Em 2012, três ensaios aleatorizados controlados por placebo relataram que o tratamento de manutenção com lenalidomida (Revlimid) no mieloma múltiplo resultou num aumento significativo na sobrevivência sem progressão. Dois destes ensaios examinaram a eficácia do tratamento de manutenção com lenalidomida após transplante de células estaminais e o outro examinou a eficácia do tratamento de manutenção após terapia convencional à base de melfalanina. Um estudo pós-transplantação realizado nos EUA encontrou uma melhoria na sobrevivência global, mas não se observou qualquer benefício de sobrevivência nos outros ensaios. Todos os três estudos mostraram um aumento significativo na incidência de segundos cancros. A publicação destas descobertas gerou alguma controvérsia. Alguns peritos apoiaram a terapia de manutenção convencional (pelo menos no contexto clínico pós-transplante), enquanto outros consideraram que deveriam ser obtidos mais dados antes que os tratamentos acima mencionados pudessem ser recomendados. As actualizações frequentes sobre a interpretação destes estudos em reuniões posteriores não só não esclareceram esta questão, como acrescentaram novos equívocos. Nesta edição, concentramo-nos nestas descobertas no contexto clínico pós-transplante. No início da publicação destes estudos, os peritos apontaram as razões para a prudência. Precisamos de mais dados para esclarecer se todos os pacientes precisam de receber terapia de manutenção de lenalidomida após o transplante. Esta continua a ser a atitude actual. A base do estudo é a terapia de manutenção pós-transplante. A terapia de transplante autólogo de células estaminais não curou o mieloma múltiplo, mas sim a sobrevivência global prolongada. Subsequentemente, três ensaios aleatórios descobriram que o momento do transplante de células estaminais (transplante precoce vs. transplante na primeira recaída) não afectou a sobrevivência global, mas geralmente preferimos sempre o transplante precoce de células estaminais porque conduz a uma janela de tempo mais longa sem tratamento ou sem eventos tóxicos. A terapia de manutenção de rotina, mesmo com medicamentos orais ou bem tolerados, reduz esta janela de tempo, e de facto é isto que torna o transplante precoce de células estaminais autólogas tão atractivo. O facto de a terapia de manutenção ser indefinida e poder continuar até à progressão da doença significa que os doentes com mieloma múltiplo têm de permanecer sob medicação durante toda a vida, enquanto que a sobrevivência média dos jovens doentes de risco padrão já é superior a 10 anos. Um benefício claro na sobrevivência global também apoiaria a via acima referida, especialmente se o tratamento for razoável e bem tolerado. A leucemia granulocítica crónica é um bom exemplo disso. No entanto, pelo menos por agora, simplesmente não temos dados convincentes a longo prazo sobre os benefícios de sobrevivência. Mesmo nos estudos dos EUA que encontraram um benefício de sobrevivência, nem todos os subgrupos de pacientes recebem este benefício. Alguns pacientes também sofrerão com o tratamento. A seguir, vamos explorar um grande equívoco. Existem dois ensaios muito semelhantes, um feito nos EUA e o outro pelo IFM francês, mas apenas o ensaio americano encontrou uma melhoria na sobrevivência. Uma explicação comum é que o ensaio francês terminou o ensaio após 2 anos de tratamento de manutenção, enquanto que nos EUA o tratamento de manutenção do ensaio continuou até à progressão da doença. Esta é uma interpretação incorrecta. A duração média do tratamento de manutenção no momento em que o ensaio americano foi contado era de quase 2 anos, o que é muito mais curto do que a duração do tratamento de manutenção no ensaio francês. É verdade que a regra do ensaio IFM era interromper o tratamento de manutenção assim que fosse identificado um segundo risco de cancro (a duração média do tratamento era de 2 anos), mas isto não é uma razão para a falta de benefício de sobrevivência. Quais são exactamente as razões para as diferenças de sobrevivência nestas duas experiências? Há muitas razões possíveis, mas pelo menos duas merecem uma discussão detalhada. Um deles é que 35% dos pacientes no ensaio americano tinham recebido terapia de indução de lenalidomida, e todos estes pacientes tiveram um benefício significativo de sobrevivência. Em contraste, não foi observado benefício significativo de sobrevivência em pacientes que não receberam indução de lenalidomida. Como se deve explicar este efeito? Foram excluídos os doentes que não responderam à terapia de indução de lenalidomida ou que mostraram toxicidade desnecessária. Por outro lado, os pacientes que tiveram um claro benefício de sobrevivência no ensaio foram aqueles que tinham recebido indução de lenalidomida antes da aleatorização e que muito provavelmente tinham conseguido a remissão deste tratamento e o toleraram bem. Uma segunda razão para a falta de benefício de sobrevivência no ensaio francês IFM foi que todos os pacientes tratados com transplante de células estaminais autólogas receberam 2 meses de terapia de consolidação com lenalidomida. Alguns sugeriram que este era um problema no julgamento francês, mas os peritos dizem que discordam. Uma explicação mais plausível é que se dois meses de terapia de consolidação ajudaram a melhorar a sobrevivência, então porque é que isto não foi visto com os quatro anos subsequentes de terapia de manutenção? Afinal, dois meses de terapia de consolidação têm baixa toxicidade, um baixo risco de segundos cancros, e é muito menos dispendioso. O facto de o tratamento de manutenção com lenalidomida aumentar o risco de segundos cancros nos três ensaios é outro motivo de preocupação. Estes valores de risco eram de cerca de 7% no grupo da lenalidomida em comparação com 3% no grupo do placebo. No cenário de transplante, a lenalidomida pode ser utilizada durante um curto período de tempo após a administração de terapia de alta dose à base de melfalanina, que não é terapia de primeira linha, e portanto a lenalidomida pode ser utilizada até à progressão da doença sem causar um aumento significativo do risco de segundos cancros. O claro benefício da sobrevivência compensa o risco de segundos cancros, mas o simples adiamento da progressão não compensa este risco. Embora o risco de progressão no mieloma múltiplo seja muito maior do que o risco de segundo cancro, os dois não são comparáveis – a progressão é apenas a definição de um indicador bioquímico do mieloma e pode ser tratado uma vez detectado, enquanto que um segundo cancro fatal é muito mais grave. Os restantes cancros podem ser tratados através de um seguimento mais longo e outro julgamento italiano poderia fornecer a resposta. Estaremos também a analisar os resultados de um ensaio aleatório em curso realizado pelo Grupo Colaborativo de Oncologia Oriental, que explora a duração do tratamento de manutenção: dois anos vs. continuação até à progressão da doença. Entretanto, temos de fazer alguns juízos com base em alguns dos dados incompletos disponíveis. Após uma cuidadosa avaliação de risco-benefício pela Mayo Clinic, o painel fez a seguinte recomendação: para pacientes de risco padrão, recomenda-se uma terapia de consolidação de lenalidomida sequencial de 2 meses após o transplante autólogo de células estaminais. Os resultados do ensaio francês não mostraram qualquer efeito na sobrevivência global com ou sem terapia de manutenção com lenalidomida utilizando esta estratégia. Após 2 meses de terapia de consolidação, recomenda-se a terapia de manutenção da lenalidomida se for claro que o paciente pode conseguir a remissão para lenalidomida e não conseguir uma remissão parcial ou completa muito boa. Estes pacientes são o subgrupo específico de pacientes identificados no ensaio dos EUA como tendo um benefício de sobrevivência. Quanto à duração da terapia de manutenção, os peritos recomendam um máximo de 2 anos. Além disso, não temos dados comparáveis aleatórios para avaliar o valor da terapia de manutenção prolongada, mas o ensaio francês deixou claro que aumenta o risco de segundos cancros e o processo de aleatorização deste ensaio é digno de confiança. Para doentes de risco intermédio e de alto risco, os peritos recomendam um regime de manutenção baseado no bortezomib (Vanco), com base nos resultados de vários ensaios recentes. O mieloma é um complexo citogeneticamente heterogéneo de tumores sólidos e deve tentar-se um tratamento individualizado para maximizar os benefícios e minimizar os danos para o doente.