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Data da revisão.
Instruções de Lamotrigine Tablets
Por favor leia atentamente as instruções e utilize conforme as instruções do seu médico
Avisos: Erupções graves
Este produto pode causar uma erupção cutânea grave que requer hospitalização e interrupção do tratamento. A incidência de erupção cutânea, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, foi de aproximadamente 0,8% (8/1.000) em pacientes pediátricos (com idades compreendidas entre 2 a 16 anos) que receberam este produto como tratamento adjuvante para epilepsia e 0,3% (3/1.000) em pacientes adultos que receberam tratamento adjuvante para epilepsia, respectivamente. Em ensaios clínicos de desordem bipolar e outras perturbações do humor, a incidência de erupção cutânea grave foi de 0,08% (0,8/1.000) em pacientes adultos que receberam monoterapia inicial com este produto e 0,13% (1,3/1.000) em pacientes adultos que receberam terapia adjuvante com este produto, respectivamente. Uma morte relacionada com a epilepsia ocorreu num estudo de coorte prospectivo de 1.983 pacientes pediátricos (com idades entre os 2 e 16 anos) com epilepsia a tomar este produto para tratamento adjuvante. Na experiência pós-comercialização a nível mundial, foram notificados casos raros de necrólise epidérmica tóxica e/ou morte relacionada com a erupção cutânea em pacientes adultos e pediátricos, mas o seu número é demasiado pequeno para permitir uma estimativa precisa da sua incidência.
Nenhum outro factor conhecido, além da idade, foi identificado para prever o risco ou a gravidade da erupção cutânea causada por este produto. Foi sugerido, mas não provado, que o seguinte aumenta o risco de erupção cutânea: (1) combinação deste produto e valproato, (2) exceder a dose inicial recomendada deste produto, ou (3) exceder a dose incremental recomendada deste produto. No entanto, foram relatados casos na ausência destes factores.
Quase todas as erupções cutâneas potencialmente fatais causadas por este produto apareceram dentro de 2 a 8 semanas após o tratamento inicial. No entanto, houve casos isolados que ocorreram após tratamento prolongado (por exemplo, 6 meses). Por conseguinte, o risco potencial de uma primeira erupção cutânea não pode ser previsto com base na duração do tratamento.
Embora o produto também cause uma erupção cutânea inofensiva, não é possível prever que erupções cutâneas serão graves ou ameaçadoras para a vida. Por conseguinte, o produto deve normalmente ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea, a menos que a erupção cutânea possa ser diagnosticada como não relacionada com o medicamento. A interrupção do tratamento também pode não conseguir evitar que a erupção cutânea se transforme numa ameaça à vida ou perda permanente da função ou cicatriz [ver PRECAUÇÕES [Erupções graves]].
Nome da droga].
Nome genérico: Lamotrigine Tablets
Nome inglês: Lamotrigine Tablets
Hanyu Pinyin: Lamosanqin Pian
Ingredientes
O ingrediente activo é: Lamotrigina
Nome químico: 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C9H7N5Cl2
Peso molecular: 256,09
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Epilepsia.
Monoterapia em crianças com mais de 12 anos de idade e adultos com.
1. apreensões parciais simples
2. apreensões parciais complexas
3. convulsões tónico-clónicas secundárias generalizadas
4. Apreensões tónico-clónicas primárias generalizadas
A monoterapia em crianças com menos de 12 anos de idade não é recomendada neste momento porque os dados apropriados de ensaios controlados neste grupo-alvo específico ainda não estão disponíveis.
Terapia adicional para crianças com mais de 2 anos e adultos.
1. apreensões parciais simples
2. Apreensões parciais complexas
3. convulsões tónico-clónicas secundárias generalizadas
4. convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas
Este produto também pode ser utilizado para tratar convulsões em combinação com a síndrome de Lennox-Gastaut.
Especificação
(1) 50mg (2) 100mg
Dosagem e Administração
Dosagem.
Para assegurar que a dose terapêutica é mantida, o peso corporal do paciente precisa de ser monitorizado e a dose verificada no caso de uma alteração do peso corporal.
Se a dose calculada deste produto (para crianças e pacientes com função hepática prejudicada) não for o número total de comprimidos, a dose utilizada deve ser o limite inferior do número total de comprimidos.
O efeito destas alterações na farmacocinética deste produto deve ser considerado quando outros medicamentos antiepilépticos co-administrados são descontinuados para monoterapia com este produto ou quando outros medicamentos antiepilépticos são acrescentados à adição deste produto ao regime (ver [Interacções medicamentosas]).
Reiniciar o tratamento
Quando um paciente precisa de reiniciar o tratamento com este produto depois de o interromper por alguma razão, o prescritor deve avaliar a necessidade de uma escalada gradual da dose inicial para a dose de manutenção, uma vez que existe o risco de erupção cutânea grave com início de altas doses e escalada acima da dose recomendada (ver [Precauções]). Quanto mais longo for o intervalo entre doses, mais importante é considerar a afinação desde a dose inicial até à dose de manutenção. Se a lamotrigina for descontinuada durante mais de 5 meias-vidas (ver [Farmacocinética]), um aumento gradual desde a dose inicial até à dose de manutenção deve normalmente ser feito de acordo com o regime de escalada de lamotrigina recomendado.
O novo tratamento com este produto não é recomendado para pacientes que o tenham interrompido devido ao desenvolvimento de erupções cutâneas durante a terapia anterior, a menos que os benefícios previstos excedam claramente os riscos potenciais.
-Dose de monoterapia.
Adultos e crianças acima dos 12 anos de idade.
A dose inicial deste produto para monoterapia é de 25 mg uma vez por dia durante uma quinzena; seguida de 50 mg uma vez por dia durante uma quinzena. Posteriormente, a dose é aumentada a cada 1-2 semanas num máximo de 50-100 mg até ser alcançada uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para uma eficácia óptima é de 100-200mg/dia dada uma vez por dia ou em duas doses divididas. No entanto, alguns pacientes podem necessitar diariamente de 500mg deste produto para alcançar a eficácia desejada.
A tabela mostra a escalada de dose recomendada para monoterapia em adultos e crianças acima dos 12 anos de idade.
1 + 2 semanas 3 + 4 semanas Dose habitual de manutenção 25mg
(uma vez por dia) 50mg
(uma vez por dia) 100-200mg
(uma vez por dia ou em duas doses orais)
Para conseguir a manutenção, a dose diária pode ser aumentada em 50-100mg cada 1-2 semanas Para reduzir o risco de erupção cutânea, a dose inicial e os subsequentes aumentos de dose não devem exceder a tabela acima (ver [Precauções]).
-Dose para terapia complementar.
Adultos e crianças acima dos 12 anos de idade.
Para pacientes co-administrados com valproato de sódio, quer estejam ou não a tomar outros medicamentos antiepilépticos, a dose inicial deste produto é de 25 mg de dois em dois dias durante uma quinzena e 25 mg uma vez por dia durante as duas semanas seguintes. depois disso, a dose deve ser aumentada de duas em duas semanas por um máximo de 25-50 mg até ser alcançada uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para uma eficácia óptima é de 100-200mg diários em uma ou duas doses divididas.
Para pacientes que tomam medicamentos anti-epilépticos indutores de enzimas, com ou sem outros medicamentos anti-epilépticos (excepto valproato de sódio), a dose inicial é de 50mg uma vez por dia durante uma quinzena e 100mg duas vezes por dia durante as duas semanas seguintes. Posteriormente, a dose é aumentada de 1 a 2 semanas até um máximo de 100mg até se obter uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para uma eficácia óptima é de 200-400mg por dia em duas doses divididas. Alguns pacientes necessitam de 700mg diários para alcançar o efeito desejado.
Nos doentes que tomam outros medicamentos que não inibem ou induzem significativamente a glucuronidação (ver [Interacções medicamentosas]), a dose inicial é de 25 mg uma vez por dia durante uma quinzena e 50 mg uma vez por dia durante as duas semanas seguintes. Posteriormente, o nível de dose deve ser aumentado a cada 1-2 semanas em 50-100 mg/dia e subsequentemente a dose deve ser aumentada até ser alcançada uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para uma eficácia óptima é de 100-200mg/dia uma vez por dia ou em duas doses divididas.
A tabela mostra a escalada de dose recomendada para a terapia com medicamentos combinados em adultos e crianças com mais de 12 anos de idade.
Medicação combinada 1 + 2 semanas 3 + 4 semanas Dose habitual de manutenção Valproate com/sem outros medicamentos anti-epilépticos 12,5mg
(25mg de dois em dois dias) 25mg
(uma vez por dia) 100-200mg
(uma vez por dia ou em duas doses divididas)
Para alcançar a dose de manutenção pode ser aumentada em 25-50mg cada 1-2 semanas enzimática induzida antiepiléptico* com/sem outros medicamentos antiepilépticos (excepto valproato de sódio) 50mg
(uma vez por dia) 100mg
(dividido em duas doses) 200-400mg
(dividido em duas doses)
Para alcançar a dose de manutenção pode ser aumentada em 100mg cada 1-2 semanas regime de escalonamento da dose terapêutica de outros medicamentos que não inibem ou induzem significativamente a glucuronidação deste produto (ver [DOSAGE]) 25mg
(uma vez por dia) 50mg
(uma vez por dia) 100-200mg
(uma vez por dia ou em duas doses divididas)
Para conseguir um aumento da dose de manutenção de 50-100mg cada 1-2 semanas* por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e paroxetina Nota: Se o paciente estiver a tomar um medicamento anti-epiléptico com o qual a farmacocinética deste produto não seja conhecida, deve ser utilizada a dose recomendada deste produto em combinação com valproato de sódio, seguida de um aumento gradual da dose até alcançar uma eficácia óptima. Para reduzir o risco de erupção cutânea, a dose inicial e os subsequentes aumentos de dose não devem exceder a tabela acima (ver [Precauções]).
Crianças (2-12 anos).
Nos doentes que tomam valproato de sódio com/sem qualquer outro medicamento anti-epiléptico, a dose inicial deste produto é de 0,15 mg/kg/dia uma vez por dia durante quinze dias e 0,3 mg/kg uma vez por dia durante as duas semanas seguintes. depois disso, a dose deve ser aumentada a cada 1-2 semanas num máximo de 0,3 mg/kg até se obter uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para alcançar uma eficácia óptima é de 1-5mg/kg/dia numa única dose ou em duas doses divididas, até um máximo de 200mg/dia.
Em doentes em co-administração de medicamentos antiepilépticos (DEA) ou outros medicamentos que induzam a glucuronidação deste produto (ver [Interacções medicamentosas]), com ou sem outros medicamentos antiepilépticos (excepto valproato de sódio), a dose inicial deste produto é de 0,6 mg/kg/dia em duas doses divididas durante uma quinzena, seguida de uma dose de 1,2 mg/kg/dia em duas doses divididas durante as duas semanas seguintes. Depois disso, a dose deve ser aumentada de 1 a 2 semanas até um máximo de 1,2mg/kg até se obter uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para alcançar uma eficácia óptima é de 5-15mg/kg/dia em duas doses divididas, com uma dose máxima diária de 400mg.
Para obter uma dose de manutenção eficaz, o peso da criança deve ser controlado e a dose deve ser reavaliada à luz das alterações de peso.
Em doentes com outros medicamentos que não inibem ou induzem significativamente a glucuronidação deste produto (ver [Interacções medicamentosas]), a dose inicial deste produto é de 0,3 mg/kg/dia uma ou em duas doses divididas durante uma quinzena, seguida de 0,6 mg/kg/dia uma ou em duas doses divididas durante uma quinzena. Posteriormente, a dose é aumentada a cada 1-2 semanas até um máximo de 0,6mg/kg/dia até ser alcançada uma eficácia óptima. A dose habitual de manutenção para uma eficácia óptima é de 1-10mg/kg/dia, tomada uma ou duas vezes por dia, até uma dose máxima de 200mg/dia.
A tabela abaixo mostra a escalada de dose recomendada (total mg/kg/dia) para terapia de combinação de fármacos em crianças (2-12 anos).
Medicação combinada 1 + 2 semanas 3 + 4 semanas Dose habitual de manutenção Valproate com/sem outros medicamentos anti-epilépticos 0,15mg/kg***
(uma vez por dia) 0,3mg/kg
(uma vez por dia) pode ser aumentada em 0,3mg/kg cada 1-2 semanas para atingir uma dose de manutenção de 1-5mg/kg (uma vez por dia ou em duas doses divididas) antiepiléptico induzido por enzimas* com/sem outros medicamentos antiepilépticos (excepto valproato de sódio) 0,6mg/kg
(dividido em duas doses) 1,2mg/kg
(em duas doses divididas) Pode ser aumentado em 1,2mg/kg durante 1-2 semanas para alcançar uma dose de manutenção de 5-15mg/kg (em duas doses divididas) Regime de dose para outros medicamentos que não inibem ou induzem significativamente a glucuronidação deste produto (ver [Dosagem]) 0,3mg/kg
(uma ou em duas doses divididas) 0,6mg/kg
(uma ou em duas doses divididas) Para alcançar uma dose de manutenção de 1-10mg/kg aumentar 0,6mg/kg a cada 1-2 semanas (uma ou em duas doses divididas diariamente) A dose máxima diária é de 200mg
*E.g. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e paroxetina Nota: Se o paciente estiver a tomar um medicamento anti-epiléptico com o qual a farmacocinética deste produto é actualmente desconhecida, a dose recomendada deve ser utilizada em combinação com valproato de sódio, seguida de um aumento gradual da dose até se obter uma eficácia óptima. **Nota: Se for calculada uma dose diária de 1-2mg, 2mg deste produto devem ser tomados de dois em dois dias durante as primeiras duas semanas. Se a dose calculada for inferior a 1mg, o produto não deve ser tomado.
Para reduzir o risco de erupção cutânea, não exceder a tabela acima, tanto para a dose inicial como para as doses incrementais subsequentes (ver [Precauções]).
Pacientes entre os 2-6 anos de idade.
A dose de manutenção necessária pode estar no limite superior da gama de doses recomendada.
Crianças com menos de 2 anos de idade.
Não existe informação suficiente sobre a utilização deste produto em crianças com menos de 2 anos de idade, pelo que não é recomendada a sua utilização em crianças com menos de 2 anos de idade.
Recomendações gerais de dosagem para este produto em populações de doentes especiais
Mulheres que tomam contraceptivos hormonais
(a) Para as mulheres que já tomam contraceptivos hormonais começarem a utilizar este produto.
Embora os contraceptivos orais possam aumentar a depuração deste produto (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]), as directrizes recomendadas para o aumento da dose deste produto não precisam de ser ajustadas com base apenas na utilização de contraceptivos hormonais por parte do paciente. O aumento da dose deve seguir as directrizes de acordo com o facto de o produto ser combinado com valproato de sódio (um inibidor enzimático do produto); ou se é combinado com um indutor enzimático do produto; ou se o produto é adicionado na ausência de valproato de sódio ou do agente glucuronidante do produto (ver Quadro 1 para pacientes com epilepsia).
(b) Iniciação de contraceptivos hormonais em pacientes já com uma dose de manutenção deste produto mas não com um agente de indução de glucuronidação deste produto.
A dose de manutenção deste produto terá de ser aumentada na maioria dos casos, possivelmente até 2 vezes (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]). Recomenda-se que a dose deste produto seja aumentada a uma taxa de 50-100 mg/dia por semana, dependendo da resposta clínica individual, desde o início dos contraceptivos hormonais. A dose não deve ser aumentada para além desta taxa, a menos que a resposta clínica suporte uma dose mais elevada.
(c) Descontinuação dos contraceptivos hormonais em pacientes que já tomam doses de manutenção deste produto mas não tomam um agente indutor de glucuronidação deste produto.
A dose de manutenção deste produto terá de ser reduzida até possivelmente 50% na maioria dos casos (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]). Recomenda-se que a dose diária deste produto seja reduzida gradualmente (a uma taxa não superior a 25% da dose diária total por semana) a 50-100 mg/semana durante mais de 3 semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.
Combinação com atazanavir/ritonavir
Embora tenha sido demonstrado que o atazanavir/ritonavir reduz as concentrações plasmáticas deste produto (ver [Interacções medicamentosas]), não é necessário qualquer ajuste às directrizes de escalonamento de dose recomendada para a lamotrigina com base no uso de atazanavir/ritonavir por parte do paciente. O aumento da dose deve ser baseado em se este produto é adicionado ao valproato de sódio (um inibidor enzimático deste produto); ou se este produto é adicionado na ausência de valproato de sódio ou um indutor de glucuronidação deste produto, e seguir as directrizes para o aumento da dose.
Em pacientes que já tomam doses de manutenção deste produto e não recebem agentes indutores de glucuronidação, é necessário um aumento da dose deste produto se for adicionado atazanavir/ritonavir e uma diminuição da dose deste produto se a terapia com atazanavir/ritonavir for descontinuada.
Dosagem em doentes com deficiência hepática.
As doses iniciais, crescentes e de manutenção deste produto devem normalmente ser reduzidas em aproximadamente 50% e 75% em pacientes com deficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) e grave (Child-Pugh Classe C), respectivamente. As doses incrementais e de manutenção devem ser ajustadas de acordo com a eficácia clínica.
Dosagem em doentes com funções renais deficientes.
Deve ter-se cuidado na administração deste produto em doentes com função renal deficiente. Em pacientes com insuficiência renal avançada, a dose inicial deste produto deve seguir o regime de dosagem utilizado em combinação com outros medicamentos antiepilépticos, com uma dose de manutenção reduzida para pacientes com função renal significativamente afectada (ver [Precauções]). Para mais informações sobre farmacocinética, ver [Farmacocinética].
Reacções adversas].
As reacções adversas identificadas a partir de dados de ensaios clínicos em epilepsia ou desordem bipolar são divididas em secções específicas de indicação. As reacções adversas identificadas através da vigilância pós-comercialização para estas duas indicações estão incluídas numa nova secção de reacções adversas pós-comercialização. Estas três secções devem ser consultadas em conjunto ao considerar o perfil geral de segurança da lamotrigina.
Classificação das reacções adversas.
Muito comum (³1/10).
Comum (³1/100 a <1/10).
Incomum (³1/1000 a <1/100).
Raro (³1/10,000 a <1/1000).
Muito raro (<1/10000).
Epilepsia
As seguintes reacções adversas foram todas identificadas em ensaios clínicos em epilepsia. Estas reacções adversas, bem como as identificadas em ensaios clínicos e vigilância pós-comercialização para a doença bipolar, precisam de ser consideradas ao considerar o perfil de segurança global da lamotrigina.
Lesões de pele e tecido subcutâneo
Muito comum: erupção cutânea
Raro: Síndrome de Stevens-Johnson
Muito raro: epidermólise bullosa tóxica
Em ensaios clínicos duplo-cegos e suplementares em adultos, a incidência de erupção cutânea foi de 10% em doentes que tomaram este produto e 5% em doentes que tomaram placebo. 2% dos doentes interromperam o tratamento com este produto devido à erupção cutânea. Esta erupção cutânea, de aparência geralmente maculopapular, aparece geralmente durante as primeiras 8 semanas de tratamento e desaparece após a interrupção do produto (ver [Precauções]).
Foram relatadas erupções cutâneas raras, graves e potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a epidermólise bolhosa tóxica (síndrome de Lyell). Embora a maioria dos doentes recupere após a descontinuação do medicamento, alguns doentes experimentam uma remendação irreversível e tem havido casos raros associados à morte (ver [Precauções]).
Foram relatadas erupções cutâneas graves, por exemplo, em adultos e crianças com mais de 12 anos de idade com uma incidência de aproximadamente 1:1000. crianças com menos de 12 anos de idade estão em maior risco de as desenvolver do que os adultos. Estudos demonstraram que a incidência de erupções cutâneas em crianças menores de 12 anos que necessitam de hospitalização é entre 1:300 e 1:100 (ver [Precauções]).
O aparecimento inicial de erupção cutânea em crianças pode ser confundido com uma infecção; os médicos devem considerar a possibilidade de uma reacção medicamentosa se as crianças desenvolverem erupção cutânea e febre durante as primeiras 8 semanas de tratamento com este produto.
Além disso, o risco global de desenvolver uma erupção cutânea está fortemente relacionado com os seguintes factores.
-dose inicial elevada deste produto e subsequentes aumentos na dose acima da dose escalonada recomendada (ver [Dosagem]).
-Aplicação actual do valproato de sódio (ver [Dosagem]).
Também foram relatadas erupções cutâneas como parte de uma síndrome alérgica com múltiplas formas de sintomas sistémicos (ver anomalias do sistema imunitário)
Anormalidades do sangue e do sistema linfático
Muito raras: anomalias hematológicas (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e, muito raramente, anemia aplástica e deficiência de granulócitos), linfadenopatia
Anomalias hematológicas e linfadenopatia podem ou não estar associadas a síndromes alérgicas (ver Anomalias do sistema imunitário).
Anormalidades do sistema imunitário
Muito rara: síndrome alérgica** (inclui sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anomalias da função sanguínea e hepática, coagulação intravascular difusa (DIC) rara e falência de múltiplos órgãos)
**: A erupção cutânea também foi relatada como parte de uma síndrome alérgica com múltiplas formas de sintomas sistémicos incluindo febre, linfadenopatia, edema facial e anomalias do funcionamento do sangue e do fígado. A gravidade da resposta clínica a esta síndrome varia muito; em casos muito raros pode causar coagulação intravascular difusa (DIC) e falência de múltiplos órgãos. Mesmo que a erupção cutânea não seja óbvia, é importante estar atento aos primeiros sinais de uma reacção alérgica (por exemplo, febre, linfadenopatia). Se se desenvolverem sinais e sintomas, o paciente deve ser informado para procurar atenção médica imediata. Se aparecerem sinais e sintomas de uma reacção precoce, o paciente deve ser avaliado imediatamente; se não for possível identificar uma causa alternativa, o produto deve ser descontinuado.
Anormalidades do sistema mental
Comum: comportamento agressivo, irritabilidade
Muito raro: desequilíbrio, alucinações, confusão
Anomalias neurológicas
Muito comum: dor de cabeça
Comum: sonolência, insónia, tonturas, tremores
Incomum: ataxia
Raro: nistagmo
Anomalias oftálmicas
Incomum: diplopia, visão desfocada
Anomalias gastrintestinais
Comum: náuseas, vómitos, diarreia
Anomalias Hepatobiliares
Muito raro: testes de função hepática elevada, função hepática anormal, insuficiência hepática
A presença de função hepática anormal está geralmente associada a uma reacção alérgica, embora tenham sido notificados casos isolados sem sinais óbvios de alergia.
Anormalidades musculares, ósseas e do tecido conjuntivo
Muito raro: reacções de tipo lúpus
Sintomas sistémicos e reacções do local de administração
Comum: fadiga
Desordem bipolar.
As seguintes reacções adversas foram identificadas em ensaios clínicos em desordem bipolar. Estas reacções adversas, bem como as identificadas em ensaios clínicos de epilepsia e vigilância pós-comercialização, devem ser consideradas ao considerar o perfil geral de segurança da lamotrigina.
Lesões de pele e tecido subcutâneo
Muito comum: erupção cutânea
Raro: Síndrome de Stevens-Johnson
Quando todos os estudos de desordem bipolar recebendo lamotrigina (controlo e não controlo) foram considerados, a incidência de erupção cutânea entre os doentes tratados com lamotrigina foi de 12%. Contudo, em ensaios clínicos controlados de doentes com doença bipolar, a incidência de erupção cutânea foi de 8% em doentes que receberam lamotrigina e 6% em doentes que receberam placebo.
Anomalias neurológicas
Muito comum: dor de cabeça
Comum: agitação, sonolência, tonturas
Anormalidades musculares, ósseas e do tecido conjuntivo
Comum: artralgia
Sintomas sistémicos e local das reacções de administração
Comum: dor, dores nas costas
Vigilância pós-comercialização.
As reacções adversas incluídas nesta secção foram identificadas durante a vigilância pós-comercialização para estas duas indicações. Estas reacções adversas, bem como as identificadas em ensaios clínicos de epilepsia e desordem bipolar, precisam de ser consideradas ao considerar o perfil de segurança global da lamotrigina.
Lesões de pele e tecido subcutâneo
Raros: alopecia areata
Anormalidades do sistema mental
Muito raro: pesadelos
Anomalias neurológicas
Muito comum: sonolência, ataxia, dores de cabeça, tonturas
Comum: nistagmo, tremor, insónia
Rara: meningite asséptica (ver [cautela])
Muito raro: agitação, oscilação, discinesia, agravamento da doença de Parkinson, reacções extrapiramidais, discinesia dos coreoatóides
Foi relatado que a lamotrigina pode agravar os sintomas de Parkinson em doentes com a doença de Parkinson existente, e foram relatados casos isolados de reacções extrapiramidais e coreoatose em doentes sem esta doença subjacente.
Anomalias oftálmicas
Muito comum: diplopia, visão desfocada
Raro: conjuntivite
Anomalias gastrintestinais
Muito comum: náuseas, vómitos
Comum: diarreia
Só visto em epilepsia
Anomalias neurológicas
Muito raro: aumento da frequência das apreensões
Apreensões de retirada
Ver [Precaução] 14.
Estatuto persistente epilepticus
Ver [Precauções] 15.
Morte súbita inexplicável em doentes com epilepsia
Ver [Precauções] 16.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a este produto e a qualquer um dos ingredientes deste produto.
[Precauções].
1. erupção cutânea severa
Pacientes pediátricos: Um estudo de coorte prospectivo mostrou que a incidência de erupção cutânea grave associada à descontinuação deste produto e hospitalização foi de aproximadamente 0,8% (16/1983) em pacientes pediátricos (2-16 anos de idade) com epilepsia a receber terapia adjuvante. 14 destes casos foram revistos por 3 dermatologistas e houve uma diferença de opinião quanto à gravidade da erupção cutânea. Por exemplo, um perito considerou que a síndrome de Stevens-Johnson não estava presente em nenhum destes casos; outro considerou que a síndrome de Stevens-Johnson estava presente em sete deles. Houve 1 morte relacionada com a erupção cutânea entre estes pacientes de 1983. Além disso, na experiência pós-comercialização nos EUA e noutros países, a epidermólise bullosa tóxica com ou sem sequelas permanentes e/ou morte é rara.
Há provas de que a combinação de valproato num regime multi-drogas para doentes pediátricos aumenta o risco de erupções cutâneas graves e potencialmente fatais. A incidência de erupção cutânea grave foi de 1,2% (6/482) em doentes pediátricos que foram co-administrados com valproato em comparação com 0,6% (6/952) naqueles que não foram co-administrados com valproato.
Pacientes adultos: A incidência de erupção cutânea grave associada à descontinuação e hospitalização em pacientes adultos tratados com este produto em ensaios clínicos de epilepsia pré-marketing foi de 0,3% (11/3.348). Nos ensaios clínicos de perturbações bipolares e outras perturbações do humor, a incidência de erupções cutâneas graves em pacientes adultos tratados com este produto como monoterapia inicial foi de 0,08% (1/1.233) e em pacientes adultos tratados com este produto como terapia adjuvante foi de 0,13% (2/1.538). Não se registaram mortes nestes assuntos. No entanto, foram relatados casos raros de mortes relacionadas com a erupção cutânea na experiência pós-comercialização em todo o mundo, mas o seu número é demasiado pequeno para estimar com precisão a sua incidência.
Entre as erupções que resultaram na hospitalização estão a síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise bolhosa tóxica, angioedema e erupções cutâneas com múltiplas formas de sintomas sistémicos: febre, linfadenopatia, edema facial, anomalias hematológicas e de função hepática.
Há provas de que a combinação de valproato num regime multi-droga em pacientes adultos aumenta o risco de erupção cutânea grave e potencialmente fatal. Num ensaio clínico de 584 pacientes com epilepsia que combinaram este produto com valproato, 6 (1%) foram hospitalizados por erupção cutânea; em contraste 4 (0,16%) de 2398 pacientes e voluntários que utilizaram este produto sem valproato foram hospitalizados.
Pacientes com antecedentes de alergia ou erupção cutânea a outros medicamentos antiepilépticos (DEA): exceder a dose inicial recomendada e/ou a taxa de aumento de dose, e os pacientes com antecedentes de alergia ou erupção cutânea a outros DEA podem aumentar o risco de erupção não séria.
2. erupção cutânea
Foram relatadas reacções cutâneas adversas e geralmente ocorrem nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento com este comprimido. A maioria das erupções são leves e auto-limitantes. No entanto, foram relatadas erupções cutâneas graves que exigem hospitalização e descontinuação do produto, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e a epidermólise bolhosa tóxica (TEN) (ver [Reacções adversas]).
O aparecimento inicial de erupção cutânea em crianças pode ser confundido com uma infecção; os médicos devem considerar a possibilidade de uma reacção medicamentosa se as crianças desenvolverem erupção cutânea e febre durante as primeiras 8 semanas de tratamento com este produto.
Além disso, o risco global de erupção cutânea está fortemente associado aos seguintes factores.
-A dose inicial deste produto é demasiado elevada e os subsequentes aumentos da dose acima da dose recomendada (ver [Dosagem]).
-Concomitante aplicação de valproato de sódio (ver [Dosagem]).
Também se deve prestar atenção aos doentes com antecedentes de alergia ou erupção cutânea a outros medicamentos antiepilépticos que têm aproximadamente 3 vezes mais probabilidades de desenvolver uma erupção não séria após o tratamento com este produto do que os doentes sem tais antecedentes.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolvem uma erupção cutânea devem ser avaliados prontamente e o fármaco deve ser descontinuado imediatamente, a menos que a erupção cutânea possa ser diagnosticada como não relacionada com o fármaco. Para os pacientes que interromperam este produto devido ao desenvolvimento de uma erupção cutânea durante o tratamento prévio, a reintrodução deste produto não é recomendada, a menos que os benefícios previstos excedam os riscos potenciais.
3. reacções alérgicas
Reacções alérgicas, algumas das quais são fatais ou ameaçadoras de vida, também ocorreram. Algumas destas reacções causam falência/desordens clínicas multi-órgãos, incluindo função hepática anormal e sinais de coagulação intravascular difusa. Mesmo que a erupção cutânea não seja óbvia, é importante estar consciente da prevenção de manifestações precoces de reacções alérgicas (por exemplo, febre, linfadenopatia). Se se desenvolverem sinais e sintomas de uma reacção precoce, o paciente deve ser avaliado imediatamente; se não for possível identificar uma causa alternativa, o produto deve ser descontinuado.
Os pacientes devem ser informados de erupções cutâneas ou outros sinais ou sintomas de uma reacção alérgica (por exemplo, febre, linfadenopatia) que possam indicar um evento médico grave antes do tratamento inicial com este produto, e qualquer um destes sintomas deve ser imediatamente comunicado a um médico.
4. falha aguda de múltiplos órgãos
A falência de múltiplos órgãos, em alguns casos fatal ou irreversível, tem sido observada em doentes tratados com este produto. Em ensaios clínicos em doentes com epilepsia que receberam este produto, a proporção de doentes adultos e pediátricos que relataram morte e vários graus de falência hepática devido a falência de múltiplos órgãos foi de 2/3.796 e 4/2.435, respectivamente. não foram relatadas tais mortes em ensaios clínicos em doentes com desordem bipolar. Também foram relatadas mortes raras devido a falha de múltiplos órgãos em obras de caridade e uso pós-comercialização. A maioria das mortes ocorreu em associação com outros eventos médicos, incluindo epilepsia persistente, sepsis muito grave e hantavírus, tornando difícil a identificação da causa inicial da morte.
Além disso, três pacientes (uma mulher de 45 anos, um menino de 3,5 anos e uma menina de 11 anos) desenvolveram disfunção multi-orgânica e coagulação intravascular difusa 9 a 14 dias após a adição deste produto ao regime do DEA. Todos os pacientes desenvolveram erupção cutânea e 2 pacientes desenvolveram rabdomiólise. 2 pacientes pediátricos foram tratados com valproato em combinação com carbamazepina e clonazepam em combinação com pacientes adultos. Todos os pacientes recuperaram com terapia de apoio após a descontinuação deste produto.
5. falha renal
Num estudo de dose única em doentes com insuficiência renal avançada, as concentrações plasmáticas deste produto não foram significativamente alteradas. Contudo, é de esperar uma acumulação de metabolitos de glucuronídeos; por conseguinte, deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal.
6. falha hepática
Em doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a dose inicial e de manutenção deve ser reduzida em 75%. A precaução deve ser exercida em pacientes com grave deficiência hepática.
7. disfunção hematológica
Foram relatadas disfunções hematológicas, que podem ou não estar relacionadas com síndrome alérgica, incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e, raramente, anemia aplástica e anemia aplástica simples dos glóbulos vermelhos.
8. comportamento suicida e ideação
Há um risco aumentado de ideação ou comportamento suicida em pacientes que tomam DEA, incluindo este produto, para qualquer indicação. O tratamento com DEA em pacientes com qualquer indicação deve ser monitorizado para o aparecimento ou agravamento de depressão, ideação ou comportamento suicida, e/ou quaisquer alterações anormais no humor ou comportamento.
Uma análise conjunta de 199 ensaios clínicos controlados por placebo de 11 DEA diferentes mostrou que os doentes aleatorizados a 1 dos DEA tinham aproximadamente o dobro do risco de desenvolver ideação ou comportamento suicida que os aleatorizados a placebo (risco relativo corrigido 1,8, 95% CI:1,2, 2,7). Nestes ensaios, a duração média do tratamento foi de 12 semanas e a incidência de comportamento suicida ou ideação foi de 0,43% em 27.863 pacientes tratados com DEA, em comparação com 0,24% em 16.029 pacientes tratados com placebo, representando um aumento de aproximadamente 1 caso de ideação ou comportamento suicida por 530 pacientes. Quatro dos pacientes tratados com drogas no ensaio cometeram suicídio, enquanto que nenhum paciente tratado com placebo desenvolveu suicídio, mas o número de eventos foi demasiado pequeno para tirar quaisquer conclusões sobre o efeito das drogas no suicídio.
Foram observados aumentos na ideação ou comportamento suicida logo 1 semana após o início do tratamento com DEA e continuaram a aumentar ao longo do período de tratamento avaliado. Como a maioria dos ensaios na análise não excedeu 24 semanas, o risco de ideação ou comportamento suicida após 24 semanas não pôde ser avaliado.
Os dados analisados mostraram que o risco de ideação ou comportamento suicida era geralmente consistente entre as drogas. O risco acrescido de ideação ou comportamento suicida para os DEA com diferentes mecanismos de acção e para diferentes intervalos de indicação sugere que este risco se aplica a todos os DEA utilizados para qualquer indicação. o risco não variou significativamente por idade nos ensaios clínicos analisados (5 a 100 anos).
O quadro abaixo apresenta os riscos absolutos e relativos de acordo com a indicação para todos os DAE avaliados.
Riscos resumidos de acordo com a indicação do medicamento antiepiléptico na análise conjunta
Indicação Pacientes tratados com placebo com eventos por 1000 pacientes Pacientes tratados com medicação com eventos por 1000 pacientes Risco relativo: incidência em pacientes tratados com medicação/incidência em pacientes tratados com placebo Diferença de risco: pacientes tratados com medicação adicional com eventos por 1000 pacientes Epilepsia 1.03.43.52.4 Psiquiatria 5.78.51.52.9 Outros 1.01.81.90.9 Total 2.44.31.81.9
O risco relativo de ideação ou comportamento suicida era mais elevado em ensaios clínicos de epilepsia do que de psicose ou outra, mas a diferença no risco absoluto era semelhante para a epilepsia e para as indicações psiquiátricas.
Qualquer pessoa que considere prescrever este ou outros DEA deve pesar o risco de ideação ou comportamento suicida contra o risco de não tratar a condição. A epilepsia e muitas outras doenças para as quais são prescritos DEA estão elas próprias associadas ao aumento da morbilidade e mortalidade e ao risco de ideação e comportamento suicida. Se ocorrer ideação ou comportamento suicida durante o tratamento, os prescritores devem considerar se a presença destes sintomas está relacionada com a própria doença do paciente.
Os pacientes, os seus prestadores de cuidados e familiares devem ser informados do risco aumentado de ideação e comportamento suicida com DEA e aconselhados a monitorizar o aparecimento ou agravamento de sinais e sintomas de depressão, quaisquer alterações anormais no humor ou comportamento ou o aparecimento de ideação suicida, comportamento ou ideação auto-suicida. A presença de comportamentos relevantes deve ser imediatamente comunicada ao prestador de cuidados de saúde.
9. medicação para doentes com doença bipolar
Risco de deterioração clínica e suicídio associado à doença bipolar: Os doentes com doença bipolar podem sofrer um agravamento dos sintomas depressivos e/ou ideação e comportamento suicida (suicídio), independentemente de estarem ou não a tomar medicamentos para a doença bipolar. Os pacientes que recebem este produto para a desordem bipolar devem ser monitorizados de perto quanto à deterioração clínica (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e comportamento suicida, especialmente no início de um curso de tratamento ou de mudanças de dose.
Além disso, os doentes com histórico de comportamento suicida ou ideação suicida, bem como aqueles que demonstraram uma ideação suicida significativa antes do início do tratamento, correm um risco acrescido de desenvolver uma ideação suicida ou tentativa de suicídio e devem ser monitorizados cuidadosamente durante o tratamento [ver [PRECAUÇÕES] Comportamento suicida e ideação].
Uma mudança no regime de tratamento, incluindo a possível interrupção da dosagem, deve ser considerada para os pacientes que desenvolvem deterioração clínica (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas) e/ou ideação/comportamento suicida, particularmente se os sintomas forem mais graves, emergentes ou não parte dos sintomas que apresentam.
Para reduzir o risco de overdose, este produto deve ser prescrito na mesma quantidade mínima de comprimidos que em doentes com doenças mais bem controladas. Foram relatadas overdoses deste produto, algumas das quais foram fatais [ver [Overdose de droga]].
10. meningite não-bacteriana
O tratamento com este produto aumenta o risco de desenvolvimento de meningite não-bacteriana. Como a meningite não tratada de outras causas pode ter consequências graves, os doentes devem ser avaliados para outras causas de meningite e tratados adequadamente.
Foram relatados casos de meningite não bacteriana pós-comercialização em doentes pediátricos e adultos que tomaram este produto para diferentes indicações. Os sintomas de pré-aparição incluem dor de cabeça, febre, náuseas, vómitos e rigidez no pescoço. Também foram relatados, em alguns casos, erupções cutâneas, fotofobia, mialgia, calafrios, inconsciência e sonolência. Os sintomas foram comunicados entre o início de 1 dia e o início do tratamento 1½ meses mais tarde. Na maioria dos casos, os sintomas foram relatados para diminuir após a descontinuação do produto. A reexposição resultou num início rápido de sintomas que eram normalmente mais graves (de dentro de 30 minutos a 1 dia após o reinício do tratamento). Alguns dos pacientes que desenvolveram meningite não bacteriana no tratamento com este produto podem ter lúpus eritematoso sistémico subjacente ou outras doenças auto-imunes.
As características do líquido cefalorraquidiano (LCR) analisadas no início dos sintomas clínicos nos casos notificados foram um aumento ligeiro a moderado das células do líquido cefalorraquidiano, níveis normais de glicose e um aumento ligeiro a moderado das proteínas. a fraca contagem de glóbulos brancos do LCR mostrou um aumento significativo dos neutrófilos na maioria dos casos, embora tenha sido reportado um aumento significativo dos linfócitos em aproximadamente um terço dos casos. Alguns pacientes também relataram novos sinais e sintomas envolvendo outros órgãos (a grande maioria envolvendo o fígado e rins), o que pode sugerir que a meningite não bacteriana observada nestes casos fez parte de uma reacção alérgica [ver [Cuidado]].
11. potenciais erros terapêuticos
Ocorreram erros terapêuticos com este produto. Em particular, o nome deste produto ou deste produto pode ser confundido com os nomes de outros fármacos habitualmente utilizados. Também é possível que ocorram erros de dosagem entre diferentes formas de dosagem deste produto. Para reduzir a probabilidade de erros de medicação, este produto deve ser escrito e apresentado claramente. As propriedades dos comprimidos são descritas no guia de medicação que acompanha o produto, que destaca as marcas distintivas, cores e propriedades da formulação para ajudar a identificar os diferentes tamanhos de embalagens de medicamentos e pode, portanto, ajudar a reduzir o risco de erros de medicação. Para evitar o uso do medicamento ou da forma de dosagem errada, os pacientes são fortemente aconselhados a inspeccionar visualmente os comprimidos que tomam cada vez que preenchem os seus registos de prescrição para confirmar que o medicamento tomado é o produto e que é a forma de dosagem correcta.
12) Combinação com contraceptivos orais
Alguns contraceptivos orais contendo estrogénio reduzem a concentração sérica deste produto [ver [Farmacocinética]]. Para a maioria dos pacientes que tomam este produto, é necessário ajustar a dose deste produto ao iniciar ou parar a utilização de contraceptivos orais contendo estrogénio [ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] para recomendações gerais de dosagem para este produto em populações de pacientes especiais]. Espera-se que os níveis deste produto aumentem durante a semana de inactividade (o “período sem doses”) e que dupliquem no final dessa semana. O aumento dos níveis plasmáticos deste produto pode causar efeitos adversos adicionais tais como vertigens, ataxia e diplopia.
13. contraceptivos hormonais
13.1 Efeito dos contraceptivos hormonais sobre a eficácia dos comprimidos.
Estudos demonstraram que a combinação etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) aumenta a depuração deste produto em aproximadamente 2 vezes, resultando em níveis mais baixos deste produto (ver [Interacções medicamentosas]). Após o aumento gradual da dose, a manutenção da eficácia máxima requer um aumento da dose de manutenção deste produto (até 2 vezes) na maioria dos casos. Nas mulheres que não estão a tomar indutores de glucuronidação mas já estão a tomar um contraceptivo hormonal (incluindo um período de inactivação de 1 semana, ou seja, um “período sem doses”), os níveis deste produto são temporariamente aumentados gradualmente durante a semana sem doses. O aumento foi maior quando a dose foi aumentada antes ou durante a semana de inactividade. Para instruções de dosagem, ver “Recomendações gerais de dosagem, doseamento e administração deste produto em pacientes especiais”.
Os médicos devem gerir adequadamente as mulheres que começam ou param de usar contraceptivos hormonais durante o tratamento com este produto, e na maioria dos casos a dose deve ser ajustada, se necessário.
Outros contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal (HRT) não foram estudados, mas estes podem ter efeitos semelhantes nos parâmetros farmacocinéticos deste produto.
13.2 Efeito dos comprimidos de Benadryl sobre a eficácia dos contraceptivos hormonais.
Um estudo de interacção medicamentosa em 16 voluntários saudáveis mostrou um aumento moderado na depuração do levonorgestrel e alterações na hormona estimuladora do folículo sérico (FSH) e da hormona luteinizante (LH) quando este produto foi administrado concomitantemente com um contraceptivo hormonal (etinilestradiol/levonorgestrel) (ver [Interacções medicamentosas]). O efeito destas alterações sobre a actividade ovulatória ovariana é desconhecido. Contudo, não se pode excluir a possibilidade de estas alterações levarem à redução da eficácia contraceptiva em alguns pacientes que tomam ambos os medicamentos hormonais e este comprimido. Os doentes devem, portanto, ser aconselhados a informar o seu médico o mais cedo possível se sofrerem quaisquer alterações no seu ciclo menstrual, tais como hemorragias súbitas.
14. episódios de retirada
Tal como com outros DAE, este produto não deve ser descontinuado abruptamente. Nos doentes com epilepsia existe o risco de aumentar a frequência das convulsões. Em ensaios clínicos em doentes com desordem bipolar, ocorreram convulsões em 2 doentes pouco depois da descontinuação abrupta deste produto. Contudo, estes 2 pacientes com desordem bipolar tinham outros factores de confusão que contribuíram para as convulsões. A descontinuação deste produto deve ser cónica para descontinuação (aproximadamente 50% por semana) durante um período não inferior a 2 semanas, a menos que considerações de segurança exijam uma descontinuação mais rápida [ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] para recomendações gerais de dosagem para este produto em populações de doentes especiais].
15. estatuto persistente epilepticus
É difícil avaliar eficazmente a incidência de epilepsia em doentes tratados com este fármaco, porque os participantes em ensaios clínicos não utilizaram critérios consistentes para identificar casos. pelo menos 7 de 2.343 doentes adultos foram claramente informados de terem o estado de epilepsia. Foi também relatada uma série de diferentes exacerbações de apreensões (por exemplo, apreensões contínuas, apreensões súbitas, etc.).
16. morte repentina e inesperada na epilepsia (SUDEP)
Vinte casos de morte súbita de causa desconhecida foram relatados num estudo de coorte de 4.700 pacientes com epilepsia (5.747 pacientes-anos expostos) em estudos pós-comercialização deste produto.
Alguns destes casos podiam ser interpretados como mortes relacionadas com epilepsia, mas as convulsões que ocorreram durante a noite não foram observadas. Embora esta taxa exceda a esperada numa população saudável de idade e sexo, está dentro do intervalo das estimativas da incidência de morte súbita inexplicável em doentes com epilepsia que não tomam este produto (de 0,0005 na população de doentes com epilepsia geral a 0,004 na população de ensaios clínicos recentes (semelhante ao programa de desenvolvimento clínico para este produto) a 0,005 na epilepsia refractária (0,005 em pacientes com epilepsia refractária). Portanto, se estes números são indicativos de confiança no medicamento ou sugerem problemas depende da comparabilidade da população declarante com a população que recebe o produto e da exactidão das estimativas. É provável que o resultado mais plausível seja que os pacientes que recebem este medicamento tenham estimativas SUDEP semelhantes às dos que recebem outros DEA em populações semelhantes onde o exame clínico não mostrou qualquer correlação química. É importante notar que não houve correlação química entre a droga e este produto. Esta evidência sugere que a taxa SUDEP mais elevada reflecte a taxa da população e não o efeito da droga, embora esta evidência não tenha sido definitivamente demonstrada.
17. adicionar este produto a um regime de polifarmácia que inclui o valproato
Como o valproato reduz a depuração deste produto, a dose deste produto é reduzida para metade quando o valproato é incluído em comparação com o valproato na ausência do mesmo.
18. ligação aos olhos e outros tecidos que contenham melanina
Como este produto se liga à melanina, acumula-se ao longo do tempo em tecidos ricos em melanina. Isto aumenta o potencial de toxicidade nestes tecidos após uso prolongado. Embora um exame oftalmológico tenha sido realizado num ensaio clínico, não foi suficiente para descartar efeitos subtis ou danos após exposição prolongada. Além disso, não é conhecida a eficácia dos testes disponíveis para detectar potenciais efeitos adversos do produto em combinação com a melanina. Por conseguinte, embora não exista uma recomendação específica para a monitorização oftalmológica periódica, o prescritor deve estar consciente do potencial de efeitos a longo prazo sobre o olho.
19. testes laboratoriais
O significado da monitorização das concentrações plasmáticas deste produto não foi estabelecido em doentes tratados com este produto. Devido a possíveis interacções farmacocinéticas com outros medicamentos, incluindo os DEA (ver tabela [Interacções medicamentosas]: Efeitos de outros medicamentos na glucuronidação deste produto), podem surgir indicações da necessidade de monitorizar os níveis plasmáticos deste produto e dos medicamentos co-administrados, particularmente durante os ajustamentos de dose. Em geral, o julgamento clínico deve ser feito com base nos níveis plasmáticos monitorizados deste e de outros fármacos e deve ser feita uma determinação sobre se é necessário ajustar a dose.
20. efeito deste produto nos substratos orgânicos de transporte catiónico 2 (OCT 2)
Este produto é um inibidor da secreção tubular renal e consegue-o ao inibir a proteína OCT 2 (ver Interacções). Isto pode resultar no aumento dos níveis plasmáticos de certos medicamentos que são principalmente excretados através da secreção tubular renal. Não é recomendado ser utilizado em combinação com substratos OCT 2 com um índice terapêutico estreito, como o dofetilide.
21. diidrofolato reductase
Este produto é um fraco inibidor da diidrofolato redutase e, portanto, tem o potencial de interferir com o metabolismo do ácido fólico durante o tratamento a longo prazo.
22. doentes que tomam outras preparações contendo este produto
Este produto não deve ser utilizado em pacientes que estejam a tomar outras preparações contendo este produto para tratamento sem consultar um médico.
23. efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que os efeitos deste produto na coordenação de movimentos visuais finos, movimentos oculares, oscilações do corpo e efeitos sedativos subjectivos não eram diferentes dos do placebo.
Acontecimentos neurológicos adversos, como tonturas e diplopia, foram relatados em ensaios clínicos com este produto. Por conseguinte, os pacientes devem estar cientes dos possíveis efeitos deste produto sobre eles antes de conduzir e operar máquinas.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Visão geral dos riscos
Dados de vários estudos prospectivos de registo de exposição à gravidez e estudos epidemiológicos em mulheres grávidas não revelaram um aumento da frequência de grandes malformações ou uma alteração do padrão de malformações em mulheres expostas a lamotrigina em comparação com a população em geral. Os dados sobre exposição a lamotrigina durante a gravidez são principalmente de pacientes com epilepsia. Em estudos com animais, a lamotrigina resultou em toxicidade de desenvolvimento (aumento da mortalidade, redução do peso corporal, aumento da variação estrutural, anomalias neuro-comportamentais) quando administrada em doses inferiores à dose clinicamente administrada durante a gravidez.
Lamotrigina reduziu as concentrações de folato fetal em ratos, um efeito que foi associado a resultados adversos de gravidez em animais e seres humanos.
Não foi possível estimar o risco de antecedentes de grandes defeitos de nascença e aborto nas respectivas populações, e na população geral dos EUA o risco de antecedentes de grandes defeitos de nascença e aborto durante a gravidez foi estimado em 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Tal como com outros medicamentos anti-epilépticos, as alterações fisiológicas durante a gravidez podem afectar as concentrações de lamotrigina e a eficácia terapêutica. As concentrações de lamotrigina têm diminuído durante a gravidez e regressam às concentrações de pré-gravidez após o parto. O ajustamento da dose pode ser necessário para manter a eficácia clínica.
Dados humanos
Os dados de vários registos internacionais de gravidez não indicam um risco global de aumento de malformações. O Registo Internacional de Gravidez de Lamotrigina comunicou malformações congénitas em 2,2% (95% CI: 1,6%, 3,1%) de 1558 bebés tratados com monoterapia de lamotrigina no primeiro trimestre de gravidez. O Registo de Gravidez NAAED comunicou malformações congénitas significativas em 2,0% de 1562 bebés tratados com monoterapia de lamotrigina no primeiro trimestre de gravidez. registo internacional de gravidez fora da América do Norte, reportou 2,9% (95% CI: 2,3%, 3,7%) de 2.514 defeitos de nascença notificados em neonatos de monoterapia lamotriginosa do primeiro trimestre. A incidência de grandes malformações congénitas foi semelhante à estimada para a população em geral.
Foi observado um risco aumentado de lábio leporino isolado no registo de gravidez NAAED, com 2200 bebés expostos a lamotrigina no início da gestação com um risco de 3,2 (95% CI: 1,4, 6,3) por 1000, um aumento de 3 vezes no risco em comparação com os controlos saudáveis não expostos. Esta descoberta não foi observada em outros grandes registos internacionais de gravidez. Além disso, estudos de caso-controlo baseados em 21 registos de anomalias congénitas cobrindo mais de 10 milhões de nascimentos na Europa relataram um rácio ajustado de 1,45 (95% CI: 0,8, 2,63) para a exposição a lábio leporino isolado de lamotrigina.
Algumas meta-análises não relataram nenhum risco aumentado de grandes malformações congénitas ao comparar a exposição à lamotrigina durante a gravidez no grupo da doença em comparação com indivíduos saudáveis. Não foi observado qualquer padrão de tipos específicos de malformações.
A mesma meta-análise avaliou o risco de resultados maternos e infantis adicionais, incluindo morte fetal, natimorto, nascimento pré-termo, pequeno para a idade gestacional, e atraso no desenvolvimento neurológico. Embora não houvesse dados que sugerissem que a exposição à monoterapia por lamotrigina aumentava o risco destes resultados, as diferenças nas definições de resultados, metodologia de estudo e grupos de controlo tornam difícil tirar conclusões.
Aleitamento materno
Visão geral dos riscos
A lamotrigina está presente no leite materno de mulheres lactantes que tomam lamotrigina. Se a dose de lamotrigina for aumentada durante a gravidez mas não reduzida à dose de pré-gravidez após o parto, os níveis de soro e leite da mãe sobem para níveis elevados após o parto, de modo a que o recém-nascido e o bebé pequeno estejam em risco de níveis elevados de soro. O medicamento requer glucuronidação para a sua eliminação. A capacidade de glucuronidar é imatura em bebés e isto também pode afectar o nível de exposição à lamotrigina. Foram relatados casos de erupções cutâneas, apneia, letargia, sucção deficiente e aumento de peso adverso (exigindo hospitalização em alguns casos) em crianças amamentadas por mães que tomam lamotrigina. Se estes eventos foram causados por lamotrigina é desconhecido. Não existem dados sobre os efeitos deste medicamento na lactação.
Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de lamotrigina nas mães, os potenciais efeitos adversos da lamotrigina nos lactentes amamentados.
Considerações clínicas
Os bebés amamentados devem ser vigiados de perto quanto a eventos adversos devidos à lamotrigina. Os níveis de soro de lamotrigina infantil devem ser medidos para descartar problemas de toxicidade decorrentes de concentrações elevadas. A amamentação deve ser interrompida em bebés que desenvolvam toxicidade lamotriginosa.
Dados
Dados de vários pequenos estudos relataram que os níveis sanguíneos de lamotrigina em lactentes em enfermagem podem atingir até 50% dos níveis sanguíneos da mãe.
Dosagem pediátrica]
Para monoterapia e terapia complementar em crianças com mais de 12 anos de idade ver [Dosagem].
Crianças dos 2 aos 12 anos de idade.
Devido a dados insuficientes de estudos apropriados em crianças, não é possível recomendar doses para monoterapia em crianças com menos de 12 anos de idade.
Para terapia complementar, ver [dosagem].
A segurança e eficácia em crianças com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas e a dosagem em crianças com menos de 2 anos de idade não é recomendada.
[Uso geriátrico].
A farmacocinética deste produto nos idosos não é significativamente diferente da dos jovens e, por conseguinte, não é necessário ajustar a dose ao regime recomendado.
Interacções medicamentosas]
A UDP-glucuronosiltransferase foi identificada como a enzima responsável pelo metabolismo deste produto. Não há evidência de que este produto produza indução ou inibição clinicamente significativa de enzimas metabolizadoras de drogas oxidantes hepáticas e não é provável que ocorra qualquer interacção entre este produto e drogas metabolizadas por enzimas do citocromo P450. Pode induzir o auto-metabolismo, mas este efeito é limitado e não é clinicamente significativo.
Tabela: Efeito de outros medicamentos na glucuronidação deste produto
Drogas que inibem significativamente a glucuronidação deste produto Drogas que induzem significativamente a glucuronidação deste produto Drogas que não inibem significativamente ou induzem a glucuronidação deste produto Valproato Carbamazepina Fenitoína Lítio Butalbital Fenilpropiofenona Paracetamol Olanzapina Fenobarbital Oxcarbazepina Rifampicina Felbamato Lopinavir/Ritonavir Gabapentina
Atazanavir/ritonavir* Levetiracetam Combinação Etinilestradiol/levonorgestrel** Pregabalin Topiramato Zonisamida Aripiprazole* As orientações de dosagem podem ser encontradas em [Dosagem] – Conselhos gerais sobre a utilização deste produto em populações de doentes especiais
**Outros contraceptivos orais e tratamentos de HRT não foram estudados, embora os efeitos destes medicamentos sobre os parâmetros farmacocinéticos deste produto possam ser semelhantes. Ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO] – Recomendações gerais para a utilização deste produto em populações de doentes especiais (mulheres que tomam contraceptivos hormonais) e [PRECAUÇÕES] – Contraceptivos hormonais
Interacções com os DEA (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO])
Certas drogas anti-epilépticas que induzem enzimas metabolizadoras de drogas hepáticas (por exemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e paracetamol) induzem a glucuronidação e assim aumentam o metabolismo deste produto.
A inibição da glucuronidação por valproato de sódio diminui o metabolismo deste produto e aumenta a semi-vida média deste produto em quase duas vezes (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Foram relatadas reacções do sistema nervoso central, incluindo náuseas, visão turva, tonturas, diplopia e ataxia, em doentes a tomar carbamazepina após a administração deste produto. Estas reacções são geralmente resolvidas com uma redução da dose de carbamazepina. Nos estudos deste produto e oxcarbazepina em voluntários adultos saudáveis, os resultados foram semelhantes, mas as reduções de dose não foram estudadas.
Num estudo em voluntários saudáveis, a administração concomitante de felbamato (1.200 mg duas vezes por dia) com este comprimido (100 mg duas vezes por dia durante 10 dias) não parece ter um efeito clinicamente relevante na farmacocinética deste produto.
Com base numa análise retrospectiva dos níveis de plasma em pacientes que receberam este produto, a gabapentina não alterou a aparente depuração deste produto com ou sem gabapentina.
As potenciais interacções medicamentosas entre o levetiracetam e este produto foram avaliadas em ensaios clínicos controlados por placebo, através da avaliação das concentrações de soro. Estes dados sugerem que este produto não afectou a farmacocinética do levetiracetam, e que o levetiracetam também não afectou a farmacocinética deste produto.
As concentrações de soro em estado estacionário deste produto não foram afectadas pela pré-gabalina concomitante (200 mg 3 vezes por dia). Não houve interacções farmacocinéticas entre este produto e a pré-gabalina.
O topiramato não resultou em alterações nas concentrações de plasma deste produto. A administração deste produto resultou num aumento de 15% nas concentrações de topiramato.
Em estudos em doentes com epilepsia, a administração concomitante de zonisamida (200 a 400 mg/dia) juntamente com comprimidos (150 a 500 mg/dia) não teve qualquer efeito significativo na farmacocinética deste produto.
Embora tenham sido relatadas alterações nas concentrações plasmáticas de outros medicamentos antiepilépticos, estudos controlados não demonstraram que este produto afecta as concentrações plasmáticas de medicamentos antiepilépticos concomitantes. Provas de estudos in vitro sugerem que este produto não substitui outros medicamentos antiepilépticos dos seus locais de ligação de proteínas.
Num estudo em voluntários adultos saudáveis administraram 200 mg deste produto e 1200 mg de oxcarbazepina, a oxcarbazepina não alterou o metabolismo deste produto e este produto não provocou o metabolismo da oxcarbazepina.
Interacções com outras substâncias psicotrópicas (ver [Dosagem])
Não houve efeito na farmacocinética do sal de lítio em 20 indivíduos saudáveis que receberam 100 mg/este produto em combinação com 2 g de sal de lítio de glucose anidra duas vezes por dia durante 6 dias.
As doses múltiplas de bupropion oral em 12 sujeitos não tiveram efeito significativo na farmacocinética de uma única dose de comprimidos orais deste produto, mas houve um ligeiro aumento na AUC deste produto glucuronida.
Num estudo de interacção farmacocinética em estado estável em voluntários adultos saudáveis, uma dose diária de olanzapina, 15 mg, reduziu a AUC e Cmax de 200 mg deste produto por dia numa média de 24% e 20%, respectivamente. Os efeitos desta magnitude não são geralmente considerados como clinicamente significativos. Não houve efeito de 200 mg deste produto por dia na farmacocinética da olanzapina.
Em 14 voluntários adultos saudáveis, doses orais múltiplas de 400 mg deste produto por dia não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona. 12 dos 14 voluntários referiram sonolência após a administração concomitante de 2 mg de risperidona e deste produto, em comparação com apenas 1 dos 20 indivíduos que referiram sonolência quando a risperidona foi administrada sozinha, e quando este produto em comprimidos Nenhum o relatou quando administrado sozinho.
Num estudo de 18 pacientes adultos com doença bipolar I num regime de dosagem estabelecido deste produto (>/=100 mg/dia), a dose de aripiprazole foi aumentada de 10 mg/dia para uma dose alvo de 30 mg/dia durante 7 dias e depois administrada uma vez por dia durante mais 7 dias. Como resultado, foi observada uma redução média em Cmax e AUC de aproximadamente 10% para este produto. A magnitude desta mudança resultou em efeitos que não se esperava que fossem clinicamente significativos.
Experiências in vitro demonstraram que o principal metabolito deste produto é o 2-N-glucuronida, que pode ser inibido quando incubado com valproato de sódio, butalbital, clonazepam, amitriptilina, haloperidol e lorazepam. Sabe-se que o valproato de sódio reduz a libertação deste produto in vivo e, nestas experiências, o efeito da co-administração da acetona butalbital na libertação deste produto foi observado como sendo apenas secundário em relação ao do valproato de sódio; contudo, após múltiplas doses orais de acetona butalbital para 12 voluntários saudáveis, não se observou qualquer efeito estatisticamente significativo na farmacocinética de uma única administração deste produto em doses baixas (100 mg), resultando apenas numa aumentado. Estes fenómenos sugerem que o risco de interacções clínicas com amitriptilina, clonazepam, haloperidol ou lorazepam é praticamente improvável. As experiências in vitro sugerem igualmente que a clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina, triazolona ou fluoxetina não afectam a depuração deste produto. Dados sobre o metabolismo mitocondrial hepático do difurolol em humanos sugerem que não reduz a depuração de fármacos que são principalmente metabolizados pela enzima CYP2D6.
Interacção com contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais sobre a farmacocinética deste produto
Num estudo realizado com 16 mulheres voluntárias, os comprimidos contraceptivos orais combinados compostos por 30 μg etinilestradiol e 150 μg levonorgestrel aumentaram a depuração deste produto em aproximadamente 2 vezes quando administrado oralmente, resultando numa diminuição média na AUC e Cmax de 52% e 39%, respectivamente. As concentrações séricas deste produto aumentam gradualmente durante o período de 1 semana sem o fármaco activo (por exemplo, o período de 1 semana “sem a pílula” e o intervalo de 1 semana sem o fármaco activo até à dose seguinte é aproximadamente 2 vezes mais elevado em média do que durante o período de dose combinada ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]) – Recomendações gerais de dosagem para este produto em populações de doentes especiais (mulheres que tomam contraceptivos hormonais) e [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]. Precauções] – Contraceptivos hormonais.
Efeito deste produto sobre a farmacocinética dos contraceptivos hormonais
Num estudo com 16 mulheres voluntárias, a dose constante de 300 mg deste produto não teve qualquer efeito sobre a farmacocinética do componente etinilestradiol dos comprimidos contraceptivos orais combinados. Observou-se um aumento moderado da depuração da administração oral da componente levonorgestrel, com uma diminuição média na AUC e Cmax do levonorgestrel de 19% e 12% respectivamente. As medições do soro FSH, LH e estradiol durante o estudo mostraram uma perda de inibição da actividade hormonal ovárica em algumas mulheres, mas as medições da progesterona sérica não mostraram evidências de aspectos hormonais da ovulação em nenhum dos 16 sujeitos. Desconhece-se o efeito de uma limpeza moderadamente elevada do levonorgestrel e soro alterado FSH e LH na actividade ovulatória dos ovários (ver [Precauções]). Os efeitos deste produto em doses superiores a 300 mg/dia não foram estudados, nem foram estudados com outros produtos estrogénicos.
Interacções com outros medicamentos
Num estudo envolvendo 10 homens voluntários, a rifampicina aumentou a depuração deste produto e encurtou a meia-vida deste produto devido à indução de enzimas hepáticas responsáveis pela glucuronidação. Os pacientes tratados concomitantemente com rifampicina devem ser tratados com o regime recomendado deste produto em combinação com um indutor de glucuronidação (ver [DOSAGE]).
Num estudo com voluntários saudáveis, o lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente para metade a concentração plasmática deste produto, provavelmente devido à indução da glucuronidação. Em pacientes que recebem terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, deve ser utilizado o regime recomendado deste produto em combinação com um agente indutor de glucuronização (ver [DOSAGE]).
Num estudo em voluntários adultos saudáveis, o atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu o AUC e Cmax plasmático deste produto (100 mg, dose única) em média 32% e 6%, respectivamente (ver “DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO – Recomendações gerais de dosagem para este produto em populações de doentes especiais”).
Dados in vitro que avaliam o efeito deste produto no OCT 2 confirmam que este produto, mas não o substrato metabólico N(2)-glucuronida, tem um efeito inibidor na actividade do OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes do ponto de vista clínico. Estes dados confirmam que este produto é um inibidor OCT 2 com um valor de IC50 de 53,8 µM (ver [Precauções]).
Interacções em testes laboratoriais
A interferência com o teste foi relatada em alguns testes rápidos de urina, levando a falsos resultados positivos, particularmente com a phencyclidina. A confirmação de resultados positivos deve ser feita utilizando outros métodos químicos mais específicos.
[Overdose de drogas].
Foram relatadas ingestões agudas que excedem 10-20 vezes a dose terapêutica máxima, incluindo as mortes. A sobredosagem pode causar sintomas tais como nistagmo, ataxia, perda de consciência, grandes convulsões e coma. Foram também observados intervalos prolongados de QRS (bloqueio intracardíaco) em doentes que sofreram uma overdose.
No caso de uma overdose, o paciente deve ser hospitalizado e receber terapia de apoio adequada; se necessário, deve ser efectuada uma lavagem gástrica.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
O mecanismo exacto do efeito anticonvulsivo da lamotrigina não é conhecido. Em modelos animais testados para actividade anticonvulsiva, a lamotrigina foi eficaz na supressão do desenvolvimento de convulsões nos testes de máxima convulsão por electrochoque (MES) e pentazocina, e na supressão de convulsões convulsivas nos testes de descarga antiepiléptica visual e evocada electricamente (EEAD) para actividade antiepiléptica. A lamotrigina inibiu tanto o início de ignição como o estado de ignição total num modelo de ignição de rato. No entanto, a relevância destes modelos para a epilepsia humana não é clara.
Um mecanismo de acção proposto da lamotrigina é um efeito nos canais de sódio, mas a sua relevância tem ainda de ser determinada nos seres humanos. Testes in vitro demonstraram que a lamotrigina inibe os canais de sódio sensíveis à tensão, estabilizando assim as membranas das células nervosas e regulando assim a libertação de aminoácidos excitatórios pré-sinápticos pelo transmissor (por exemplo, glutamato e aspartato).
A lamotrigina não inibe a despolarização induzida pelo N-metil-D-aspartato (NMDA) do córtex de rato ou a formação de cGMP induzida pelo NMDA no cerebelo imaturo de rato, nem substitui os compostos que são ligand-competitivos ou não-competitivos com este complexo receptor de glutamato (CNQX, CGS, TCHP). O IC50 de lamotrigina para correntes induzidas por NMDA em neurónios hipocampais de cultura (na presença de 3 μM glicina) excedeu 100 μM.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Os resultados do teste de lamotrigina Ames, do teste in vitro do linfoma do rato, do teste in vitro da aberração cromossómica humana e do teste in vivo do micronúcleo da medula óssea do rato foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva
A administração oral de lamotrigina a ratos até 20 mg/kg/dia (em mg/m2, inferior à dose humana de 400 mg/dia) não teve qualquer efeito sobre a fertilidade.
Em ratos, ratos e coelhos, a administração oral de lamotrigina em doses até 125, 25 e 30 mg/kg durante a organogénese resultou numa redução do peso corporal fetal e num aumento da incidência de variação do esqueleto fetal em doses tóxicas maternas em ratos e ratazanas, respectivamente, e numa dose sem efeitos de 75, 6,25 e 30 mg/kg para toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal em ratos, ratazanas e coelhos, respectivamente, que foi aproximadamente a mesma que (ratos e coelho) ou abaixo (rato) da dose humana de 400 mg/dia (em mg/m2 ).
A avaliação pós-natal da descendência de ratos grávidos a quem foi administrada lamotrigina 5, 25 mg/kg oralmente durante a organogénese mostrou anomalias neuro-comportamentais em ambos os grupos de dose; a dose com menor efeito para a neurotoxicidade do desenvolvimento em ratos foi inferior à dose humana de 400 mg/dia (em mg/m2); a toxicidade materna foi observada no grupo de dose elevada.
Em ratos grávidas, a administração oral de lamotrigina a 5, 10 e 20 mg/kg durante a gestação tardia e durante toda a lactação resultou num aumento da mortalidade dos descendentes (incluindo nados-mortos) em todos os grupos de dose; a dose de efeito mais baixo para a toxicidade de desenvolvimento perinatal em ratos foi inferior à dose humana de 400 mg/dia (em mg/m2); a toxicidade materna foi observada em ratos nos grupos de dose alta e média.
As concentrações de folato fetal foram reduzidas em ratos grávidas a doses superiores ou iguais a 5 mg/kg/dia (a mg/m2 , inferiores à dose humana de 400 mg/dia).
Carcinogenicidade
Não se observou carcinogenicidade em ratos ou ratos aos quais foi administrada por via oral lamotrigina até 2 anos em doses de 30 mg/kg/dia e 10-15 mg/kg/dia, respectivamente, sendo a dose mais elevada testada inferior à dose humana de 400 mg/dia (em mg/m2).
Toxicidade em animais jovens
Num estudo com animais jovens, a lamotrigina foi administrada oralmente a ratos jovens aos 5, 15 e 30 mg/kg dos 7 aos 62 dias de idade, com viabilidade e crescimento reduzidos em doses elevadas e anomalias neuro-comportamentais a longo prazo observadas em doses elevadas e moderadas (os animais foram testados na idade adulta e foi observada uma redução da actividade voluntária, um aumento da reactividade e défices de aprendizagem). Nenhum efeito sobre o desenvolvimento de animais jovens em doses inferiores à dose humana de 400 mg/dia (em mg/m2).
Farmacocinética]
O produto é rápida e completamente absorvido no tracto intestinal, sem metabolismo significativo na primeira passagem. O pico da concentração plasmática é atingido aproximadamente 2,5 horas após a administração oral. O tempo para o pico é ligeiramente atrasado após a alimentação, mas a extensão da absorção não é afectada. As experiências mostraram que o perfil farmacocinético permanece linear na dose única administrada mais elevada de 450 mg. As concentrações máximas de sangue em estado estacionário variavam consideravelmente entre indivíduos, mas dentro do mesmo indivíduo, as diferenças de concentração eram mínimas.
A taxa de ligação da proteína plasmática é de aproximadamente 55%; o potencial de toxicidade da substituição da proteína plasmática é extremamente baixo, com um volume de distribuição de 0,92-1,22 L/kg.
Em adultos saudáveis, a depuração média em estado estável é de 39±14 ml/min. A depuração do fármaco é metabolizada principalmente em conjugados glucuronídeos, que são depois excretados na urina. Menos de 10% do pró-fármaco é excretado na urina. Apenas cerca de 2% do material relacionado com a droga é eliminado nas fezes. A limpeza e meia-vida são independentes da dose. A semi-vida média de eliminação em adultos saudáveis é de 24-35 h. A UDP-glucuronosiltransferase demonstrou ser a enzima metabolizadora para este produto. Num estudo de sujeitos com síndrome de Gilbert, a depuração média aparente foi reduzida em 32% em comparação com os controlos normais, mas a proporção manteve-se dentro do intervalo da população em geral.
A indução suave do auto-metabolismo por este produto é dependente da dose. No entanto, não há provas de que este produto afecte a farmacocinética de outros medicamentos antiepilépticos. As interacções entre este produto e os medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 são também pouco prováveis de ocorrer.
A meia-vida deste produto é significativamente afectada pela combinação de fármacos, com a meia-vida média encurtada para aproximadamente 14 horas quando combinada com indutores de glucuronidação, tais como carbamazepina e fenitoína e aumentada em quase 70 horas quando combinada apenas com valproato de sódio (ver [Dosagem] e [Interacções medicamentosas]).
A folga é ajustada ao peso corporal e é mais elevada em crianças com menos ou igual a 12 anos do que em adultos, com os valores mais elevados em crianças com menos de 5 anos de idade. A meia-vida deste produto é geralmente mais curta nas crianças do que nos adultos, com valores médios próximos das 7 horas quando combinado com indutores enzimáticos tais como carbamazepina e fenitoína, e aumentando para 45-50 horas quando combinado apenas com valproato de sódio (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Estudos farmacocinéticos deste produto em 12 voluntários idosos saudáveis com idades entre os 65-76 anos e 12 voluntários mais jovens com idades entre os 26-38 anos mostraram que, após uma dose única de 150 mg, a depuração média do plasma era aproximadamente 37% mais baixa nos idosos do que nos jovens. No entanto, a depuração média nos idosos (0,39 ml/min/kg) estava dentro do intervalo da depuração média (0,31-0,65 ml/min/kg) obtida em nove estudos de jovens que tomaram uma dose única de 30-450 mg do fármaco. As análises farmacocinéticas da população em jovens e idosos (incluindo 12 voluntários idosos que foram submetidos a estudos farmacocinéticos e 13 pacientes idosos com epilepsia inscritos em ensaios clínicos de monoterapia) não mostraram diferenças clinicamente significativas na depuração deste produto. Após uma dose única, a depuração aparente diminuiu 12% de 35 ml/min em 20 anos para 31 ml/min em 70 anos. Após 48 semanas a receber tratamento, a depuração aparente diminuiu de 41 ml/min em pessoas mais jovens para 37 ml/min em pessoas mais velhas, uma redução de 10%. Até à data, não tem havido estudos farmacocinéticos deste produto especificamente em doentes idosos com epilepsia.
Não há experiência com a administração deste produto em doentes com insuficiência renal. Em indivíduos com insuficiência renal, estudos farmacocinéticos de dose única mostraram que a farmacocinética deste produto não foi muito afectada; contudo, a concentração do principal metabolito de glucuronida no plasma aumentou quase oito vezes devido a uma diminuição da depuração renal.
Foi realizado um estudo farmacocinético de dose única em 24 pacientes com diferentes graus de incapacidade hepática e 12 sujeitos saudáveis como controlos. A depuração média aparente deste produto foi de 0,31, 0,24 e 0,10 ml/min/kg em doentes com função hepática reduzida (classificação Child-Pugh) graus A, B e C, respectivamente, e 0,34 ml/min/kg em controlos saudáveis. a dosagem deve normalmente ser reduzida em doentes com função hepática reduzida graus B e C (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Storage】Seal e armazenar num local seco.
Embalagem
50mg: Embalagem de alumínio-plástico. 10 mesa/placa, 2 pratos/caixa; 10 mesa/placa, 3 pratos/caixa; 10 mesa/placa, 4 pratos/caixa.
100mg: embalagem de alumínio-plástico. 10 mesa/placa, 1 prato/caixa; 10 mesa/placa, 2 pratos/caixa; 10 mesa/placa, 3 pratos/caixa.
【Expiry date】 24 meses
【Execution Standard】
【Approval Number】
[Titular da autorização de introdução no mercado
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço registado: Ponte das Cheias, Cidade de Linhai, Província de Zhejiang
Fabricante
Nome da empresa: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Ponte das Cheias, Cidade de Linhai, Província de Zhejiang
Postal Code：317024
Número de telefone: 0576-85010288
Número de fax: 0576-85016013
Endereço web: www.huahaipharm.com