As metástases meníngeas, também conhecidas como metástases meníngeas ou metástases leptomeníngeas (ML), são complicações graves do sistema nervoso central causadas por metástases extensas de células tumorais malignas que se infiltram nas meninges e no espaço subaracnoideu. A sua incidência representa cerca de 5-10% de todas as complicações em doentes com tumores e aumenta de ano para ano com o prolongamento da sobrevivência dos doentes com tumores. O prognóstico dos doentes com LM é muito mau e, mesmo após o tratamento, a sobrevivência dos doentes continua a ser baixa, com uma sobrevivência média de apenas 2-4 meses [1-2]. A fim de aliviar os sintomas, prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida, tratámos alguns doentes com LM com derivação ventrículo-peritoneal (VP shunt) e quimioterapia intracerebroventricular através da cápsula de Ommaya, com base em radioterapia e quimioterapia. Estes casos são agora analisados retrospetivamente para explorar o valor e o significado da neurocirurgia no tratamento da LM de origem no adenocarcinoma do pulmão. 1, DADOS E MÉTODOS 1.1 Informações gerais Foram recolhidos os dados clínicos de doentes com LM de origem em adenocarcinoma do pulmão diagnosticados no nosso hospital entre junho de 2006 e fevereiro de 2012 e melhorados os dados de seguimento, tendo sido incluído um total de 39 doentes. Entre eles, 16 casos eram do sexo masculino e 23 do sexo feminino; a idade variou de 33 a 67 anos, com uma mediana de 54 anos; 20 casos foram acompanhados de metástases parenquimatosas intracranianas. O intervalo entre o diagnóstico do foco primário e a deteção de metástases meníngeas variou de 3 a 28 meses, com mediana de 13 meses. A cefaleia foi o sintoma mais frequente (71,8%, 29/39), acompanhada por diferentes graus de náuseas e vómitos, edema da papila ótica, fraqueza dos membros e o envolvimento de nervos cranianos foi detectado em alguns doentes (12,8%, 5/39). As diferenças em termos de género, idade, pontuação KPS, sintomas clínicos, características metastáticas e duração do adenocarcinoma do pulmão entre os dois grupos antes de receberem o tratamento não foram estatisticamente significativas (todos os P>0,05) e foram comparáveis. 1.2 Critérios de diagnóstico Os doentes com uma história clara de adenocarcinoma do pulmão, acompanhados de sintomas e sinais neurológicos recentes, e qualquer uma das duas condições seguintes podem ser diagnosticados como metástases meníngeas de adenocarcinoma do pulmão: ① Encontram-se células tumorais malignas no líquido cefalorraquidiano. (ii) Existe uma única manifestação imagiológica clara por TC ou RMN. 1.3 Manifestações imagiológicas: A TC simples não consegue detetar metástases meníngeas, mas a TC com contraste pode mostrar um realce meníngeo, o que contribui para o diagnóstico. No entanto, a RMN melhorada continua a ser preferida para o diagnóstico imagiológico da LM [3], que tipicamente mostra sinais directos como espessamento meníngeo ou acompanhado de nódulos, realce meníngeo linear ou estriado, realce meníngeo difuso e, por vezes, sinais caudados, e é acompanhada por alterações secundárias como a redução do volume do parênquima cerebral, edema cerebral e edema periventricular. 1.4 Métodos de tratamento Uma análise retrospetiva dos dados clínicos mostrou que: 16 doentes foram tratados com derivação VP + colocação da cápsula de Ommaya; 8 doentes foram tratados com colocação simples da cápsula de Ommaya e todos eles foram tratados com radioterapia simultânea + quimioterapia adjuvante + quimioterapia intracerebroventricular após a operação; 15 doentes foram tratados apenas com radioterapia simultânea + quimioterapia adjuvante e, entre eles, 7 doentes foram tratados com quimioterapia intratecal. A radioterapia de todo o cérebro foi efectuada com irradiação externa com acelerador linear 6MVX, DT40Gy/20 vezes/4 semanas, e a quimioterapia síncrona com temozolomida 75mg/(m2/d) foi utilizada durante o período de radioterapia, que durou até ao fim da radioterapia. A quimioterapia adjuvante foi administrada com um regime de temozolomida (300 mg/m2, d1-5), nedaplatina (80 mg/m2, d1) e vincristina (1,4 mg/m2, d1), repetido de 4 em 4 semanas. Foi administrada quimioterapia intratecal e intracerebroventricular com citarabina 50 mg/m2 duas vezes por semana até à remissão citológica e de marcadores completa. 1.5 Métodos estatísticos O pacote de software estatístico SPSS 16.0 foi utilizado para a análise de dados e o método de Kaplan-Meier foi utilizado para a análise de sobrevivência e traçado de curvas de sobrevivência, o teste Log-rank foi utilizado para a análise das diferenças entre grupos e o teste t para amostras independentes foi utilizado para as alterações no KPS dos doentes antes e depois da cirurgia. O nível do teste foi definido como a=0,05 (bilateral), e P<0,05 foi considerado como diferença estatisticamente significativa. 2, Resultados 39 doentes com adenocarcinoma do pulmão LM foram acompanhados até 9 de julho de 2012, 1 doente desenvolveu obstrução do shunt após a cirurgia, 1 doente desenvolveu líquido encapsulado no shunt abdominal, a condição física dos doentes melhorou significativamente após a colocação do shunt VP + cápsula de Ommaya, e o KPS aumentou em média nas primeiras 2 semanas após a cirurgia em comparação com o período pré-operatório. O número médio de ciclos de quimioterapia adjuvante completados em todo o grupo foi de 3. Todos os doentes morreram devido à progressão do tumor. O tempo de sobrevivência global dos doentes variou entre 0,6 e 26 meses, com uma sobrevivência global mediana de 5,1 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 12,8% (5/39). Os 39 doentes com metástases meníngeas de adenocarcinoma do pulmão foram divididos em: grupo de derivação VP + bursa de Ommaya, grupo de bursa de Ommaya isolada e grupo não cirúrgico, de acordo com a modalidade de tratamento. Verificou-se que a sobrevivência mediana do grupo VP shunt + cápsula de Ommaya e do grupo não cirúrgico foi de 7,8 meses e 3,2 meses, respetivamente, e a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (2=8,450, P=0,015); a sobrevivência mediana do grupo VP shunt + cápsula de Ommaya e do grupo cápsula de Ommaya simples foi de 7,8 meses e 5,8 meses, respetivamente, e a diferença entre os grupos foi estatisticamente não significativa (2=1,5, P=0,015); a sobrevivência mediana do grupo VP shunt + cápsula de Ommaya e do grupo cápsula de Ommaya pura foi de 7,8 meses e 5,8 meses, respetivamente. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (2=1,355,P=0,244); a diferença entre o grupo da bursa de Ommaya e o grupo não cirúrgico não foi estatisticamente significativa. Figura 2 Influência na taxa de sobrevivência dos doentes com diferentes métodos de tratamento 3. Discussão Com o prolongamento do período de sobrevivência dos doentes com tumores e o progresso da tecnologia de imagiologia, a incidência de metástases meníngeas está a aumentar de ano para ano. A taxa de incidência de metástases meníngeas está a aumentar de ano para ano. Os tratamentos tradicionais incluem principalmente a radioterapia, a quimioterapia sistémica e intratecal, etc. Uma vez que as metástases meníngeas constituem uma fase avançada do tumor maligno, o estado físico dos doentes é mau, associado à elevada toxicidade e aos efeitos secundários associados ao tratamento, o efeito terapêutico é insatisfatório [1,2,4]. A quimioterapia neurocirúrgica intracerebroventricular administrada aos doentes através de um shunt ventrículo-peritoneal e da colocação da cápsula de Ommaya pode aliviar rapidamente os sintomas clínicos dos doentes, melhorar ou estabilizar a função neurológica dos doentes e melhorar a sua qualidade de vida [4]. Este estudo mostrou que o KPS dos doentes era significativamente mais elevado 2 semanas após a derivação VP (P=0,000), e esta melhoria significativa da condição física dos doentes num curto período de tempo é frequentemente provocada pelo rápido alívio do estado de hipertensão intracraniana após a derivação VP. Analisando os dados clínicos deste grupo de doentes, verificou-se que todos os doentes do grupo apresentavam diferentes graus de aumento da pressão intracraniana, sendo os possíveis mecanismos os seguintes: as células tumorais malignas bloqueavam os grânulos aracnóides quando regressavam com o líquido cefalorraquidiano, o que dificultava a absorção do líquido cefalorraquidiano e levava à ocorrência de hidrocefalia de trânsito; além disso, as células cancerígenas e os seus metabolitos acumulavam-se no líquido cefalorraquidiano e estimulavam a membrana meníngea pilonidal e os tecidos cerebrais a produzir inflamação tumoral, o que causava inchaço cerebral generalizado ou focal. Além disso, a acumulação de células cancerígenas e dos seus metabolitos no líquido cefalorraquidiano estimula a membrana pilonidal e os tecidos cerebrais a produzirem inflamação tumoral, levando a um inchaço cerebral generalizado ou focal e aumentando a pressão intracraniana. A derivação pode lavar e transferir as células cancerígenas para o líquido cefalorraquidiano, reduzir a estimulação das meninges e dos nervos devido à disseminação e plantação de células cancerígenas e, mais importante ainda, a derivação ventrículo-peritoneal pode ganhar tempo valioso para o tratamento radioterapêutico adicional. Por conseguinte, no trabalho clínico, devemos observar atentamente os sintomas de pressão craniana elevada dos doentes e, sob a premissa de garantir a segurança, efetuar atempadamente a punção lombar para medir a pressão do líquido cefalorraquidiano e o exame citológico do líquido cefalorraquidiano [5], a fim de esclarecer o diagnóstico e adotar um tratamento eficaz. Para os doentes que não obtêm alívio com o tratamento de medicina interna, a derivação VP deve ser efectuada a tempo de evitar a ocorrência de hérnia cerebral. É claro que é inegável que, com a derivação, o risco de metástases de implantação abdominal nos doentes aumenta. No entanto, nenhum dos nossos 16 doentes submetidos a derivação abdominal apresentava ascite maligna e outras complicações graves de metástases de implantação abdominal. Uma pesquisa da literatura nacional e internacional relevante também revelou apenas um relato de caso de ascite maligna relatado por Lee [6]. Verificou-se também que a sobrevivência média dos doentes no grupo de derivação VP + colocação da cápsula de Ommaya (7,8 meses) foi significativamente superior à do grupo não cirúrgico (3,2 meses). Para além do importante papel da derivação VP no alívio rápido dos sintomas dos doentes, a quimioterapia intracerebroventricular através da cápsula de Ommaya foi também uma razão importante para o prolongamento da sobrevivência global dos doentes. Em comparação com o método tradicional de administração intratecal de fármacos, a administração de fármacos através da cápsula de Ommaya é mais eficaz, o que é analisado pelas seguintes razões possíveis: a quimioterapia intracerebroventricular pode distribuir melhor o fármaco uniformemente no líquido cefalorraquidiano e melhorar a eficácia do tratamento, e a quimioterapia intracerebroventricular através da cápsula de Ommaya é relativamente menos dolorosa, conveniente e segura [7]. As células tumorais malignas invadem frequentemente o plexo coroide através da circulação sanguínea e, em seguida, entram no líquido cefalorraquidiano, e a injeção intratecal por punção lombar é difícil de fazer com que o fármaco seja retrógrado para o ventrículo lateral e actue na fonte das células tumorais, enquanto a cápsula de Ommaya pode fazer com que o fármaco quimioterapêutico seja uniformemente distribuído nos ventrículos e no espaço subaracnoide das cavidades cerebral e subaracnoide do cérebro [8,9]. No entanto, no nosso estudo, mostrámos que não existia uma diferença significativa na sobrevivência global entre os doentes do grupo de quimioterapia intracerebroventricular com cápsula de Ommaya isolada (sobrevivência mediana de 5,8 meses) e os doentes do grupo não cirúrgico (sobrevivência mediana de 3,2 meses) (P>0,05), e a principal razão para isto pode dever-se ao facto de o número de casos de doentes no grupo da cápsula de Ommaya ser demasiado pequeno (n=8), o que representava apenas 20,5% de todos os doentes do grupo. Por conseguinte, combinámos o grupo de derivação VP + colocação da bursa de Ommaya com o grupo de colocação da bursa de Ommaya isoladamente e comparámo-lo com o grupo não cirúrgico, e verificámos que a diferença entre os dois grupos era estatisticamente diferente (2=7,586,P=0,006), e a diferença era significativamente maior após a combinação do que a diferença entre o grupo de derivação VP + colocação da bursa de Ommaya e o grupo não cirúrgico (P=0,006 VSP=0,015), pelo que a quimioterapia intracerebroventricular através da cápsula de Ommaya continua a ser considerada um tratamento eficaz, mas ainda tem de ser confirmada por um estudo controlado aleatório multicêntrico de grande dimensão. É claro que, desde então, os estudos demonstraram que os agentes quimioterapêuticos injectados no líquido cefalorraquidiano só conseguem penetrar no parênquima cerebral até uma distância de 3 mm fora das meninges ventriculares. Por conseguinte, os doentes com metástases cerebrais intra-parenquimatosas devem continuar a ser tratados com uma combinação de radioterapia local e quimioterapia sistémica [10,11]. O tratamento empírico atual confirma que a maioria dos doentes com metástases meníngeas pode beneficiar da quimioterapia sistémica, principalmente porque: as barreiras hemato-encefálicas e sangue-líquido cefalorraquidiano estão quebradas em doentes com metástases meníngeas; a quimioterapia sistémica pode controlar lesões que não são penetradas por agentes quimioterapêuticos intratecais; e pode também beneficiar doentes cujas lesões primárias não são controladas. Num estudo retrospetivo de Oechsle et al [12], a quimioterapia sistémica foi considerada um fator importante que afecta o tempo de sobrevivência nas metástases meníngeas, mais ainda do que a quimioterapia local. A temozolomida é um novo agente alquilante oral que atravessa a barreira hemato-encefálica e entra no líquido cefalorraquidiano, tendo um efeito tóxico reduzido, o que a torna mais adequada para doentes com neoplasias malignas avançadas [13]. Um estudo recente concluiu que o erlotinib, um fármaco com alvo molecular, teve um efeito notável no tratamento de metástases meníngeas de adenocarcinoma do pulmão [14], o que abre uma nova forma de pensar sobre o tratamento de metástases meníngeas, mas ainda precisa de ser confirmado por um grande número de ensaios clínicos. Em conclusão, no nosso estudo, verificámos que o tratamento da derivação ventrículo-peritoneal e da quimioterapia intracerebroventricular através do saco de Ommaya pode melhorar a qualidade da sobrevivência e prolongar o tempo de sobrevivência dos doentes até um certo ponto, quando administrado de acordo com as condições específicas dos doentes, com base na combinação de radioterapia de todo o cérebro e quimioterapia à base de temozolomida.