Data de aprovação.
Data da revisão.
Levetiracetam Oral Solution Instructions for Use
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Levetiracetam Oral Solution
Nome inglês: Levetiracetam Oral Solution
Hanyu Pinyin: Zuoyilaxitan Koufurongye
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Levetiracetam.
O seu nome químico (S)-α-ethyl-2-oxo-1-pirrolidineacetamida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C8H14N2O2
Peso molecular: 170,21
Os excipientes são líquido maltitol, propilenoglicol, glicerol, ácido cítrico, citrato de sódio, metil hidroxibenzeno, propil hidroxibenzeno, acessulfame, aroma líquido com sabor a uva e água purificada.
【Properties】.
Este produto é uma solução incolor ou quase incolor clarificada.
Indications】
É utilizado como um tratamento adicional para ataques parciais em adultos, crianças e bebés com mais de um mês de idade.
Especificação
150ml:15g.
Dosagem]
Pode ser tomado diluído com água e não é afectado pela ingestão de alimentos. É fornecido com um doseador oral graduado. A dose diária é dividida em 2 doses iguais.
Adultos (≥18 anos) e adolescentes (12-17 anos) com peso igual ou superior a 50kg.
A dose terapêutica inicial é de 500 mg por dose, duas vezes por dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento.
Dependendo do resultado clínico e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 1500 mg duas vezes por dia. Devem ser feitos ajustamentos de dose de 500mg/dose (isto é, 1000mg/dia) de 2 a 4 semanas.
Idosos (≥65 anos).
Ajustar a dose de acordo com o estado da função renal (ver descrição abaixo para os doentes com função renal deficiente).
Pediatria
O médico deve seleccionar a formulação e a dose apropriada do medicamento de acordo com a idade, peso e dose administrada pelo paciente.
Bebés de 6-23 meses, crianças de 2-11 anos e adolescentes (12-17 anos) com peso <50kg.
A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg duas vezes por dia. A dose pode ser aumentada para 30mg/kg duas vezes por dia, dependendo do resultado clínico e da tolerabilidade. A dose deve ser variada aumentando ou diminuindo em 10mg/kg duas vezes por dia a cada 2 semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser utilizada na medida do possível. Para crianças que pesam ≥50kg, a dose é a mesma que para adultos.
Doses recomendadas para lactentes, crianças e adolescentes com mais de 6 meses de idade.
Dose inicial de peso corporal.
10mg/kg duas vezes por dia Dose máxima.
30mg/kg duas vezes por dia 6kg (1) 60mg (0,6ml) por dose, 180mg (1,8ml) por dose duas vezes por dia 10kg (1) 100mg (1ml) por dose, 300mg (3ml) por dose duas vezes por dia 15kg (1) 150mg (1,5ml) por dose, 450mg (4,5ml) por dose duas vezes por dia 4,5ml), 2 vezes ao dia 20kg (1) 200mg (2ml), 2 vezes ao dia 600mg (6ml), 2 vezes ao dia 25kg 250mg, 2 vezes ao dia 750mg, 2 vezes ao dia de 50kg (2) 500mg, 2 vezes ao dia 1500mg, 2 vezes ao dia (1) Crianças ≤25kg devem começar o tratamento com com 100mg/ml de solução oral.
(2) Para crianças e adolescentes que pesam ≥50kg, a dose é a mesma que para adultos.
Bebés e crianças de 1 a 6 meses de idade.
Dose terapêutica inicial 7mg/kg duas vezes por dia.
A dose pode ser aumentada para 21mg/kg duas vezes por dia, dependendo do resultado clínico e da tolerabilidade. As alterações de dosagem devem ser feitas aumentando ou diminuindo 7mg/kg duas vezes por dia a cada 2 semanas. A dose eficaz mais baixa deve ser utilizada sempre que possível. A solução oral Levetiracetam (100mg/ml) é recomendada como tratamento inicial para bebés e crianças.
Dose recomendada para bebés e crianças de 1 a 6 meses de idade.
Dose inicial de peso corporal.
7mg/kg duas vezes por dia Dose máxima.
21mg/kg duas vezes por dia 4kg 28mg (0,3ml) por dose, 84mg (0,85ml) por dose duas vezes por dia 5kg 35mg (0,35ml) por dose, 105mg (1,05ml) por dose duas vezes por dia 7kg 49mg (0,5ml) por dose, 147mg (1,5ml) por dose duas vezes por dia Embalagem de 150ml duas vezes por dia com um picador de dose oral graduado de 5ml, que extrai até 500mg de levetiracetam (equivalente a 5ml), sendo cada escala do picador de 20mg, ou seja, 0,2ml.
Pacientes com insuficiência renal
A dose diária precisa de ser ajustada de acordo com o estado da função renal individual.
Para pacientes adultos com insuficiência renal, ajustar a dose diária de acordo com as diferentes depuração de creatina (CLcr) ml/min na tabela abaixo, dependendo do estado da função renal. A depuração de creatinina (CLcr) ml/min é obtida medindo o valor de creatinina (mg/dl) no soro usando a seguinte fórmula.
O CLcr é ajustado de acordo com a área de superfície corporal BSA.
A dose para adultos é ajustada de acordo com o estado da função renal do doente
Grupo de doentes clearance de creatinina (ml/min/1,73m2) Dose e frequência de administração Doentes normais>80 500 a 1500 mg por dose, duas vezes por dia Anormalidades suaves 50 a 79 500 a 1000 mg por dose, duas vezes por dia Anormalidades moderadas 30 a 49 250 a 750 mg por dose, duas vezes por dia Anormalidades graves<30 250 a 500 mg por dose, duas vezes por dia 2 vezes por dia em doentes com doença renal em fase terminal que estejam em diálise (1) – 500 a 1000 mg , uma vez por dia (2) (1) A dose de carga recomendada é 750 mg de levetiracetam no dia 1.
(2) Após diálise, é recomendada uma dose adicional de 250 a 500 mg.
Em crianças com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada de acordo com o estado da função renal, uma vez que a depuração do levetiracetam está relacionada com a função renal. Tudo baseado em estudos em adultos com insuficiência renal.
A depuração de creatinina CLcr (ml/min/1,73m2) foi estimada testando os valores de creatinina sérica (mg/dl) em pacientes adolescentes, pediátricos e infantis e pode ser obtida a partir da seguinte fórmula.
ks=0,45 (termo bebés a 1 ano); ks=0,55 (crianças menores de 13 anos e adolescentes do sexo feminino); ks=0,7 (adolescentes do sexo masculino)
Ajuste da dose para o estado de lactentes, crianças e adolescentes com insuficiência renal com peso inferior a 50 kg
Grupo de doentes clearance de creatinina (ml/min/1,73m2) Dose e número de doses (1) Lactentes e crianças de 1 a menos de 6 meses Lactentes e crianças de 6 a 23 meses e adolescentes com peso <50kg Pacientes normais>80 7 a 21 mg/kg (0,07 a 0,21 ml/kg) duas vezes ao dia 10 a 30 mg/kg (0,10 a 0,30ml/kg), duas vezes ao dia para anomalias moderadas50-79 7-14mg/kg (0,070-0,14ml/kg) de cada vez, 10-20mg/kg (0,10-0,20ml/kg) de cada vez, duas vezes ao dia para anomalias moderadas30-49 3,5-10,5mg/kg (0,035-0,105ml/ kg) duas vezes ao dia 5 a 15 mg/kg (0,05 a 0,15 ml/kg) de cada vez, 2 vezes ao dia Anormalidade grave<30 3,5 a 7 mg/kg (0,035 a 0,07 ml/kg) de cada vez, 5 a 10 mg/kg (0,05 a 0,10 ml/kg) de cada vez, 2 vezes ao dia Pacientes com doença renal em fase terminal em diálise ( (1) - 7 a 14mg/kg (0,07 a 0,14ml/kg) por dose, uma vez por dia (2) (4) 10 a 20mg/kg (0,10 a 0,20ml/kg) por dose, uma vez por dia (3) (5) (1) Solução oral Levetiracetam para pacientes que não conseguem engolir comprimidos e para pacientes que utilizam doses inferiores a 250mg .
(2) A dose de carga recomendada no primeiro dia de administração é levetiracetam 10,5mg/kg (0,105ml/kg).
(3) A dose de carga recomendada no primeiro dia de dosagem é levetiracetam 15mg/kg (0,15ml/kg).
(4) Após diálise, é recomendada uma dose adicional de 3,5 a 7mg/kg (0,035 a 0,07ml/kg).
(5) Após diálise, é recomendada uma dose adicional de 5 a 10mg/kg (0,05 a 0,10ml/kg).
Pacientes com doença hepática
Em doentes com deficiência hepática ligeira e moderada, não é necessário qualquer ajuste de dose para a administração. Em pacientes com grave insuficiência hepática, o grau de insuficiência renal pode ser subestimado pela depuração de creatinina; por conseguinte, a dose diária deve ser reduzida para metade se a depuração de creatinina do paciente for inferior a 60 ml/min/1,73m2.
[Reacções adversas].
Dados de segurança agrupados de estudos clínicos com adultos mostraram que a incidência de reacções adversas era semelhante nos grupos de fármacos e placebo, 46,4% e 42,2%, respectivamente. Destes, as reacções adversas graves foram de 2,4% e 2,0% respectivamente. As reacções adversas mais comuns foram sonolência, fadiga e vertigens. A incidência e gravidade das reacções adversas relacionadas com o SNC diminuem com o tempo. Não houve reacções adversas significativas relacionadas com a dose ao levetiracetam.
Estudos clínicos em crianças com convulsões parciais (4 a 16 anos de idade) mostraram que a incidência de reacções adversas foi de 55,4% e 40,2% nos grupos de medicamentos e placebo, respectivamente, sem reacções adversas graves no grupo de medicamentos (1,0% no grupo de placebo). As reacções adversas mais comuns nas crianças foram sonolência, hostilidade, nervosismo, instabilidade emocional, agitação, perda de apetite, fadiga e dor de cabeça. A análise conjunta revelou que a segurança global era semelhante em crianças e adultos, à excepção de uma maior incidência de reacções adversas comportamentais e psiquiátricas do que em adultos (38,6% em crianças contra 18,6% em adultos), mas o risco de reacções adversas era comparável em adultos e crianças.
Um estudo em crianças com apreensões parciais (1 mês a <4 anos) mostrou uma incidência de reacções adversas de 21,7% e 7,1% nos grupos de medicamentos e placebo, respectivamente, sem reacções adversas graves em nenhum dos grupos. O estudo de acompanhamento a longo prazo NO1148 mostrou que as reacções adversas mais comuns associadas ao tratamento medicamentoso que ocorrem em crianças com convulsões parciais (1 mês a 4 anos) foram irritabilidade (7,9%), convulsões (7,2%), sonolência (6,6%), aumento da resposta psicomotora (3,3%), perturbação do sono (3,3%) e agressão (3,3%). Os resultados de segurança foram consistentes com os dos estudos em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 4 e os 16 anos.
Um estudo de segurança pediátrica duplo cego, controlado por placebo, avaliando os efeitos cognitivos e neuropsicológicos do levetiracetam em pacientes pediátricos (4 a 16 anos de idade) com convulsões parciais por um desenho de não-inferioridade. Não foram encontradas diferenças entre o levetiracetam e o placebo com referência a alterações em relação à linha de base em Leiter-R e à memória e pontuação composta de triagem de memória na população elegível para o protocolo (análise de não-inferioridade). A avaliação do funcionamento comportamental-emocional utilizando a Escala de Comportamento CBCL-Achenbach para Crianças sugeriu um aumento do comportamento agressivo em pacientes que tomam levetiracetam. No entanto, os resultados do estudo aberto de acompanhamento a longo prazo mostraram que os pacientes que tomaram levetiracetam não sofreram uma deterioração geral do funcionamento comportamental e emocional, e em particular, a agressão não se deteriorou em comparação com a linha de base.
Com base nos resultados dos estudos clínicos em adultos e pediátricos e na experiência pós-comercialização, a classificação de acordo com o órgão e a frequência das reacções adversas é apresentada abaixo: de acordo com os ensaios clínicos, os termos para as diferentes frequências são expressos como: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10); pouco comum (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1 1000); muito raro (<1/10.000); desconhecido (não pode ser avaliado com base na informação disponível). Os dados das aplicações clínicas pós-comercialização não são suficientes para estimar a incidência de reacções adversas na população tratada.
-Reacções sistémicas e anomalias do local de administração.
Muito comum: mal-estar/fatiga.
-Anormalidades neurológicas.
Muito comum: sonolência/fraqueza.
Comum: amnésia, ataxia, convulsões, tonturas, dores de cabeça, hipercinesia, tremores, distúrbios de equilíbrio, défice de atenção, perturbações da memória.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: anomalias sensoriais, discinesia do coreoathetoide, discinesia, letargia.
-Anormalidades psiquiátricas.
Comum: irritabilidade, depressão, mudanças de humor, hostilidade, agressão, insónia, neurótico, mudanças de personalidade, pensamento anormal, agitação.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: comportamento anormal, irritabilidade, ataques de pânico, ansiedade, confusão, alucinações, psicose, suicídio, tentativas de suicídio, ideação suicida.
-Anomalias gastrintestinais.
Comum: dores abdominais, diarreia, dispepsia, náuseas, vómitos.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: pancreatite.
-Anormalidades do sistema hepatobiliar.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: insuficiência hepática, hepatite.
-Anormalidades dos sistemas renal e urinário
Experiência pós-comercialização, desconhecida: lesão renal aguda.
-Anormalidades metabólicas e nutricionais.
Comum: perda de apetite, ganho de peso; aumento do risco de perda de apetite quando o paciente também está a tomar topiramato.
-Anormalidades do sistema auditivo e vagus.
Comum: vertigens.
-Anormalidades oculares.
Comum: diplopia, visão desfocada.
-Anomalias do músculo esquelético e do tecido conjuntivo.
Comum: Myalgia.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: fraqueza muscular.
-Lesão, toxicidade e complicações durante o manuseamento.
Comum: Lesão.
-Infecções e infecções.
Comum: Infecção, nasofaringite.
-Anormalidades dos sistemas respiratório, torácico e mediastinal.
Comum: Tosse.
–Articulações anormais da pele e do tecido subcutâneo.
Comum: erupção cutânea, eczema, prurido.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: necrólise epidérmica tóxica relaxante, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia areata. Para pacientes que desenvolveram alopecia areata, houve casos isolados de recuperação após a descontinuação do levetiracetam.
–Alterações anormais nos sistemas hematológico e linfático.
Comum: trombocitopenia.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: leucopenia, neutropenia, hemocitopenia alogénica (foi encontrada supressão esquelética em alguns casos), deficiência de granulócitos.
-Anomalias do sistema imunitário.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: erupção de drogas com eosinofilia e sintomas sistémicos ((VESTUÁRIO).
-Testes.
Experiência pós-comercialização, desconhecida: testes de função hepática anormal, perda de peso.
[Contra-indicações].
Levetiracetam está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao levetiracetam ou a derivados de pirrolidona ou quaisquer outros ingredientes.
Precauções]
Interrupção
De acordo com a prática clínica actual, recomenda-se a descontinuação gradual se for necessária a descontinuação deste produto. (por exemplo, adultos e adolescentes com peso igual ou superior a 50 kg: reduzir em 500 mg duas vezes por dia a intervalos de 2 a 4 semanas; bebés com mais de 6 meses, crianças e adolescentes com peso inferior a 50 kg: reduzir em não mais de 10 mg/kg duas vezes por dia a intervalos de 2 semanas; bebés com menos de 6 meses: reduzir em não mais de 7 mg/kg duas vezes por dia a intervalos de 2 semanas).
Insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal, a dose de levetiracetam requer ajuste de dose. Para insuficiência hepática grave, são necessários testes de função renal antes de seleccionar a dose a ser tomada e os pacientes devem consultar [dose].
Suicídio
Foram relatados suicídio, tentativa de suicídio, ideação e comportamento suicida em doentes com epilepsia tratados com medicamentos antiepilépticos, incluindo levetiracetam. Uma meta-análise baseada em estudos clínicos aleatórios controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos mostrou um risco ligeiramente aumentado de ideação suicida e dos seus comportamentos. O mecanismo para este risco acrescido é desconhecido.
Por conseguinte, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sintomas e comportamentos de depressão e/ou ideação suicida e geridos adequadamente. Se ocorrerem sintomas e comportamento de depressão e/ou ideação suicida, o paciente (e o seu acompanhante) devem procurar ajuda médica.
População pediátrica
Os dados disponíveis de estudos clínicos em crianças não indicam um efeito sobre o crescimento e a adolescência. No entanto, os efeitos a longo prazo na cognição, inteligência, crescimento, função endócrina, puberdade e potencial de fertilidade permanecem desconhecidos.
Não foi realizada uma avaliação exaustiva da segurança e eficácia em doentes infantis com menos de 1 ano de idade. Em estudos clínicos anteriores, apenas 35 pacientes com menos de 1 ano e 13 pacientes com menos de 6 meses de idade foram observados.
Excipientes
Levetiracetam Oral Solution contém metil parabeno (E218) e propil parabeno (E216), ambos com potencial para causar reacções alérgicas. Levetiracetam Oral Solution contém líquido maltitol, que não deve ser tomado por doentes com anomalias de tolerância à frutose hereditária.
Efeitos na condução e aplicação de máquinas
Não existem estudos sobre os efeitos da toma do medicamento na capacidade de operar máquinas e de conduzir veículos. Devido a diferenças individuais na sensibilidade, pode ocorrer sonolência ou outros sintomas nervosos centrais durante a fase inicial do tratamento ou após o aumento da dose. Por conseguinte, o funcionamento de máquinas que requerem perícia, como a condução de um carro ou o funcionamento de máquinas, não é recomendado para estes pacientes que necessitam de medicação.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas
Dados pós-comercialização de vários registos de gravidez em perspectiva documentaram resultados em mais de 1000 mulheres expostas a monoterapia levetiracetam durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes dados não sugeriam um risco significativamente aumentado de malformações congénitas graves, mas um risco teratogénico não podia ser completamente excluído. O risco de malformações congénitas que acompanham o tratamento com múltiplos medicamentos antiepilépticos é maior do que com a monoterapia. Estudos com animais demonstraram alguma toxicidade reprodutiva do medicamento. Levetiracetam não deve ser usado em mulheres grávidas ou em idade fértil que não estejam a usar contracepção se não for clinicamente necessário. Em combinação com outros medicamentos antiepilépticos, alterações fisiológicas durante a gravidez podem afectar as concentrações de levetiracetam e foi relatada uma diminuição das concentrações de levetiracetam no plasma durante a gravidez. A redução das concentrações de levetiracetam é mais pronunciada no final da gravidez (até 60% da concentração de base de pré-gravidez). É importante assegurar que as mulheres grávidas que tomam levetiracetam recebam aconselhamento clínico adequado. A interrupção abrupta da terapia antiepiléptica pode agravar a condição, o que pode ser prejudicial para a mulher grávida e para o feto.
Lactação
Estudos com animais mostraram que o levetiracetam pode ser secretado do leite materno, pelo que as pacientes não são aconselhadas a amamentar enquanto tomam o medicamento. No entanto, se for necessário um tratamento com levetiracetam durante a amamentação, os benefícios/riscos deste tratamento e a importância da amamentação devem ser cuidadosamente considerados.
Fertilidade
Os estudos com animais não confirmaram qualquer efeito sobre a fertilidade em animais (ver dados de segurança pré-clínica), mas não existem estudos clínicos disponíveis para fornecer informações sobre se existe um efeito sobre a fertilidade em humanos.
Uso pediátrico]
Não existe informação suficiente sobre eficácia clínica e segurança no levetiracetam para o tratamento de doentes infantis com menos de 1 mês de idade.
Uso Geriátrico]
Ver [Dosagem e Administração].
Interacções medicamentosas
Outras Drogas Anti-Epilépticas
Estudos clínicos pré-comercialização em adultos mostraram que a administração deste produto não afecta os níveis sanguíneos de outros medicamentos antiepilépticos estabelecidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina, paromidona); nem a utilização destes medicamentos antiepilépticos afecta as propriedades farmacocinéticas deste produto.
Tal como nos adultos, não há interacções clinicamente significativas de drogas quando o levetiracetam (dose máxima até 60 mg/kg/dia) é administrado a crianças.
Uma avaliação retrospectiva de adolescentes e crianças com epilepsia (4 a 17 anos de idade) confirmou que o tratamento complementar oral com levetiracetam não afectou os níveis sanguíneos estáveis da aplicação combinada de carbamazepina e ácido valpróico. Do mesmo modo, existem dados de que alguns medicamentos anti-epilépticos induzíveis por enzimas aumentam a eliminação do levetiracetam em aproximadamente 22%, um fenómeno que não é clinicamente significativo e para o qual não é necessário qualquer ajuste na dosagem do paciente.
Propofol
Probenecid (bloqueador de secreção tubular renal) 500 mg quatro vezes por dia foi relatado para inibir a depuração renal do metabolito principal, mas não o levetiracetam. No entanto, as concentrações residuais do metabolito principal do levetiracetam são baixas. Teoricamente, outros medicamentos excretados activamente através dos túbulos renais podem também reduzir a depuração renal deste metabolito. Não existem estudos sobre o efeito do levetiracetam sobre o probenecid, enquanto o efeito do levetiracetam sobre outros medicamentos excretados activamente através dos túbulos renais, tais como os AINE, sulfonamidas e metotrexato, também é desconhecido.
Contraceptivo oral e outras interacções farmacocinéticas
Levetiracetam 1000 mg diários não afecta a farmacocinética dos contraceptivos orais (etinilestradiol, levonorgestrel); os parâmetros endócrinos (hormona luteinizante, progesterona) não são alterados nos doentes. Levetiracetam 2000 mg diários não afectou as propriedades farmacocinéticas da digoxina e da warfarina; o tempo de protrombina não foi alterado; a combinação com digoxina, contraceptivos orais ou warfarina não afectou as próprias propriedades farmacocinéticas do levetiracetam.
Antiácidos
Não há estudos sobre o efeito dos antiácidos na absorção do levetiracetam.
Alimentação e álcool
A alimentação não afecta o grau de absorção do levetiracetam, mas reduz ligeiramente a sua taxa de absorção.
Não há estudos sobre a interacção entre o álcool e o levetiracetam.
[Overdose de drogas].
Sintomas
Sonolência, agitação, agressão, diminuição do nível de consciência, depressão respiratória e coma.
Gestão de overdose
Após uma overdose aguda, o estômago deve ser esvaziado por lavagem gástrica ou por vómitos induzidos. Não há antídoto específico para o levetiracetam. O tratamento sintomático deve ser administrado e pode também incluir hemodiálise. Taxa de eliminação de diálise: 60% para o levetiracetam e 74% para os principais metabolitos.
[Ensaios clínicos].
Estudos clínicos estrangeiros
Foram realizados três estudos duplo-cegos controlados por placebo em pacientes adultos para demonstrar a eficácia do levetiracetam. As doses eram de 1000mg, 2000mg e 3000mg duas vezes por dia para uma duração máxima de tratamento de 18 semanas. A análise conjunta mostrou que os doentes com convulsões parciais que tomaram 1000 mg, 2000 mg, e 3000 mg (durante 12 ou 14 semanas) tiveram uma redução de 50% ou mais na frequência semanal de convulsões em comparação com a linha de base em 27,7%, 31,6%, e 41,3% dos doentes, respectivamente. Isto é comparável com 12,6% no grupo dos placebo.
Em pacientes pediátricos (com idades compreendidas entre 4 e 16 anos), foi realizado um estudo duplo-cego, controlado por placebo, para demonstrar a eficácia do levetiracetam. O tratamento foi administrado a 198 pacientes durante 14 semanas. Neste estudo, os pacientes receberam uma dose fixa de 60 mg/kg/dia (duas vezes por dia). Em pacientes com convulsões parciais, a frequência semanal de convulsões foi reduzida em 50% ou mais em relação à linha de base em 44,6% dos pacientes no grupo do levetiracetam e 19,6% no grupo do placebo. Com o tratamento contínuo a longo prazo, 11,4% dos pacientes estavam livres de convulsões após pelo menos 6 meses e 7,2% dos pacientes estavam livres de convulsões após pelo menos 1 ano.
Para avaliar a eficácia do levetiracetam foi realizado um estudo clínico duplo-cego, controlado por placebo, em doentes pediátricos (1 mês a 4 anos de idade) com 116 doentes administrados durante 5 dias. No estudo, os pacientes receberam soluções orais a uma dose diária de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg, de acordo com a tabela de recomendação de dose específica de idade apropriada. kg por dia em duas doses divididas para todos os pacientes.
A medida de eficácia primária foi a taxa de resposta (a proporção de pacientes com uma redução de 50% na frequência média diária de convulsões parciais a partir da linha de base), que foi realizada através da análise cega central do EEG vídeo de 48 horas. 109 pacientes que completaram pelo menos 24 horas de avaliação do EEG vídeo em cada um dos períodos de linha de base e avaliação foram analisados quanto à sua eficácia. Os resultados mostraram taxas de resposta de 43,6% e 19,6% nos grupos levetiracetam e placebo, respectivamente. Os resultados foram consistentes em todos os grupos etários. No tratamento contínuo a longo prazo, 8,6% dos doentes conseguiram pelo menos 6 meses sem convulsões e 7,8% conseguiram pelo menos 1 ano sem convulsões.
Estudos Clínicos Chineses Registados
Estudo de bioequivalência
Foi realizado um estudo de bioequivalência em 18 sujeitos masculinos saudáveis em jejum, cada um dos quais recebeu 500mg de levetiracetam (controlo) e 5mL de uma solução oral de levetiracetam (ensaio) a 10% por via oral, por ordem aleatória. Houve um período de 7 dias de washout entre as duas formas de dosagem. 18 sujeitos chineses do sexo masculino foram randomizados para o ensaio, 17 receberam ambas as formas de dosagem (comprimido e solução oral) e 1 sujeito recebeu apenas a solução oral.
As curvas de concentração de sangue e tempo mostraram que os principais parâmetros farmacocinéticos (AUC(0-t), AUC e Cmax) do levetiracetam eram semelhantes para ambas as formas de dosagem.
Erro
Os mínimos quadrados geométricos significam rácios (%) e correspondentes intervalos de confiança de 90% para a solução oral/grupos de solução oral para AUC, AUC(0-t) e Cmax foram calculados pela ANOVA e caíram bem dentro da faixa de 80%-125%, de tal forma que 5mL de 10% de solução oral de levetiracetam e 500mg de comprimido de levetiracetam tiveram um efeito semelhante em voluntários chineses saudáveis do sexo masculino. Os comprimidos de Levetiracetam eram bioequivalentes.
Análise de bioequivalência de formas de dosagem de levetiracetam (população PP)
Indicador (unidade) Solução oral Comprimido residual oral (%) Grupo de solução oral/grupo de comprimidos estimativa 90% Intervalo de confiança AUC (0-t) (µg*h/mL) 122,1
(113.3; 131.5) 131.1
(121,7; 141,3) 3,18 93,11 (91,34; 94,91) AUC (µg*h/mL) 125,8
(116.7; 135.7) 135.4
(125,5; 146,0) 3,20 92,93 (91,15; 94,74) Cmax (µg/mL) 16,87
(15.07; 18.90) 16.03
(14,27; 18,01) 19,14 105,3 (94,02; 117,9) tmax (h) 0,25
(0.25; 0.75) 0.50
(0,25; 2,00) NC -0,38 (-0,63; -0,13)
(a) Média geométrica (intervalo de confiança de 95%), tmax é a mediana (distância completa)
(b) Resíduos de ANOVA, indicando a variação dos próprios sujeitos
(c) Razão dos mínimos quadrados significa (%) e intervalo de confiança de 90% calculado a partir da ANOVA, tmax é a diferença mediana entre os grupos teste e controlo e intervalo de confiança de 90%.
NC: Não calculado
Não houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos testados entre as duas formas de dosagem.
Sete eventos adversos leves relacionados com o medicamento em estudo ocorreram em quatro sujeitos no ensaio de bioequivalência deste produto. Todos estes acontecimentos adversos foram atenuados pela conclusão do julgamento. Para além do que é conhecido sobre o perfil de segurança do levetiracetam (em indivíduos saudáveis), não houve mais descobertas. Não ocorreram acontecimentos adversos graves ou acontecimentos adversos graves no estudo. Não foram identificadas anomalias clinicamente significativas em testes laboratoriais, sinais vitais, electrocardiograma ou exame físico.
Informação sobre ensaios clínicos para comprimidos de levetiracetam
Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, aleatório, duplo cego, paralelo e controlado por placebo em seis hospitais na China (em Xangai, Pequim, Chongqing e Chengdu) sobre a eficácia e segurança dos comprimidos de levetiracetam oral durante 16 semanas como tratamento adicional para as convulsões parciais em adultos e adolescentes com mais de 16 anos de idade em dois grupos de tratamento, um grupo de placebo e um grupo de levetiracetam com uma dose diária de 3000 mg. Um total de Foram examinados 224 pacientes no total, tendo 189 completado o ensaio (98 no grupo do levetiracetam e 91 no grupo do placebo). Todos os sujeitos eram chineses, com 52% e 48% homens e 48% mulheres, respectivamente. A demografia e outras características de base eram comparáveis entre os dois grupos de tratamento e a frequência semanal das apreensões era semelhante na base de referência, (1,81 apreensões/semana no grupo do levetiracetam e 1,75 apreensões/semana no grupo do placebo).
A medida de eficácia primária foi a frequência semanal de apreensão parcial (Tipo I) durante o período de tratamento de 16 semanas (período de reforço de 4 semanas + período de manutenção de 12 semanas). no final do ensaio de 16 semanas, a eficácia clínica global do estudo foi avaliada utilizando a escala de avaliação da eficácia clínica global.
A análise da população com intenção de tratamento mostrou uma redução significativa da frequência semanal de apreensão parcial no grupo de levetiracetam em comparação com o grupo de placebo durante o período de tratamento de 16 semanas (p<0,001), com uma eficácia significativamente melhor do que placebo, com uma redução de 26,8% (intervalo de confiança de 95%: 14,0%-37,7%) em relação ao grupo de placebo. Os resultados foram semelhantes na população tratada com o regime.
Durante o período de tratamento de 16 semanas, a proporção de apreensões parciais com 50% de eficácia foi de 57/102 (55,9%) no grupo do levetiracetam, significativamente superior aos 26/100 (26,0%) no grupo do placebo. O OR relativo ao placebo foi de 3,6 (intervalo de confiança de 95%: 2,0 a 6,5), (p<0,001). Onze casos (10,8%) no grupo do levetiracetam não tiveram qualquer apreensão parcial, o que foi significativamente superior ao do grupo do placebo (2 casos, 2,0%) (p<0,001) Os resultados da avaliação da segurança neste estudo mostraram que os grupos do placebo e do levetiracetam eram comparáveis. O evento adverso mais comummente relatado no grupo do levetiracetam foi sonolência (18 sujeitos, 17,5%), seguido de plaquetas reduzidas.
Eficácia/farmacocinética/farmacodinâmica resultados do estudo
Análise da frequência do número de apreensões parciais por semana na população com intenção de tratamento (ITT)
Frequência semanal de apreensão parcial levetiracetam
(N=102) Placebo
(N=100) Período de referência Média (desvio padrão)
Mediana (25% quartil – 75% quartil) 3,79 (5,76)
1.81 (1.1- 3.4) 4.81 (8.46)
1,75 (1,13- 4,00) Após 16 semanas de dosagem Média (desvio padrão)
Mediana (25º percentil – 75º percentil)
Os mínimos quadrados significam (a)
Redução percentual em relação ao grupo de placebo (b)
(intervalo de confiança de 95%)
P-valor(c) 4,01 (13,84)
0.85 (0.25-0.90)
0.92
26.8% (14.0%, 37.7%)
<0,001 6,62 (15,46)
1.74 (0.73-4.04)
1.23
Número absoluto de alterações em relação ao período de base Mediana (quantil 25% – quantil 75%)
Número médio de alterações (levetiracetam – placebo)
(intervalo de confiança de 95%) 0,91 (0,02-1,75)
0,6 (0,2-1,0) 0,29 (-1,25-0,81) Valor P (d)<0,001 Mediana % mudança em relação ao período de base (25% quantil-75% quantil) 55,9 (0,88-87,61) 13,7 (-38,76-50,44) Número médio de alterações (levetiracetam – placebo)
(intervalo de confiança de 95%)
P-valor(e) 42,2 (19,2-65,2)
<0,001 Taxa efectiva (%) 55,9 26,0% Rácio (OR) Mediana (levetiracetam-placebo; intervalo de confiança de 95%)
P-valor (f)
3.6 (2.0-6.5)
<0.001
13,7 (-38,76-50,44) Sem apreensões parciais, n (%) 11 (10,8%) 2 (2,0%) Valor P (g) 0,012 (a) A frequência das apreensões parciais semanais foi analisada por transformação natural do logaritmo [Ln(1+X)] usando um modelo de covariância com valores de base como covariantes e estudo centro e grupo de tratamento como variáveis fixas para estimativa.
(b) A percentagem de redução relativa ao grupo placebo foi calculada utilizando a seguinte fórmula.
100 × [1 – Exp (LSM levetiracetam – LSM placebo)].
(c) Comparação com placebo.
(d) Foi utilizado o teste WILCOXON de classificação por soma
(e) Foi utilizado o teste WILCOXON de soma de classificação.
(f) Foi utilizada a análise de regressão logística
(g) Utilizando a análise estratificada CMH por centro.
Em conclusão, o levetiracetam como terapia adicional para ataques parciais em adultos e adolescentes acima dos 16 anos de idade reduziu significativamente a frequência de ataques semanais durante o período de tratamento de 16 semanas e foi tolerado com segurança.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Levetiracetam é um derivado da pirrolidona e a sua estrutura química não está correlacionada com os medicamentos anti-epilépticos existentes. O mecanismo exacto do efeito anti-epiléptico do levetiracetam não é conhecido. Os efeitos anti-epilépticos do levetiracetam foram avaliados em vários modelos animais anti-epilépticos. Levetiracetam não inibiu as convulsões simples induzidas pela estimulação máxima com corrente eléctrica ou múltiplos convulsivos e mostrou apenas fraca actividade na estimulação submaximal e testes de limiar. No entanto, foi observado um efeito protector contra convulsões generalizadas secundárias a convulsões focais induzidas por tricoteceno e eritromelanina, dois convulsões químicas que imitam as propriedades de convulsões parciais complexas acompanhadas de convulsões secundárias generalizadas em alguns indivíduos. Levetiracetam inibiu tanto o processo de ignição como o estado de inflamação num modelo de ignição por rato de convulsões parciais complexas. O valor preditivo destes modelos animais para tipos específicos de epilepsia em humanos não é claro.
Testes in vivo e in vitro mostraram que o levetiracetam inibiu as descargas de epileptiformes hipocampais sem efeito sobre a excitabilidade neuronal normal, sugerindo que o levetiracetam pode inibir selectivamente a hipersincronia da descarga de epileptiformes e a propagação de convulsões. Levetiracetam não tem afinidade por uma variedade de receptores conhecidos em concentrações tão elevadas como 10µM, tais como benzodiazepinas, GABA, glicina, NMDA, locais de reabsorção e sistemas de segundos mensageiros. Os testes in vitro não demonstraram qualquer efeito do levetiracetam nos canais de sódio de tensão neuronal ou nas correntes de cálcio do tipo T. Levetiracetam não facilita directamente a neurotransmissão GABAergic, mas estudos têm demonstrado efeitos antagónicos sobre a actividade reguladora negativa de GABA e correntes de glicina em neurónios cultivados. Os locais de ligação neuronal de Levetiracetam foram encontrados em tecido cerebral de ratos e são saturáveis e estereosselectivos; contudo, o local de ligação não foi identificado e a sua função não é clara.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
O teste Ames levetiracetam, o teste de mutação celular de mamíferos com motivo CHO/HGPRT, o teste de aberração cromossómica de células CHO e o teste do micronúcleo do rato foram todos negativos. O produto de hidrólise de Levetiracetam e o principal metabolito humano (ucb L057) foram negativos no teste Ames e no teste do linfoma do rato.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou no comportamento reprodutivo em ratos machos ou fêmeas em doses até 1800 mg/kg/dia [extrapolado como mg/m2 ou exposição (AUC) equivalente a 6 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 3000 mg].
Em estudos com animais, o levetiracetam pode produzir toxicidade de desenvolvimento em doses semelhantes ou superiores à dose terapêutica humana. Em ratos grávidas administradas durante a fase de organogénese numa dose de 3600 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD em mg/m2), verificou-se uma redução do peso da ninhada e um aumento da incidência de variação esquelética na ninhada. A dose sem efeitos de toxicidade para o desenvolvimento foi de 1200 mg/kg/dia e não foi observada toxicidade materna neste ensaio. Em coelhos grávidas administradas durante a fase de organogénese numa dose de ≥600 mg/kg/dia (4 vezes o MRHD a mg/m2), observou-se um aumento da mortalidade embrionária e um aumento da incidência de anomalias do esqueleto fetal; numa dose de 1800 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD a mg/m2), uma diminuição do peso corporal fetal e um aumento da incidência de malformações fetais. Com uma dose de 1800 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD a mg/m2), observou-se uma diminuição do peso fetal e um aumento da incidência de malformações fetais, bem como uma toxicidade materna. A dose sem efeitos de toxicidade para o desenvolvimento era de 200 mg/kg/dia.
Em ratos femininos dados durante a gestação e lactação, foram observadas anomalias do esqueleto fetal, retardamento do crescimento pré-natal e/ou pós-natal nas doses de ≥350 mg/kg/dia (equivalente a MRHD a mg/m2) e aumento da mortalidade infantil e anomalias do comportamento dos descendentes na dose de 1800 mg/kg/dia (equivalente a MRHD a 6 vezes a dose a mg/m2); neste ensaio A dose sem efeitos de toxicidade para o desenvolvimento foi de 70 mg/kg/dia e não foi observada toxicidade materna significativa. Não foram observados efeitos adversos de desenvolvimento ou maternais em ratos cedidos até 1800 mg/kg/dia (6 vezes o MRHD a mg/m2 ) durante o terceiro trimestre e durante toda a lactação.
Carcinogenicidade
Não foi observada carcinogenicidade com levetiracetam administrado no método de adulteração de ratos durante 104 semanas nas doses de 50, 300 e 1800 mg/kg/dia (dose elevada extrapolada para 6 vezes MRHD a mg/m2 ou exposição). Levetiracetam foi administrado em ratos durante 80 semanas em doses de 60, 240 e 960 mg/kg/dia (dose elevada extrapolada para 2 vezes MRHD por mg/m2 ou exposição) no método de alimentação adulterado e não foi observada carcinogenicidade. No entanto, a potencial carcinogenicidade para esta espécie animal não pôde ser totalmente avaliada devido à baixa dose administrada.
Farmacocinética]
Levetiracetam é um composto extremamente solúvel e altamente permeável. É metabolizado linearmente com pouca variação intra e inter-individual. A dosagem múltipla não afecta a sua eliminação. Não existem diferenças de género ou raciais ou diferenças no ritmo fisiológico. Estudos farmacocinéticos deste produto mostraram dados farmacocinéticos comparáveis em voluntários e doentes saudáveis.
A monitorização da concentração sanguínea de levetiracetam não é necessária uma vez que a sua absorção é completa e linear e a sua concentração sanguínea pode ser prevista com base em doses orais de mg/kg.
As concentrações de saliva e sangue em pacientes adultos e pediátricos mostraram uma correlação significativa (relação saliva/sangue de 1 para 1,7 após 4 h de administração do comprimido ou da formulação líquida deste produto).
Adultos e adolescentes
Absorção
Levetiracetam é rapidamente absorvido após administração oral e a biodisponibilidade oral absoluta está próxima dos 100%. As concentrações de sangue atingem o seu pico após 1,3h de administração e, se administradas duas vezes por dia, as concentrações em estado estável são atingidas após 2 dias. As concentrações máximas são de 31 e 43 µg/ml para doses únicas de 1000 mg ou 1000 mg duas vezes por dia. a absorção é independente da dose e não é afectada pela ingestão de alimentos.
Distribuição
Não existem dados sobre a distribuição de tecidos em humanos. Nem o levetiracetam nem o seu principal metabolito estão prontamente ligados a proteínas plasmáticas (taxa de ligação <10%). O volume de distribuição é de 0,5 a 0,7 L/kg, o que está próximo do volume total do corpo.
Biotransformação
Levetiracetam é metabolizado em menor grau no corpo humano. A principal via metabólica é a hidrólise enzimática da meada de acetamida (24% da dose administrada). O metabolito principal, UCBL057, não passa pela via do citocromo hepático P450 isoenzima. Os hidrolisados do grupo das acetamidas estão presentes em muitos tecidos do corpo, incluindo as células sanguíneas. O metabólito UCBL057 não é farmacologicamente activo.
Foram também identificadas duas vias metabólicas menores, uma hidroxilação do anel de pirrolidona (1,6% da dose administrada) e uma abertura do anel de pirrolidona (0,9% da dose administrada). Os metabolitos de outras vias metabólicas que não puderam ser identificados representavam 0,6% da dose administrada. Os dados actuais in vitro não indicam nenhuma inversão quiral para o levetiracetam nem para o seu principal metabolito.
Dados in vitro indicam que o levetiracetam e os seus principais metabolitos não inibem a actividade das isozimas hepatocromáticas P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2) glucuronosiltransferases (UGT1A6 e UGT1A1) e hidroxilases epoxídicas. Além disso, testes in vitro demonstraram que o levetiracetam não afecta a glucuronidação do ácido valpróico. Nos hepatócitos humanos cultivados, o levetiracetam não teve efeitos ou teve apenas efeitos menores sobre o CYP1A2, SULTIEI ou UGT1A1. Levetiracetam produz uma ligeira indução de enzimas CYP2B6 e CYP3A4. Estudos in vitro e estudos in vivo das interacções de contraceptivos orais, digoxina e warfarina não mostraram a esperada indução enzimática significativa in vivo. Isto conclui que o levetiracetam não tem interacção com outras substâncias. O inverso também é verdade.
Eliminação
Meia-vida do plasma adulto: 7±1h, não alterada por dose, via de administração ou dose repetida. O total médio de depuração corporal é de 0,96 ml/min/kg.
O medicamento é excretado principalmente na urina a aproximadamente 95% da dose administrada (aproximadamente 93% é excretado em 48h). Apenas 0,3% do fármaco é excretado nas fezes.
A excreção urinária cumulativa de levetiracetam e do seu principal metabolito em 48h após o início da administração foi de 66% e 24% da dose administrada, respectivamente.
A depuração renal do levetiracetam e UCB L057 foi de 0,6 e 4,2 ml/min/kg, respectivamente, indicando que o levetiracetam é excretado por filtração glomerular acompanhada por reabsorção tubular. O metabolito principal é a excreção tubular activa com filtração glomerular. A taxa de eliminação de levetiracetam está correlacionada com a depuração de creatinina.
Pacientes geriátricos
A meia-vida do levetiracetam é aproximadamente 40% mais longa em doentes idosos (10-11h). Isto está associado a uma diminuição da sua função renal.
Crianças (4-12 anos)
A semi-vida plasmática do levetiracetam administrado como dose única (20 mg/kg) em crianças com epilepsia (6 a 12 anos) é de 6,0 h. A folga aparente (com correcção de peso) é aproximadamente 30% mais elevada do que em pacientes adultos.
Levetiracetam é rapidamente absorvido após repetidas dosagens orais (20-60 mg/kg/dia) em crianças (4 a 12 anos). As concentrações de pico são atingidas 0,5 a 1h após a dosagem. As concentrações de pico e a área sob a curva aumentam proporcionalmente e linearmente. A semi-vida de depuração é de 5h e a depuração aparente do corpo é de aproximadamente 1,1ml/min/kg.
Bebés e crianças pequenas (1 mês a 4 anos)
Após a administração de uma dose única de um volume de solução oral de 10% (20mg/kg), a absorção foi rápida em doentes pediátricos (1 mês a 4 anos de idade). A dose de sangue atinge o seu pico 1 h após a administração. Os dados farmacocinéticos mostram uma semi-vida mais curta (5,3h) do que em adultos (7,2h) e uma depuração aparente mais rápida em bebés (1,5ml/min/kg) do que em adultos (0,96ml/min/kg). A quantidade de UCB L057, o principal metabolito, era mais baixa em crianças do que em adultos.
Numa análise da farmacocinética de pacientes com idades compreendidas entre 1 mês e 16 anos, houve uma correlação significativa entre o peso corporal e a depuração aparente e o peso corporal aparente (a depuração aparente aumentou com o peso corporal). A idade também teve um efeito sobre estes dois parâmetros, especialmente nas crianças mais novas, e mudou com a idade até que não houve efeito após os 4 anos de idade.
A análise farmacocinética acima descrita mostrou um aumento de 20% na depuração aparente quando o levetiracetam foi administrado concomitantemente com um DEA com efeitos indutores de enzimas.
Pacientes com insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal, a depuração in vivo do levetiracetam e dos principais metabolitos depende da depuração da creatinina. Portanto, em doentes com insuficiência renal moderada ou grave, recomenda-se que a dose de manutenção diária seja ajustada de acordo com a depuração de creatinina. Em doentes adultos com doença renal em fase terminal sem urina, a semi-vida plasmática do levetiracetam durante a diálise e a diálise é de 2,5 h e 3,1 h respectivamente. Durante 4 h de diálise, a depuração do levetiracetam é de 51%.
Pacientes com deficiência hepática
Em doentes com uma deficiência hepática ligeira e moderada, não houve alteração correspondente na depuração do levetiracetam. Na maioria dos pacientes com grave insuficiência hepática, a depuração do levetiracetam foi reduzida em mais de 50% devido à insuficiência renal concomitante.
Armazenamento
Armazenar hermético, abaixo de 25°C.
Embalagem
150ml/garrafa, 1 frasco/caixa (com doseador oral de 5ml).
[Data de expiração].
Produto não aberto: 24 meses.
Após a primeira abertura: 7 meses.
Padrão de Execução
Aprovação number】
【Manufacturer】
Nome da empresa: Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co.
Endereço: No.8 Jiangqiao Road, Distrito de Nanan, Chongqing
Código Postal
Número de telefone: 023-62515566
Número de fax: 023-62506940