadamente 10-14 horas (ver [Farmacocinética]). A gestão deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático adequado, tal como compressão mecânica (por exemplo, para epistaxe grave), hemostasia cirúrgica utilizando um procedimento de controlo de hemorragias, substituição de fluidos e suporte hemodinâmico, produtos sanguíneos (glóbulos vermelhos concentrados ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou anomalia de coagulação associada) ou plaquetas devem ser administrados conforme necessário.
Para hemorragias com risco de vida que não podem ser controladas por transfusão ou medidas hemostáticas, é dado 50 IU/kg de complexo de protrombina (PCC) e os efeitos deste produto podem ser revertidos 30 minutos após a infusão ter sido completada.
O factor de coagulação humana recombinante VIIa (r-FVIIa) também pode ser utilizado. Contudo, a experiência clínica com a utilização deste agente em doentes tratados com edoxaban é limitada.
Dependendo da situação local, deve ser consultado um especialista em coagulação em caso de grande hemorragia.
O sulfato de fisetina e a vitamina K não afectam a actividade anticoagulante do edoxaban.
Não há experiência com a utilização de agentes antifibrinolíticos (ácido tranexâmico, ácido aminocaproico) em doentes tratados com edoxaban, nem existe qualquer base científica ou experiência com o uso benéfico de agentes hemostáticos sistémicos (desmopressina, peptidase). Edoxaban tem uma elevada taxa de ligação de proteínas plasmáticas e não é facilmente dialisado.
Ensaios clínicos]
Efeitos farmacodinâmicos
Edoxaban tem um início de acção rápido dentro de 1 a 2 horas, consistente com o pico de concentração (Cmax). O seu efeito farmacodinâmico pode ser previsto pelo ensaio do factor anticoagulante Xa e correlaciona-se com a dose e concentração de edoxaban. O Edoxaban pode prolongar os tempos de coagulação (por exemplo, tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)) devido à inibição da FXa. Em doses terapêuticas, estes tempos de teste de coagulação mudaram como esperado, contudo, estas mudanças foram pequenas, com um elevado grau de variabilidade, e não foram significativas para monitorizar os efeitos anticoagulantes do edoxaban.
Efeito da passagem de rivaroxaban, dabigatran ou apixaban para edoxaban em marcadores de coagulação
Em estudos clínicos farmacológicos, indivíduos saudáveis receberam rivaroxaban 20 mg uma vez por dia, dabigatran 150 mg duas vezes por dia, ou apixaban 5 mg duas vezes por dia e foram mudados para uma dose única de edoxaban 60 mg no dia 4 para determinar o efeito no tempo de protrombina (PT) e outros biomarcadores de coagulação (por exemplo, anti-FXa, aPTT). Nos grupos rivaroxaban e apixaban, PT após mudar para edoxaban no dia 4 foi o mesmo que no dia 3. Para o grupo dabigatran, o efeito aPTT foi mais forte após o tratamento com dabigatran seguido de uma mudança para edoxaban do que após a monoterapia edoxaban. Isto pode ser explicado pelo efeito subsequente do tratamento dabigatran, mas não resultou em tempo de hemorragia prolongado.
Com base nos dados acima, ao passar do anticoagulante acima para o edoxaban, o edoxaban pode ser administrado a partir do próximo ponto programado de dosagem do anticoagulante anterior (ver [DOSAGE]).
Eficácia clínica e segurança
Prevenção de derrame e embolia da circulação corporal
O estudo clínico do edoxaban em fibrilação atrial demonstrou a eficácia e segurança de dois grupos de dose de edoxaban em comparação com a warfarina para a prevenção de AVC e embolia circulatória em sujeitos não-valvulares em fibrilação atrial com risco moderado a elevado de AVC e eventos embólicos circulatórios (SEE).
O estudo pivotal ENGAGE AFTIMI 48 (um estudo de concepção não-inferioritária, aleatorizado, multicêntrico, duplo-cego, duplo-cego, modelo paralelo) incluiu 21.105 sujeitos com uma pontuação média CHADS2 de 2,8, aleatorizado para o grupo de tratamento edoxaban 30 mg uma vez por dia, ou o grupo de tratamento edoxaban 60 mg uma vez por dia, ou o grupo de tratamento warfarin. Em ambos os braços de tratamento edoxaban, a dose foi reduzida para metade se o sujeito tivesse um ou mais dos seguintes factores clínicos: insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 mL/min), baixo peso corporal (£ 60 kg) ou uma combinação de inibidores específicos de Pgp (verapamil, quinidina e dronedarona).
O parâmetro de eficácia primária foi um parâmetro composto de AVC (isquémico ou hemorrágico) e VER. Os parâmetros de eficácia secundários incluíram o parâmetro composto de AVC, VER e mortalidade por doença cardiovascular (CV); o parâmetro composto de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), ou seja, IA não fatal, AVC não fatal, VER não fatal e morte devido a causas CV ou hemorragia; e o parâmetro composto de AVC, VER e mortalidade por todas as causas.
A exposição mediana ao fármaco nos grupos edoxaban 60 mg e 30 mg foi de 2,5 anos. A mediana do seguimento do estudo para os grupos de 60 mg e 30 mg de edoxaban foi de 2,8 anos. A mediana da exposição anual dos grupos de tratamento de 60 mg e 30 mg foi de 15,471 e 15,840, respectivamente; a mediana do seguimento anual dos grupos de tratamento de 60 mg e 30 mg foi de 19,191 e 19,216, respectivamente.
A TTR mediana (tempo dentro do intervalo INR alvo de 2,0 a 3,0) para o grupo warfarin foi de 68,4%.
O objectivo da análise de eficácia primária era mostrar que o tempo para o primeiro AVC ou SEE na população de intenção de tratamento modificada (mITT) durante o tratamento ou dentro de 3 dias após a última dose era não-inferior ao grupo warfarin no grupo edoxaban. Os resultados do estudo mostraram que o grupo edoxaban 60 mg era não-inferior ao grupo warfarin para AVC ou SEE (o parâmetro de eficácia primária) (o IC superior de 97,5% para HR estava abaixo do limiar de não-inferioridade pré-especificado de 1,38) (Tabela 4).
Quadro 4 Acontecimentos embólicos de AVC e circulação corporal no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, durante o tratamento)
Ponto final primário Edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) (N = 7,012) Warfarin
(N = 7,012) Primeiro AVC/SEEa n182232 Taxa de eventos (%/ano)b1.181,50HR (97,5% CI) 0,79 (0,63, 0,99) Não-inferioridade P valorec<0,0001 Primeiro AVC isquémico n135144 Taxa de eventos (%/ano)b0,870,93HR (95% CI ) 0,94 (0,75, 1,19) Primeiro AVC hemorrágico n4076 Taxa de eventos (%/ano)b0,260,49HR (95% CI)0,53 (0,36, 0,78) Primeiro VER n (%/ano)a8 (0,05)13 (0,08)HR (95% CI)0,62 (0,26, 1,50) Abreviaturas: HR = rácio de risco em relação à warfarina, CI = intervalo de confiança, n = número de eventos, mITT = intenção de tratamento modificada, N = número de casos de indivíduos na população mITT, SEE = evento embólico circulatório somático, yr = ano.
um sujeito pode ser contado em mais do que uma fila.
b Taxa de eventos (%/ano) calculada como número de eventos/subjectos – número de casos expostos por ano.
c Os valores P bilaterais são baseados num corte de não-inferioridade de 1,38.
O número de casos de indivíduos na população ITT (conjunto de análise de superioridade) que tiveram um AVC ou VER adjudicado durante todo o período de estudo foi de 296 (1,57% por ano) no grupo de 60 mg e 337 (1,80% por ano) no grupo warfarin. O HR para o grupo edoxaban 60 mg foi de 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, superioridade p-valor 0,08) em comparação com os sujeitos do grupo tratado com varfarina.
A análise dos subgrupos mostrou que a taxa de eventos do desfecho primário para os sujeitos (peso ≤60 kg, insuficiência renal moderada ou uso combinado de inibidores de Pgp) no grupo de tratamento de 60 mg dosados até 30 mg no estudo ENGAGE AFTIMI 48 foi de 2,29% por ano em comparação com 2,66% por ano no grupo warfarin [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].
Os resultados de eficácia pré-especificados para os principais subgrupos (incluindo idade, peso, sexo, estado da função renal, AVC ou AIT anteriores, diabetes e inibidores de P-gp), incluindo sujeitos com dose ajustada quando necessário, foram geralmente consistentes com os resultados de eficácia primária para a população em geral no ensaio.
No grupo da warfarina, os centros de estudo clínico com menor tempo médio para o intervalo alvo (TTR) de controlo de INR (menor 3 quartis, INR TTR ≤57,7% a ≤73,9%) tinham um rácio de risco primário de (edoxaban 60 mg vs. warfarina) de 0,73 a 0,80. Os centros de estudo clínico com o melhor controlo do tratamento com warfarina (intervalo de tratamento efectivo valores de INR de quartil 4 > 73,9%), o valor era 1,07.
Edoxaban foi estatisticamente significativo em comparação com a warfarina em termos do efeito de interacção no parâmetro do estudo primário (AVC/VEE) e função renal (p-valor: 0,0042; mITT, para todo o período de estudo).
AVC Isquémico/VER pela categoria de depuração de creatinina em doentes com NVAF do estudo ENGAGE AF-TIMI 48 é mostrado na Tabela 5. as taxas de eventos foram reduzidas em ambos os grupos de tratamento com CrCL elevado.
Tabela 5 Número de eventos isquémicos de AVC/ VER por categoria de depuração de creatinina no estudo ENGAGE AF-TIMI 48, conjunto de análise mITT para todo o período de estudo
Subgrupo CrCL (mL/min) Edoxaban 60 mg
(N = 7,012) Warfarin
(N = 7,012) n número de eventos eventos
Incidência
(%/ano) n número de eventos eventos
Incidência
(%/ano) HR (95% CI) ≥ 30 a ≤ 501.302.631.891.305672.050.93 (0,66, 1,31)> 50 a ≤ 702.093851.512.106951.700.88 (0,66, 1,18)> 70 a ≤ 901.661.450.991, 703501.080.92 (0,61, 1,37)> 90 a ≤ 110927271.08960260.981.10 (0,64, 1,89)> 110 a ≤ 130497141.01469100.781.27 (0,57, 2,85)> 130462100.7841830.25 – * Abreviaturas: n = número de casos sujeitos; população mITT para todo o período de estudo; n = número de pacientes no subgrupo.
* HR não foi calculado se o número de eventos de um grupo de tratamento < 5.
Dentro do subgrupo da função renal, os resultados para o parâmetro de eficácia secundária foram consistentes com os resultados para o parâmetro primário.
Foram efectuados testes de eficácia durante todo o período de estudo do ITT.
O número de indivíduos com AVC e SEE foi inferior no grupo de tratamento edoxaban 60 mg do que no grupo warfarin (1,57% e 1,80% por ano, respectivamente) com um HR de 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, valor p para superioridade 0,0807).
A FC (99% CI) para AVC, VER e mortalidade CV foi de 0,87 (0,76, 0,99), MACE foi de 0,89 (0,78, 1,00) e AVC, VER e mortalidade por todas as causas foi de 0,90 (0,80, 1,01) no grupo de tratamento edoxaban 60 mg em comparação com o grupo warfarin para o desfecho composto.
O resultado da mortalidade por todas as causas (mortes julgadas) no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 foi de 769 (3,99% por ano) no grupo edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) em comparação com 836 (4,35% por ano) no grupo warfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83, 1,01)].
Mortalidade por todas as causas (mortes adjudicadas) no subgrupo de função renal (edoxaban vs. warfarin): CrCL 30 a ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCL > 50 a < 80 mL/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)]; CrCL ≥ 80 mL/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].
A mortalidade por eventos cardiovasculares foi menor no grupo edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) do que no grupo warfarin [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].
Determinação da eficácia da mortalidade cardiovascular no subgrupo de função renal (edoxaban vs. warfarin): CrCL 30 a ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCL > 50 a < 80 mL/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCL ≥ 80 mL/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].
Segurança dos pacientes com NVAF no estudo ENGAGE AF-TIMI 48
O principal ponto final de segurança foi uma grande hemorragia.
O risco de hemorragias graves (2,75% e 3,43% por ano, respectivamente) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], ICH (0,39% e 0,85% por ano, respectivamente) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] no grupo de tratamento edoxaban 60 mg e um risco significativamente menor de outros tipos de hemorragia do que no grupo da warfarina (ver Quadro 6).
O número de hemorragias fatais foi significativamente menor no grupo de tratamento edoxaban 60 mg do que no grupo warfarin (0,21% e 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84); valor de p para superioridade 0,0059], principalmente devido a uma redução na hemorragia ICH fatal [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0.0312].
Quadro 6 Eventos de sangramento no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (análise de segurança intra-tratamento)
 Edoxaban 60 mg
(dose reduzida para 30 mg)
(n = 7,012) Warfarin
(n = 7,012) Sangramento importante n418524 Taxa de eventos (%/ano)a2,753,43HR (95% CI)0,80 (0,71, 0,91) Valor P 0,0009 ICHb n61132 Taxa de eventos (%/ano)a0,390,85HR (95% CI)0,47 (0,34, 0,63) Sangramento fatal  n3259 Taxa de eventos (%/ano)a0,210,38HR (95% CI)0,55 (0,36, 0,84) Taxa de eventos (%/ano)a8,6710,15HR (95% CI)0,86 (0,80, 0,93) Qualquer hemorragia confirmada n1,8652, 114 Taxa de eventos (%/ano)a14,1516,40HR (95% CI)0,87 (0,82, 0,92) Abreviaturas: ICH = hemorragia intracraniana, HR = taxa de risco em comparação com a warfarina, o
CI = intervalo de confiança, CRNM = hemorragia não principal clinicamente relevante, n = número de casos de sujeitos com um evento; N = número de casos de sujeitos na população de segurança, yr = anos.
uma taxa de eventos (%/ano) calculada como número de eventos/subjectos – número de casos expostos por ano.
b ICH inclui acidente vascular cerebral hemorrágico grave, hemorragia subaracnoídea, hemorragia epidural/subdural, acidente vascular isquémico com conversão para hemorragia. Todas as ICH relatadas nas tabelas de hemorragia cerebrovascular e não intracraniana adjudicadas e confirmadas pelo adjudicatário são contadas no total da ICH.
c “Qualquer hemorragia confirmada” inclui eventos hemorrágicos clinicamente significativos, tal como definidos por estes adjudicatários.
Nota: Se um assunto tiver um evento do tipo descrito acima, esse assunto pode ser contado em mais do que uma categoria de subgrupo. Esta análise inclui o primeiro evento em cada classificação.
Os eventos hemorrágicos maiores, fatais e intracranianos por categoria de depuração de creatinina em doentes com NVAF estudados em ENGAGE AF-TIMI 48 são apresentados nas Tabelas 7, 8 e 9 respectivamente. as taxas de eventos foram reduzidas em ambos os grupos de tratamento em CrCL elevado.
 Quadro 7 Número de grandes hemorragias por categoria de depuração de creatinina no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (durante a análise de segurança do treatmenta)
Subgrupo CrCL (mL/min) Edoxaban 60 mg
(n = 7,012) Warfarin
(n = 7,012) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) HR (95% CI) ≥ 30 a ≤ 501.302963.911.3051285.230.75 (0,58, 0,98)> 50 a ≤ 702.0931483.312.1061713.770.88 (0,71, 1,10)> 70 a ≤ 901, 6611082.881.7031193.080.93 (0,72, 1,21)> 90 a ≤ 110927291.33960562.480.54 (0,34, 0,84)> 110 a ≤ 130497201.70469242.140.79 (0,44, 1,42)> 130462131.18418212.080.58 (0.29, 1.15)
 Quadro 8 Número de eventos de hemorragia letal por depuração de creatinina no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (durante a análise de segurança do treatmenta)
Subgrupo CrCL (mL/min) Edoxaban 60 mg
(n = 7,012) Warfarin
(n = 7,012) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) HR (95% CI) ≥ 30 a ≤ 501.30290.361.305180.720.51 (0,23, 1,14)> 50 a ≤ 702.09380.182.106230.500.35 (0,16, 0,79)> 70 a ≤ 901.661.100.261, 70390.231.14 (0,46, 2,82)> 90 a ≤ 11092720.0996030.13–*> 110 a ≤ 13049710.0846950.44–*> 13046220.1841800.00–*
 Quadro 9 Número de eventos de hemorragia intracraniana por classificação de depuração de creatinina no estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (durante a análise de segurança do treatmenta)
Subgrupo CrCL (mL/min) Edoxaban 60 mg
(n = 7,012) Warfarin
(n = 7,012) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) n Número de eventos Eventos
Incidência
(%/ano) HR (95% CI) ≥ 30 a ≤ 501,302160.641,305351.400.45 (0,25, 0,81)> 50 a ≤ 702,093190.422,106511.100.38 (0,22, 0,64)> 70 a ≤ 901,661170.441, 703350.890.50 (0,28, 0,89)> 90 a ≤ 11092750.2396060.260.87 (0,27, 2,86)> 110 a ≤ 13049720.1746930.26–*> 13046210.0941810.10–* Abreviaturas: n = número de casos de sujeitos; população mITT para todo o período de estudo; n = número de pacientes no subgrupo
* HR não foi calculado se o número de eventos de um grupo de tratamento < 5
a
Período de tratamento: tempo desde a primeira dose do medicamento em estudo até à última dose + 3 dias.
No estudo ENGAGE AF TIMI 48, a análise dos subgrupos mostrou que ocorreram grandes hemorragias em 104 sujeitos (3,05% por ano) no grupo de tratamento edoxaban 60 mg dose reduzida para 30 mg (peso ≤60 kg, insuficiência renal moderada ou uso combinado de inibidores de P gp), e em 166 sujeitos (4,85% por ano) no grupo da warfarina dose reduzida [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].
No estudo ENGAGE AFTIMI 48, foi observada uma melhoria significativa no benefício clínico líquido (primeiro AVC, SEE, hemorragia grave ou morte por todas as causas; população mITT, todo o período de estudo) no grupo de tratamento edoxaban 60 mg em comparação com o grupo warfarin, HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024.
No estudo ENGAGE AF-TIMI 48, 469 sujeitos chineses foram aleatorizados para o edoxaban 30 mg uma vez por dia, edoxaban 60 mg uma vez por dia ou grupos de tratamento com warfarina. Os resultados da análise do subgrupo na população chinesa foram consistentes com os resultados globais, com o grupo de dose de 60 mg de edoxaban a ter uma menor incidência anual de AVC ou eventos embólicos de circulação corporal em comparação com o grupo warfarina, 1,82% e 6,02% (HR: 0,32; 97,5% CI: 0,11 a 0,90), respectivamente, e menos eventos hemorrágicos importantes, 2,77% e 5,79%/ano (HR: 0,49 95% CI: 0,22 a 1,09) (Tabela 10).
Quadro 10 Resultados chave da eficácia e segurança do estudo ENGAGE AF-TIMI 48 (população chinesa)
Ponto final Edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) Warfarin First stroke/SEE a) n/N6/15019/163 Taxa de eventos (%/ano) 1,826,02HR (97,5% CI) 0,32 (0,11, 0,90) Grande hemorragia b) n/N9/15018/163 Taxa de eventos (%/ano) 2,775. 79HR (95% CI) 0,49 (0,22, 1,09) Abreviaturas: HR = rácio de risco em relação à warfarina, CI = intervalo de confiança, n = número de eventos, N = número de sujeitos no conjunto de análise mITT ou de segurança, SEE = evento embólico circulatório somático, yr = ano.
a) Conjunto de análise mITT durante o tratamento (mITT = Conjunto de análise de intenção de tratamento modificada)
b) Conjunto de análise de segurança pós-tratamento
Tratamento de DVT, tratamento de PE e profilaxia recorrente de DVT e PE (VTE)
Os estudos clínicos de edoxaban em sujeitos de TEV confirmaram a eficácia e segurança do tratamento de TEV e PE e a prevenção de recaídas.
No estudo central de HokusaiVTE, 8.292 sujeitos foram inscritos e receberam terapia inicial com heparina (enoxaparina ou heparina regular) seguida de aleatorização para edoxaban 60 mg uma vez por dia ou um medicamento de controlo. No grupo de controlo, os sujeitos receberam uma combinação inicial de heparina e warfarina, ajustada a um INR alvo (2,0-3,0), seguida de monoterapia de warfarina. Os investigadores determinaram a duração do tratamento para variar de 3 a 12 meses com base nas características clínicas dos pacientes.
A maioria dos pacientes do grupo de tratamento edoxaban eram caucasianos (69,6%) e asiáticos (21,0%), 3,8% eram negros e 5,3% eram de outras raças.
Para indivíduos tratados durante pelo menos 3 meses, 3.718 (91,6%) estavam no grupo edoxaban e 3.727 (91,4%) no grupo warfarin; para indivíduos tratados durante pelo menos 6 meses, 3.495 (86,1%) estavam no grupo edoxaban e 3.491 (85,6%) no grupo warfarin; para indivíduos tratados durante 12 meses, 1.643 (40,5%) estavam no grupo edoxaban e 1.659 (40,4%) no grupo warfarin.
O parâmetro de eficácia primária foi a recorrência sintomática de TEV, definida como o parâmetro composto de TEV sintomática recorrente, EP não-fatal sintomática e EP fatal em sujeitos durante o período de estudo de 12 meses. Os parâmetros de eficácia secundários incluíram o resultado clínico composto de TEV recorrente e morte por todas as causas.
Os indivíduos com um ou mais factores clínicos (insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 mL/min); peso ≤ 60 kg; e combinação com inibidores específicos de Pgp) receberam edoxaban 30 mg uma vez por dia.
 O estudo Hokusai-VTE confirmou (Tabela 11) que o resultado da eficácia primária (VTE recorrente) foi não-inferior no grupo edoxaban em comparação com o grupo warfarin: 130/4.118 indivíduos (3,2%) no grupo edoxaban e 146/4.122 indivíduos (3,5%) no grupo warfarin experimentaram VTE recorrente [HR (95% CI)]. 0,89 (0,70, 1,13); não-inferioridade p < 0,0001]. A TTR mediana (tempo dentro do intervalo INR alvo de 2,0 a 3,0) no grupo warfarin foi de 65,6%. Entre os sujeitos que relatam PE (com ou sem DVT), 47 (2,8%) sujeitos no grupo edoxaban e 65 (3,9%) sujeitos no grupo warfarin experimentaram recorrência de TEV [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].
 Quadro 11 Resultados da eficácia do estudo HokusaiVTE – população do mITT durante todo o período de estudo
Endpointa primária Edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) (n = 4,118) Warfarin
(n = 4,122) HR (95% CI)b
P valorec Todos os indivíduos que relatam sintomas recorrentes VTEc, n (%) 130 (3,2)146 (3,5) 0,89 (0,70, 1,13) P valor < 0,0001 (não-inferioridade) PE com ou sem DVT73 (1,8)83 (2,0) PE fatal ou morte em que a PE não pôde ser excluída24 (0,6)24 (0,6) PE49 (1.2)59 (1.4) DVT apenas57 (1.4)63 (1.5) Abreviaturas: CI = intervalo de confiança; DVT = trombose venosa profunda; mITT = intenção de tratamento modificada; HR = rácio de risco em comparação com a warfarina; n = número de casos de indivíduos com um evento; N = número de casos de indivíduos na população mITT; PE = embolia pulmonar; VTE = trombose venosa embolia.
a. O parâmetro de eficácia primária foi adjudicado VTE sintomático recorrente (ou seja, DVT, PE não fatal e parâmetro composto de PE fatal).
b. HR, baseado no modelo de regressão de risco proporcional Cox com IC bilateral, incluindo tratamento e os seguintes factores de estratificação de aleatorização como covariatos: diagnóstico dado (PE com ou sem DVT, DVT apenas), factores de risco de base (transitórios, todos os outros), e necessidade de placebo edoxaban/edoxaban 30 mg na aleatorização.
c. Valor P baseado num corte pré-especificado de não-inferioridade de 1,5.
A recorrência de TEV ocorreu em 15 casos (2,1%) no grupo edoxaban e 22 casos (3,1%) no grupo warfarin em indivíduos cuja dose foi ajustada para 30 mg (principalmente indivíduos com baixo peso corporal ou má função renal) [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].
O ponto final secundário composto de recorrência de TEV e morte por todas as causas ocorreu em 138 (3,4%) sujeitos no grupo edoxaban e 158 (3,9%) no grupo warfarin [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].
Morte por todas as causas (morte declarada) foi notificada em 136 (3,3%) indivíduos do grupo edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) e 130 (3,2%) indivíduos do grupo warfarin no estudo Hokusai-VTE.
A análise de subgrupos pré-definidos de indivíduos com PE mostrou que 447 (30,6%) indivíduos no grupo edoxaban e 483 (32,2%) indivíduos no grupo warfarin tinham PE e NTproBNP definidos ≥ 500 pg/mL. 14 (3,1%) indivíduos no grupo edoxaban e 30 (6,2%) indivíduos no grupo warfarin alcançaram o resultado da eficácia primária [HR (95% CI): 0,50 (0.26, 0.94)].
Os resultados de eficácia para os subgrupos primários predefinidos (incluindo idade, peso, sexo e estado funcional renal), incluindo os sujeitos de redução de dose quando necessário, foram consistentes com os resultados de eficácia primária para a população em geral no ensaio.
Segurança dos pacientes com VTE (DVT e PE) no estudo Hokusai-VTE
O principal parâmetro de segurança foi a hemorragia clinicamente relevante (hemorragia importante ou hemorragia não-máxima clinicamente relevante).
Os eventos de hemorragia que foram adjudicados centralmente na análise de segurança durante o tratamento são mostrados no Quadro 12.
O risco do parâmetro de segurança primário (hemorragia clinicamente relevante, o parâmetro composto de hemorragia importante e hemorragia não-máxima clinicamente relevante (CRNM)) era significativamente menor no grupo edoxaban em comparação com o grupo warfarin. A hemorragia clinicamente relevante foi de 349/4,118 (8,5%) no grupo edoxaban e 423/4,122 (10,3%) no grupo warfarin, respectivamente [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94); p-valor para superioridade 0,004].
Tabela 12 Eventos de sangramento no estudo HokusaiVTE (durante a análise de segurança do treatmenta)
 Edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg)
(n = 4,118) Warfarin
(n = 4,122) Hemorragia clinicamente relevante (hemorragia maior e CRNM)b, n (%) n349 (8,5)423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71, 0,94) Valor P 0,004 (superioridade) Hemorragia maior, n (%) n56 (1,4)66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59, 1,21) Fatal ICH06 (0,1) Não-fatal ICH5 (0,1)12 (0,3) Hemorragia não-máxima clinicamente relevante n298 (7,2)368 (8,9) HR (95% CI)0,80 (0,68, 0,93) Toda a hemorragia n895 (21,7)1,056 (25,6) HR (95% CI)0,82 (0,75 0,90) Abreviaturas: ICH = hemorragia intracraniana, HR = razão de perigo em comparação com a warfarina; CI = intervalo de confiança; N = número de casos em sujeitos na população de segurança; n = número de eventos; CRNM = hemorragia não-máxima clinicamente relevante
um período de tratamento: desde a primeira dose de medicamento em estudo até à última dose + 3 dias
b Ponto final de segurança primário: hemorragia clinicamente relevante (um ponto final composto de hemorragia importante e hemorragia não-máxima clinicamente relevante).
A análise dos subgrupos mostrou que no estudo Hokusai-VTE, ocorreram grandes hemorragias ou eventos CRNM em 58 (7,9%) no grupo edoxaban e 92 (12,8%) no grupo warfarin em sujeitos que tiveram uma redução de dose para 30 mg devido ao peso corporal ≤ 60 kg, insuficiência renal moderada ou coadministração de um inibidor de P-gp [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86) .
O estudo Hokusai-VTE mostrou um benefício clínico líquido de edoxaban (recidiva de TEV, hemorragia grave ou morte por todas as causas; população mITT durante todo o período do estudo) em comparação com a warfarina com uma FC (95% CI) de 1,00 (0,85, 1,18).
No estudo Hokusai-VTE, 486 sujeitos chineses receberam a terapêutica inicial com heparina (enoxaparina ou heparina regular) seguida de aleatorização para edoxaban 60 mg uma vez por dia ou heparina inicial combinada com warfarina até uma INR de 2,0-3,0 seguida apenas de warfarina. Os resultados da análise do subgrupo na população chinesa foram consistentes com os resultados globais, com uma menor taxa de recorrência de TEV sintomática no grupo de dose de 60 mg de edoxaban em comparação com o grupo de warfarina, a 3,3% e 4,6% (HR: 0,72; 95% CI: 0,29, 1,82), e menos eventos de hemorragia clinicamente relevantes (hemorragia importante e hemorragia não principal clinicamente relevante) (HR: 0,63; 95% CI: 0,36, 1,11) (Quadro 13).
Quadro 13 Resultados-chave da eficácia e segurança do estudo Hokusai-VTE (população chinesa)
Endpoint edoxaban 60 mg (dose reduzida para 30 mg) Recidiva sintomática de Warfarin VTE em todos os indivíduos a) n/N8/24311/241 Taxa de eventos (%) 3,34,6HR (95% CI) 0,72 (0,29, 1,82) Hemorragia clinicamente relevante (hemorragia importante e CRNM) b) n/N20/24331/241 Taxa de eventos ( %) 8.212.9HR (95% CI) 0.63 (0.36, 1.11) Abreviaturas: HR = rácio de risco em relação à warfarina; CI = intervalo de confiança l; N = número de sujeitos em mITT ou conjunto de análise de segurança; n = número de eventos; CRNM = hemorragia não-máxima clinicamente relevante
a) mITT durante todo o estudo (mITT = conjunto de análise de intenção de tratamento modificado)        
b) análise de segurança definida durante o tratamento
Pacientes que recebem cardioversão
Num estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto, utilizando um estudo de avaliação de parâmetros cego (ENSURE-AF), 2199 sujeitos com fibrilação atrial não-valvar (não tomando e tendo tomado anticoagulantes orais) programados para cardioversão foram randomizados 1:1, comparando o edoxaban 60 mg uma vez por dia com o tratamento com enoxaparina/warfarina (, com um INR alvo de tratamento de 2,0 a 3,0), com um TTR médio de 70,8% no grupo warfarin. Como resultado, um total de 2149 indivíduos foram tratados com edoxaban (N = 1067) ou enoxaparina/warfarina (N = 1082). Os indivíduos do grupo edoxaban receberam edoxaban 30 mg uma vez por dia se um ou mais dos seguintes factores clínicos estivessem presentes: insuficiência renal moderada (CrCL 30-50 mL/min), baixo peso corporal (£ 60 kg) ou uma combinação de inibidores específicos de P-gp. A maioria dos pacientes dos grupos edoxaban e warfarin foram submetidos a cardioversão (83,7% e 78,9%, respectivamente) ou auto-recuperação (6,6% e 8,6%, respectivamente). O estudo utilizou ou a cardioversão guiada por ETE (dentro de 3 dias após o início da cardioversão) ou a cardioversão convencional (pelo menos 21 dias antes do tratamento). Os sujeitos continuaram o tratamento durante 28 dias após a cardioversão.
O parâmetro de eficácia primária do estudo foi o parâmetro composto de todos os AVC, eventos embólicos da circulação corporal, infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular. Um total de 5 eventos (0,5%, 95% CI 0,15% a 1,06%) ocorreram em indivíduos do grupo edoxaban (N = 1095) e 11 eventos (1,0%, 95% CI 0,50% a 1,78%) em indivíduos do grupo warfarin (N = 1104); a razão (OR) foi de 0,46 (95% CI 0,12 a 1,43). Para todo o período de estudo do Conjunto de análise ITT, a duração média do tratamento foi de 66 dias.
O parâmetro de segurança primário do estudo foi o parâmetro composto de hemorragia grave e hemorragia não-máxima clinicamente relevante (CRNM). Um total de 16 eventos (1,5%, 95% CI 0,86% a 2,42%) ocorreram em sujeitos do grupo edoxaban (N = 1067) e 11 eventos (1,0%, 95% CI 0,51% a 1,81%) em sujeitos do grupo warfarin (N = 1082); a razão (OR) foi de 1,48 (95% CI 0,64 a 3,55); segurança durante o tratamento Conjunto de análises.
Este estudo exploratório demonstrou uma menor incidência de hemorragia e tromboembolismo importantes e clinicamente relevantes em ambos os grupos de tratamento durante a terapia de cardioversão.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
O Edoxaban é um inibidor selectivo do factor de coagulação Xa (FXa) e o seu efeito anticoagulante não requer o envolvimento de antitrombina III. O Edoxaban inibe a actividade livre de FXa e trombinogenase e inibe a agregação plaquetária induzida por trombina. A inibição do factor de coagulação Xa na cascata de coagulação reduz a produção de trombina e inibe a trombose.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Edoxaban e o seu metabolito específico humano, M-4, apresentaram resultados positivos no teste de aberração cromossómica in vitro e resultados negativos no teste de Ames, no teste de síntese in vitro do ADN de ratos, no teste do micronúcleo linfocitário humano, no teste do micronúcleo do fígado de ratos e no teste do micronúcleo da medula óssea de ratos.
Toxicidade reprodutiva
A fertilidade e a toxicidade do desenvolvimento embrionário precoce não foram observadas em ratos administrados oralmente com edoxaban em doses até 1000 mg/kg/dia (162 vezes a dose humana de 60 mg/dia com base na conversão da área de superfície corporal).
A administração oral de edoxaban a ratos e coelhos grávidos, com base na superfície corporal e na AUC, foi 16 e 8 vezes a dose humana, respectivamente, e não foi observada toxicidade no crescimento embrionário. Edoxaban foi segregado no leite de ratos.
Carcinogenicidade
A administração oral de edoxaban a ratos numa dose de 500 mg/kg/dia durante 104 semanas resultou numa exposição (AUC) 3 vezes (homens) e 6 vezes (mulheres) a exposição humana (AUC) numa dose clínica de 60 mg/dia, respectivamente, e não foi observada qualquer carcinogenicidade. Em ratos dados edoxaban oralmente durante 104 semanas em doses de 600/400 mg/kg/dia (machos) e 200 mg/kg/dia (fêmeas), a exposição foi 8 vezes (machos) e 14 vezes (fêmeas) a exposição humana na dose clínica de 60 mg/dia, respectivamente, e não foi observada qualquer carcinogenicidade.
Farmacocinética]
Absorção
Edoxaban é absorvido e atinge o pico de concentração plasmática dentro de 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 62%. O edoxaban pode ser tomado com alimentos ou sozinho nos estudos ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai-VTE. o edoxaban é extremamente difícil de dissolver a um pH de 6,0 ou superior. A co-administração com inibidores de bombas de prótons não produziu um efeito significativo na exposição a edoxaban.
Distribuição
Foi observada uma distribuição bifásica. O volume médio (SD) de distribuição foi de 107 (19,9) L.
A taxa de ligação das proteínas plasmáticas in vitro foi de aproximadamente 55%. Nenhuma acumulação clinicamente relevante (rácio de acumulação 1,14) ocorreu após uma administração diária de edoxaban. concentrações em estado estável foram alcançadas no prazo de 3 dias.
Biotransformação
A forma principal no plasma é o protótipo do fármaco edoxaban. O Edoxaban é metabolizado por hidrólise (mediado por carboxilesterase 1), acoplamento ou oxidação mediada por CYP3A4/5 (< 10%). Em indivíduos saudáveis, o edoxaban tem três metabolitos activos, sendo o metabolito principal (M4) da hidrólise activo a menos de 10% da exposição do composto parental. A exposição aos outros metabolitos era inferior a 5%. O Edoxaban é um substrato para a proteína transportadora do efluxo P-glycoprotein (P-gp), mas não para a absorção de proteínas transportadoras (por exemplo, o polipéptido de transporte de aniões orgânicos OATP1B1, o transportador de aniões orgânicos OAT1 ou OAT3 ou o transportador de catiões orgânicos OCT2). Os seus metabolitos activos são substratos do OATP1B1.
Autorização
Em indivíduos saudáveis, o total de depuração previsto foi de 22 (±3) L/hora; 50% foi renalmente depurada (11 L/hora). A depuração renal foi aproximadamente 35% da dose administrada. As restantes vias de evacuação são o metabolismo e a excreção biliar/pequeno intestino. O t½ para administração oral é de 10 a 14 horas.
Linearidade/não-linearidade
A farmacocinética do edoxaban depende aproximadamente da dose em indivíduos saudáveis em doses na gama de 15 mg a 60 mg.
Populações especiais
Pacientes idosos
Em combinação com a função renal e o peso corporal, a análise farmacocinética populacional do estudo da fase pivotal 3 em doentes com NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) não mostrou nenhum efeito clinicamente significativo adicional da idade na farmacocinética do edoxaban.
Género
Uma análise farmacocinética populacional do estudo da Fase 3 em doentes com NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48), tendo em conta o peso, não mostrou nenhum efeito clinicamente significativo adicional do género na farmacocinética do edoxaban.
Corrida
A análise farmacocinética da população do estudo ENGAGE AF-TIMI 48 mostrou que as exposições máximas e totais em doentes asiáticos eram comparáveis às de doentes não asiáticos.
Deficiência renal
A AUC de plasma foi aumentada em 32%, 74% e 72% em indivíduos com função renal leve (CrCL > 50-80 mL/min), moderada (CrCL 30-50 mL/min) e grave (CrCL < 30 mL/min mas sem diálise), respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. Nos doentes com insuficiência renal, os perfis metabólicos foram alterados e foram formadas quantidades mais elevadas de metabolitos activos.
As concentrações de plasma de Edoxaban foram linearmente correlacionadas com a actividade anti-FXa, independentemente da função renal.
A exposição total foi 93% mais elevada em sujeitos de ESRD em diálise peritoneal do que em sujeitos saudáveis.
Os modelos populacionais PK mostraram que a exposição era aproximadamente duas vezes mais elevada em doentes com insuficiência renal grave (CrCL de 15-29 mL/min) do que em doentes com função renal normal.
Actividade anti-FXa por CrCL
O factor anti-coagulação Xa da actividade de edoxaban quando usado para cada indicação de acordo com CrCL é mostrado na Tabela 14.
Quadro 14 Actividade anti-FXa de edoxaban por depuração de creatinina
Edoxaban
Dose CrCL
(mL/min) Edoxaban
Actividade anti-FXa
Após administração (IU/mL)1 Edoxaban
Actividade anti-FXa
Pré-dose (UI/mL)2 Mediana [intervalo: 2,5% a 97,5%] Prevenção do AVC e embolia circulatória: NVAF 30 mg QD ≥ 30 a ≤ 502,92
[0,33 a 5,88] 0,53
[0,11 a 2,06] 60 mg QD
> 50 ～ ≤ 704.52
[0,38 a 7,64]0,83
[0,16 a 2,61]> 70 a ≤ 904,12
[0,19 a 7,55]0,68
[0,05 a 2,33]> 90 a ≤ 1103,82
[0,36 a 7,39]0,60
[0,14 a 3,57]> 110 a ≤ 1303.16
[0,28 a 6,71]0,41
[0,15 a 1,51]> 1302,76
[0,12 a 6,10]0,45
[0,00 a 3,10] Tratamento de DVT e PE, prevenção da recorrência de DVT e PE (VTE) 30 mg QD ≥ 30 ~ ≤ 502,21
[0,14 a 4,47] 0,22
[0,00 a 1,09] 60 mg QD*> 50 a ≤ 703,42
[0.19～6.13]0.34
[0,00 a 3,10]> 70 a ≤ 902,97
[0,24 a 5,82]0,24
[0,00 a 1,77]> 90 a ≤ 1102,82
[0,14 a 5,31]0,20
[0,00 a 2,52]> 110 a ≤ 1302,64
[0,13 a 5,57]0,17
[0,00 a 1,86]> 1302,39
[0,10 a 4,92]0,13
[0,00 a 2,43]* Dose reduzida a 30 mg devido ao baixo peso corporal ≤ 60 kg ou utilização de inibidores específicos de P-glycoprotein (P-gp) em combinação.
1 Valor pós-dose, equivalente a Cmax (amostra pós-dose colhida 1 a 3 horas após a administração de edoxaban)
2 Valores de pré-dose, equivalentes a Cmin
 Embora o tratamento com edoxaban não exija monitorização de rotina, a anticoagulação pode ser avaliada por ensaios quantitativos calibrados do factor Xa e a exposição a edoxaban pode ser útil para a tomada de decisões clínicas em circunstâncias especiais, tais como overdose de drogas e cirurgia de emergência (ver [Precauções]).
Hemodiálise
A exposição total de edoxaban é reduzida em menos de 9% para uma sessão de hemodiálise de 4 horas.
Deficiência hepática
A farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada são comparáveis às dos controlos saudáveis correspondentes. O Edoxaban não foi estudado em doentes com grave deficiência hepática (ver [DOSAGE]).
Peso corporal
No estudo ENGAGE AF-TIMI 48, uma análise farmacocinética populacional em pacientes com NVAF mostrou um aumento de 40% em Cmax e 13% em AUC em pacientes com baixo peso corporal (55 kg) em comparação com pacientes com alto peso corporal (84 kg). 50%, com eficácia semelhante e eventos de hemorragia reduzidos em comparação com o grupo warfarin.
Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas
PT, INR, aPTT e o factor de anticoagulação Xa estavam linearmente correlacionados com as concentrações de edoxaban.
Armazenamento]
Armazenar a uma temperatura inferior a 30°C num recipiente selado.
Embalagem
Embalagem em blister de policloreto de vinilo/alumínio.
15mg: 7 mesa/caixa, 14 mesa/caixa.
30mg: 7 tabuleiros/caixa, 14 tabuleiros/caixa, 28 tabuleiros/caixa, 98 tabuleiros/caixa.
60mg: 7 mesa/caixa, 14 mesa/caixa, 28 mesa/caixa, 98 mesa/caixa.
[Data de expiração] 36 meses.
【Executive Standard】Imported norma de registo de medicamentos JX20180241.
【Approval Number】.
【Manufacturer】.
Nome da empresa: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Endereço de produção: Luitpoldstrasse 1, 85276, Pfaffenhofen, Bayern, Alemanha
Linha directa: 400-656-3228
Fax: 021-60397399
Sítio Web: http://www.daiichisankyo.com.cn