Nos 100 anos de história da investigação sobre o cancro, há 15 avanços e descobertas que se revelaram acontecimentos marcantes no percurso presente e futuro do tratamento do cancro. Da mastectomia radical do início do século XX à medicina de precisão atual, passando pela imunoterapia do futuro e pela investigação do cancro a nível molecular, vejamos. 1. O cancro: uma doença sistémica No início do século XX, a mastectomia radical era o tratamento padrão para o cancro da mama. William Stewart Halsted, o cirurgião de Johns Hopkins que sempre se lembrou da mastectomia radical para o cancro da mama, argumentou que a metástase de um tumor após a ressecção podia ser atribuída a uma cirurgia insuficiente. O cirurgião concordou com este ponto de vista, realizando ressecções radicais de cancros da bexiga, do colo do útero e do rim. No entanto, os tumores aparentemente bizarros reaparecem frequentemente a uma certa distância do tumor primário. Gradualmente, o fracasso da cirurgia na cura do cancro fez regressar o velho conceito de cancro como uma doença sistémica que envolve os fluidos corporais e que, por isso, exige um tratamento sistémico. 2. venenos que podem curar Desde meados do século XIX, os cientistas têm tido acesso a dezenas de monómeros e compostos químicos e têm-se esforçado por encontrar entre eles fármacos suficientemente potentes para matar as células cancerosas sem prejudicar as células normais. Em 1947, Sidney Farber, patologista do Children’s Hospital de Boston, curou a leucemia linfoblástica aguda infantil com o análogo do ácido fólico aminopterina. O resultado foi a primeira remissão de uma leucemia infantil, provando assim a eficácia da terapia sistémica. 3. A cura dos tumores tornou-se uma necessidade de saúde pública para as massas? Em 1969, nos Estados Unidos, havia muita coisa a acontecer que merecia ser falada, desde a fanfarronada sobre a chegada à Lua até aos protestos públicos contra a guerra do Vietname. Muito pouco se falou sobre o cancro. Isso começou a mudar a 9 de dezembro, quando organizações sociais lideradas por celebridades como Mary Lasker publicaram anúncios de página inteira no New York Times e no Washington Post. O texto do anúncio cita o Dr. Sidney Farber: “Estamos tão perto de curar o cancro, só nos falta a vontade, o dinheiro e um plano abrangente como a aterragem na lua”. O movimento público contra o cancro desencadeou a guerra da humanidade para vencer o cancro. Em 1971, Richard? Em 1971, o Presidente Nixon assinou a Lei Nacional do Cancro, dedicando 1,5 milhões de dólares à investigação do cancro e alargando as responsabilidades do Instituto Nacional do Cancro. Igualmente importante, a lei designou a luta contra o cancro como uma estratégia nacional. 4. Uma compreensão sem precedentes do cancro No início do século XX, pensava-se que o cancro era como uma caixa negra, sendo as metástases no cérebro e em vários órgãos praticamente invisíveis. Com a descoberta dos raios X, a radioterapia podia ser utilizada para tratar os tumores localmente, mas as imagens de raios X eram fracas para as doenças dos tecidos moles. Esta deficiência foi melhorada quando Godfrey Hounsfield inventou a tomografia computorizada (TC), que foi introduzida em 1971 para identificar doentes com suspeita de tumores cerebrais. Este novo método de exame permitiu que os médicos avaliassem a dimensão e a localização do tumor e se concentrassem na radioterapia ou na cirurgia para combater a malignidade, algo que não podia ser feito antes. 5. Convergência de novas terapias Após a utilização de agentes únicos para curar a leucemia infantil, os investigadores estão a avaliar um grande número de quimioterápicos em diferentes combinações de quimioterapia, num esforço para prolongar a sobrevivência em cancros múltiplos. Deste boom de investigação nasceram vários regimes de quimioterapia, BEP, MOPP, CHOP, ABVD, que produziram resultados encorajadores. A cisplatina (Platinol?) em combinação com a vincristina (Velban?) e a bleomicina (Blenoxane?) (BEP) curou o cancro do testículo e tornou-se o padrão atual de tratamento. A adriamicina (Adriamycin?, Doxil?) revelou-se eficaz contra uma série de cancros e é agora um dos pilares do tratamento do linfoma como parte do regime CHOP. Atualmente, a quimioterapia adjuvante com múltiplos fármacos tornou-se um dos avanços mais importantes no tratamento do cancro, melhorando as taxas de cura dos cancros da mama, do cólon, do pulmão e de outros cancros. Factores de risco para o cancro Em 1980, a investigação sobre os factores causadores de cancro tinha feito grandes progressos, mas poucos medicamentos novos eram efetivamente utilizados na clínica. Foi dada uma ênfase renovada à importância da prevenção do cancro, com destaque para a cessação do tabagismo. De acordo com os relatórios oficiais do Ministério da Saúde, as campanhas de cessação do tabagismo e as leis que proíbem o fumo em locais públicos conduziram a um declínio constante e sustentado do tabagismo nos Estados Unidos desde 1965, e o controlo e a cessação do tabagismo tornaram-se uma das estratégias mais importantes para reduzir a incidência do cancro, em especial do cancro do pulmão. A investigação sobre a relação entre a obesidade e o cancro levou os Institutos Nacionais de Saúde a publicarem, em 1998, orientações clínicas para o tratamento da obesidade, e cada vez mais provas sugerem que a obesidade e o cancro estão relacionados, o que reforça a importância das estratégias de prevenção da dieta e do exercício físico. 7 Benefícios da deteção precoce Os resultados do ensaio original de rastreio por imagem da mama mostraram que o rastreio por imagem reduziu a mortalidade por cancro da mama em 40 por cento. A sigmoidoscopia e a colonoscopia podem ser utilizadas para detetar pólipos pré-cancerosos e cancro colorrectal precoce, que muitas vezes pode ser curado cirurgicamente. Depois de ter sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1986, o teste do antigénio específico da próstata passou a ser amplamente utilizado, o que levou a um aumento do diagnóstico do cancro da próstata precoce. Foram estabelecidas várias directrizes importantes para o rastreio do cancro, nomeadamente para os cancros da mama, da próstata, do cólon e dos ovários. Os ensaios de rastreio do cancro deram início aos esforços de prevenção do cancro do pulmão em 2010, quando o National Lung Cancer Screening Trial (ensaio nacional de rastreio do cancro do pulmão) nos EUA demonstrou que os exames de TAC de baixa dose reduziam as mortes por cancro do pulmão em fumadores pesados. Ainda mais interessante é o facto de, através de esforços contínuos para melhorar os métodos de rastreio do cancro, se esperar que o cancro possa ser detectado com uma simples colheita de sangue antes de os exames imagiológicos revelarem uma massa. 8) No tratamento local, menos é mais Para alguns cancros, a cirurgia é um tratamento comum para o tumor primário, frequentemente seguido de radioterapia para controlar as metástases. No cancro da mama, a mastectomia radical era o tratamento mais comum até um estudo publicado em 1981 ter demonstrado que a mastectomia restritiva era igualmente eficaz e reduzia a perda de forma. O tratamento cirúrgico do cancro da próstata, ou seja, a remoção da glândula prostática, tem como custo a disfunção sexual e a incontinência urinária. Introduzida no início dos anos 70, a braquiterapia foi pioneira na radiação direta do tumor, preservando o tecido normal. Atualmente, o tratamento cirúrgico laparoscópico minimamente invasivo permite uma abertura precisa do portal cirúrgico e técnicas de radioterapia mais precisas melhoraram a sobrevivência e a qualidade de vida de muitos doentes com cancro. 9) Ênfase no alívio dos sintomas A dor é um sintoma comum em doentes com cancro intermédio e avançado, mas nem sempre é bem gerida. Em 1986, a Organização Mundial de Saúde emitiu orientações para abordar a utilização de opiáceos, como a morfina, para aliviar a dor de forma satisfatória para os doentes. As directrizes abordaram as preocupações dos médicos que estavam relutantes em prescrever esta classe de medicamentos devido aos problemas de dependência e abuso. Estas e muitas outras orientações para a gestão dos sintomas e dos efeitos secundários do tratamento garantem melhor a qualidade de vida dos doentes em todas as fases do cancro e, em 2010, a combinação da gestão dos sintomas, ou cuidados paliativos, e da quimioterapia melhorou as taxas de sobrevivência dos doentes com cancro do pulmão avançado. 10. Medicina individualizada No final da década de 1970, HaroldVarmus e J. Michael Bishop desenvolveram a teoria genética da carcinogénese, que sugere que os precursores dos genes causadores de cancro estão presentes nas células normais. Os investigadores especularam que, se os genes precursores pudessem ser isolados, poderiam ser concebidos medicamentos para os inativar. Gradualmente, foram surgindo novas estratégias – terapias direccionadas. Em 1998, o trastuzumab (Herceptin), um anticorpo monoclonal que interfere com o recetor HER2/neu, foi aprovado, revolucionando o tratamento de doentes com cancro da mama HER2-positivo. 2001 viu o inibidor da tirosina quinase imatinib (Gleevec?) também revolucionou o tratamento de doentes com leucemia granulocítica crónica. Seguiram-se outras terapias dirigidas, lançando uma nova era no tratamento do cancro. 11. Genoma do Cancro O Projeto Genoma Humano, concluído em 2003, acelerou a investigação molecular sobre o cancro. Foram aprovados mais de 70 medicamentos específicos para o linfoma, a leucemia, o mieloma múltiplo, o melanoma, o cancro da mama, do pulmão, da próstata, colorrectal, pancreático, do fígado, do colo do útero, do ovário e outros cancros. O objetivo do Atlas do Genoma do Cancro é sequenciar vários tipos de tumores em todo o genoma. A investigação permitiu descobrir vias do cancro que não eram compreendidas há 5-10 anos, abrindo assim novas possibilidades para melhorar o diagnóstico, o tratamento e a prevenção do cancro. 12. o aparecimento de vacinas contra o cancro Um relatório de 1911 que associava vírus ao sarcoma reumatoide das aves deu origem a décadas de investigação que confirmaram a teoria dos vírus causadores de cancro. Gradualmente, as provas mostraram uma forte associação entre o cancro e uma série de agentes virais, incluindo o vírus da hepatite B, o vírus da hepatite C e o papilomavírus humano. Após numerosos esforços, foi aprovada em 1981 uma vacina contra o vírus da hepatite B e, em 2006, a FDA aprovou duas vacinas contra o papilomavírus humano dos tipos 16 e 18, que causam 70% de todos os casos de cancro do colo do útero. A preparação de vacinas terapêuticas eficazes tem-se revelado ainda mais difícil. Uma vacina terapêutica, Sipuleucel-T (Provenge?), utilizada em alguns homens com cancro da próstata metastático, foi aprovada em 2010. Estão a ser analisados pelo menos 10 tipos de vacinas terapêuticas contra o cancro. 13) Treino do sistema imunitário Pode o sistema imunitário ser treinado para se armar contra o cancro? Há anos que esta questão é colocada aos investigadores, e os avanços tentadores no melanoma metastático deram à teoria resultados clínicos convincentes. Em 2011, a FDA aprovou a utilização do ipilimumab (Yervoy?), um anticorpo monoclonal que tem como alvo a proteína recetora (CTLA4), que desregula o sistema imunitário. Em 2012, Suzanne Topalian relatou a utilização de anticorpos PD-1 em cancros do pulmão, rim e melanoma, que resultaram em remissões duradouras. A revista Science declarou 2013 como um “ano revolucionário” para a imunoterapia do cancro, “à medida que mais e mais provas estabelecem o campo da imunologia do cancro”. 14. avanços em dimensões inovadoras As estratégias emergentes na investigação do cancro parecem mais ficção científica do que ciência. A nanotecnologia está a desenvolver partículas minúsculas para administrar medicamentos mais diretamente às células cancerosas. Os ensaios de sequenciação da expressão genética, em que milhares de moléculas são medidas para obter uma imagem global da função celular, podem ser utilizados para identificar os cancros altamente agressivos. As tecnologias baseadas na proteómica podem ser utilizadas para identificar biomarcadores e assinaturas de expressão proteica para desenvolver tratamentos mais individualizados. A investigação sobre o cancro a nível molecular pode trazer benefícios sem precedentes em novas dimensões. 15, um bom sinal Dois terços dos doentes com cancros invasivos sobrevivem atualmente até cinco anos ou mais, contra 49% em 1975. Cerca de 14,5 milhões de americanos foram diagnosticados com cancro e ainda estão vivos. No entanto, um relatório recente refere que os sobreviventes de cancro enfrentam problemas físicos, financeiros, educativos e de gestão pessoal que se prolongam até 10 anos após o diagnóstico e o tratamento. Dar resposta às necessidades não satisfeitas de um número sem precedentes de sobreviventes de cancro é uma questão séria, mas bem-vinda. A própria emergência da questão da sobrevivência ao cancro pode ser vista como um acontecimento marcante no esforço para controlar esta doença tão difícil.