Metástase Leptomeníngea (LM) é a metástase difusa de células malignas no espaço subaracnoideo do cérebro e da medula espinal e é uma das complicações graves do cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). A literatura relata actualmente que aproximadamente 3%-5% dos pacientes com NSCLC avançado desenvolvem metástases meníngeas. Entre os doentes NSCLC diagnosticados com LM, o adenocarcinoma pulmonar é o tipo patológico mais comum, representando aproximadamente 84%-97%, enquanto o carcinoma escamoso do pulmão representa apenas 1%-6%.
A barreira hematoencefálica é a principal razão para o mau resultado do tratamento LM
A principal razão para o tratamento insatisfatório da LM é a presença da ‘barreira hematoencefálica’. A barreira hematoencefálica é uma interface dinâmica entre o sangue e o tecido cerebral que bloqueia selectivamente a passagem de substâncias, e é o equivalente a uma porta invisível que separa o cérebro do mundo exterior, através da qual as substâncias externas devem passar primeiro para entrar no cérebro.
A presença da barreira hemato-encefálica torna difícil a passagem de fármacos e ainda mais difícil para estes atingirem concentrações terapêuticas eficazes no cérebro. Assim, LM tornou-se uma área difícil de tratamento para NSCLC, e o desenvolvimento de medicamentos que podem aumentar a concentração no líquido cefalorraquidiano é a chave da investigação actual.
Correntemente, podemos melhorar a capacidade das drogas para penetrar na barreira hemato-encefálica por meio de modificações químicas (por exemplo, baixar o peso molecular, reduzir os níveis de efluxo, aumentar a solubilidade lipídica, etc.). Um dos medicamentos representativos mais típicos é o AZD3759, um novo medicamento específico (classe EGFR-TKI) que pode ser modificado quimicamente para evitar a ligação a proteínas de transporte de efluxo, o que equivale a tomar o canal VIP durante o rastreio de segurança, com uma taxa de penetração próxima dos 100%.
Quais são os princípios de tratamento para NSCLC-LM?
Para as metástases meníngeas NSCLC avançadas, o tratamento principal é actualmente paliativo, com o objectivo de melhorar os sintomas, a qualidade de vida e prolongar a sobrevivência.
Embora não exista um padrão de cuidados aceite, estudos retrospectivos demonstraram que os pacientes que recebem terapia sistémica (incluindo EGFR-TKI, quimioterapia de regime AP, etc.) têm um risco de morte reduzido em comparação com aqueles que não o fazem.
A edição de 2017 das directrizes NCCN dos EUA classifica os pacientes com LM em duas categorias: alto risco e baixo risco. Para pacientes de baixo risco (boa pontuação no estado físico, sem grandes défices neurológicos, poucas doenças sistémicas, e opções razoáveis de terapia sistémica, se necessário), a terapia sistémica é recomendada. Para pacientes de alto risco, recomenda-se o melhor cuidado de apoio.
Novas terapias moleculares estão agora também a mostrar uma elevada permeabilidade da barreira hematoencefálica e actividade anti-tumoral, prometendo reescrever as directrizes para a gestão da LM.
Como é tratado o NSCLC-LM?
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1. quimioterapia sistémica
Quimioterapia sistémica é o tratamento de escolha para pacientes com NSCLC-LM sem mutações. Uma análise retrospectiva mostrou que a quimioterapia sistémica com agentes citotóxicos prolongou significativamente a sobrevivência global mediana dos pacientes com NSCLC-LM (13,3 meses versus 4,1 meses). As opções actuais para quimioterapia sistémica para NSCLC-LM incluem pemetrexed, vincristina, gemcitabina, docetaxel e cisplatina, mas nenhum regime de tratamento padrão foi estabelecido clinicamente.
2 Quimioterapia Intrathecal
Quimioterapia intratecal refere-se à injecção de fármacos no espaço subaracnoideo para alcançar uma certa concentração no líquido cefalorraquidiano, que actua directamente no local do tumor. A quimioterapia intratecal é um tratamento bastante eficaz, mas os protocolos de tratamento específicos ainda não foram normalizados. Actualmente, os agentes quimioterápicos intratecais mais utilizados são o metotrexato, a citarabina e a tiotepa, sendo o metotrexato o mais eficaz. Uma análise retrospectiva revelou que de 149 pacientes com NSCLC-LM, 109 pacientes que receberam quimioterapia intratecal tiveram uma sobrevida significativamente mais longa (17 semanas versus 8 semanas).
3. terapia com objectivos moleculares
Termolecularmente orientado é uma das maiores novidades no tratamento do NSCLC-LM. Então, quais são as características de cada um dos diferentes alvos mutacionais para NSCLC com metástases meníngeas? E que novas opções temos nós?
(1) Mutações EFGR
Um estudo retrospectivo concluiu que o tratamento EGFR-TKI resultou em SO prolongado em comparação com os pacientes que não receberam tratamento TKI (10 meses vs 3,3 meses; p menos de 0,001).
Como outros medicamentos, a eficácia do tratamento EGFR-TKI também estava relacionada com a permeabilidade da barreira hemato-encefálica. Os investigadores mediram as concentrações de fluido cerebrospinal de múltiplos medicamentos EGFR-TKI e descobriram que o erlotinibe tinha concentrações mais elevadas de fluido cerebrospinal e penetração da barreira hemato-encefálica do que o gefitinibe, com melhor eficácia.
Mas em geral, a permeabilidade da barreira hemato-encefálica da maioria dos EGFR-TKIs é suboptimal. Os investigadores estão actualmente a trabalhar no aumento da dose do medicamento, no desenvolvimento de TKI de próxima geração com maior capacidade de penetrar a barreira hemato-encefálica, e na terapia de combinação. Aqui está um olhar sobre cada um destes.
① Aumentar a dose: Um estudo retrospectivo mostrou que o tratamento de NSCLC-LM com erlotinib de dose elevada resultou numa melhor resposta ao tratamento e melhoria dos sintomas em comparação com a dose padrão, mas o tempo médio de sobrevivência não foi prolongado .
② Terapia combinada: Um estudo descobriu que o EGFR-TKI combinado com o agente anti-angiogénico bevacizumab foi eficaz na prevenção de metástases meníngeas moles em doentes com EGFR-mutante NSCLC.
③ Desenvolvimento de novos medicamentos: O AZD3759 é o EGFR-TKI de próxima geração mais representativo que demonstrou uma boa penetração da barreira hemato-encefálica e que demonstrou resultar numa redução significativa do volume de tumores intracranianos em estudos com animais. Na fase I dos ensaios clínicos, os investigadores descobriram que o AZD3759 foi realizado de forma semelhante a outros fármacos com objectivos EGFR para o controlo de lesões extracranianas, mas mostrou uma maior actividade para o controlo de lesões intracranianas.
(2) ALK rearranjo
A incidência de rearranjo ALK em metástases do SNC em pacientes com NSCLC é de aproximadamente 30%-50%, enquanto as metástases meníngeas ocorrem em aproximadamente 5% dos pacientes ALK-positivos. Tal como com o EGFR-TKI, a permeabilidade da barreira hemato-encefálica é o factor mais importante que determina a eficácia dos inibidores da ALK.
Crizotinib (crizotinib) foi o primeiro agente visado a receber a aprovação da FDA para o tratamento do NSCLC ALK-positivo, e apesar da sua baixa taxa de penetração no SNC (apenas 0,26%), estudos demonstraram que ainda proporciona um melhor controlo da doença do que a quimioterapia padrão.
Ceritinibe (ceritinibe) é um inibidor ALK/ROS1 de segunda geração mais potente do que o crizotinibe e tem uma maior penetração do SNC (15%) do que o crizotinibe. Tem uma excelente eficácia terapêutica sistémica e intracraniana em pacientes que experimentaram rearranjos ALK após o tratamento com crizotinibe. Um estudo de pacientes com metástases cerebrais e meníngeas, tratados com terapia sequencial de quimioterapia dirigida ao crizotinibe seguida de cretinibe após a progressão, descobriu que os pacientes alcançaram mais de 5 meses de controlo da doença.
Alectinib (erlotinib) é outro inibidor ALK/RET de segunda geração com maior penetração do SNC (63%-94%) e eficácia significativa para o crizotinib como tratamento sistémico e CNS para pacientes com ALK rearranjado NSCLC após tratamento de primeira linha. Um paciente com um diagnóstico confirmado de NSCLC-LM foi reportado como estando em completa remissão por mais de 15 meses após tratamento com erlotinibe. A FDA dos EUA aprovou agora metástases meníngeas como indicação para o erlotinibe.
Brigatinibe (brugitinibe) é um potente inibidor ALK/ROS/EGFR com taxas de resposta intracraniana de 53% a 67% e sobrevida mediana sem progressão intracraniana de mais de um ano em pacientes com ALK-positivo NSCLC. Contudo, o seu tratamento de LM ainda está sob investigação (número de estudo NCT02737501).
Além disso, Lorlatinib (lorlatinib) e outros novos inibidores ALK (tais como entrectinibe e ensartinibe) estão a ser investigados pela sua actividade anti-membrana metastática.
(3) Outros genes
Outras mutações genéticas no NSCLC incluem fusões ROS1, mutações BRAF V600 e outras. Contudo, as fusões ROS1 ocorrem em apenas 0,6% dos pacientes com metástases cerebrais, e a incidência de fusões ROS1 e mutações BRAF V600 em LM continua a não ser clara. Por conseguinte, a eficácia dos inibidores alvo correspondentes no NSCLC-LM precisa de ser mais investigada.
As opções de terapia orientada são delineadas abaixo num fluxograma.
4. imunoterapia
Os inibidores PD-1/PD-L1 recentemente utilizados na clínica melhoraram o resultado do NSCLC. Contudo, o grande peso molecular dos anticorpos PD-1/PD-L1 (>140.000 Da) torna difícil a penetração da barreira hemato-encefálica e, além disso, funciona principalmente através da activação de células imunitárias sistémicas, pelo que o seu valor terapêutico no NSCLC-LM é grandemente diminuído.
Existe agora literatura que o nivolumab melhora a função neurológica em pacientes com metástases cerebrais e meníngeas do NSCLC, e há estudos que relatam a eficácia do pembrolizumab no tratamento das metástases cerebrais do NSCLC, mas a sua eficácia nas metástases meníngeas é desconhecida e está em curso um estudo de fase 2 (NCT03091478).
Sumário
NSCLC-LM é uma das sérias complicações do NSCLC e a eficácia da terapia combinada continua a ser insatisfatória, embora tenham sido feitos alguns progressos. A terapia com objectivos moleculares, uma modalidade de tratamento emergente, tem uma sobrevida significativamente prolongada em doentes com mutações genéticas, e a imunoterapia também pode ter alguma eficácia. No entanto, mais informação está ainda por revelar através de estudos aprofundados.