1. Inibidores do proteasome: O bortezomib tem sido amplamente utilizado clinicamente como um inibidor do proteasoma de primeira geração. Carfilzomib, um inibidor do proteasoma de segunda geração, foi aprovado pela FDA americana em 20 de Julho de 2012 para o tratamento de MM refractário recidivado, e demonstrou ser eficaz em ensaios clínicos para a monoterapia do mieloma recidivado. O ORR era de 42% (52% no grupo de dose aumentada) a cada 28 dias, com uma PFS mediana de 8,3 meses para todos os doentes. As toxicidade de grau 3/4 comuns eram principalmente eventos hematológicos, com uma incidência muito baixa de neuropatia periférica, 14% e 19% para graus 1/2 e apenas 2% e 0% para graus 3/4, respectivamente. Outro ensaio clínico confirmou que não é necessário o ajustamento da dose de carfilzomib em doentes com insuficiência renal. Para quimioterapia combinada, um ensaio clínico fase I/II de carfilzomib + lenalidomida + combinação de dexametasona (mieloma refractário recaído) teve um ORR de 78% com toxicidade controlável. O ensaio clínico fase III ASPIRE sobre esta base foi inscrito e concluído. 2. Imunomoduladores: A talidomida e a lenalidomida, como imunomoduladores de primeira e segunda geração, têm sido amplamente utilizadas em clínicas nacionais e estrangeiras, respectivamente. A pomalidomida é o mais recente imunomodulador, que foi aprovado pela FDA dos EUA a 8 de Fevereiro de 2013 para o tratamento de MM refractária recaída e pode superar a resistência do bortezomib e lenalidomida com uma baixa incidência de eventos tromboembólicos. A pomalidomida tem actividade independente e também tem uma boa eficácia quando utilizada em combinação. Estudos da Europa e dos Estados Unidos têm demonstrado consistentemente que a taxa de remissão com pomalidomida e dexametasona em doentes resistentes à lenalidomida é de cerca de 30%. Recentemente, tem sido relatado que a pomalidomida combinada com ciclofosfamida e prednisona é segura e eficaz no tratamento de MM refractária recaída, com um ORR de 51% com pomalidomida 2 e 5 mg/d juntamente com ciclofosfamida 50 mg e prednisona 50 mg uma vez de dois em dois dias. Muitos estudos estão em curso para a pomalidomida em combinação com drogas existentes ou novos agentes quimioterápicos em desenvolvimento. 3. Inibidor de histone deacetylase HDACi: Na doença plasmática, o mecanismo provável é a inibição da histone deacetylase 6 (HDAC6), uma função importante da HDAC6 que afecta as vias de desvio do metabolismo proteolítico, incluindo a via de agregação e a via de autofagia. Foi clinicamente demonstrado que os inibidores do proteasoma e os inibidores da deacetilase 6 da histona têm efeitos sinérgicos em doentes com mieloma múltiplo. Os ensaios clínicos de Fase I do Vorinostat em combinação com o bortezomib mostraram uma taxa de resposta global de 30% e foram particularmente eficazes nos doentes com resistência ao bortezomib; contudo, os estudos de Fase II não mostraram uma vantagem em PFS e OS em comparação com o bortezomib de agente único, o que pode estar relacionado com as limitações de toxicidade do Vorinostat. Panobinostat O Panobinostat tem um perfil de segurança melhor que o vorinostat e mostrou taxas de resposta encorajadoras em ambos os estudos fase I e II; o ensaio aleatório fase III “Estudo Panoramal”: comparando bortezomib/dexamethasona com pabtizomib/bortezomib/dexamethasona em doentes com mieloma múltiplo com recidiva precoce. Bortezomib/dexametasona em doentes com mieloma mielomatoso com recidiva precoce, os resultados são esperados. 4. Fármacos anti-corpos: O mecanismo anti-MM envolve principalmente 1 efeito citotóxico dependente do corpo (ADCC); efeito citotóxico dependente do complemento; inibição directa da proliferação ou promoção da apoptose. Os medicamentos anticorpos por si só têm efeitos anti-MM limitados, mas a combinação de imunomoduladores e medicamentos anticorpos pode produzir efeitos anti-MM sinérgicos, por exemplo, a lenalidomida aumenta significativamente o ADCC monoclonal anti-CS1 induzido por anticorpos. Estudos clínicos da fase I/II testaram a eficácia da quimioterapia combinada de lenalidomida, erlotuzumabe (anticorpo CS1) e dexametasona de dose baixa, com altas taxas de remissão e longa duração da remissão, em comparação com o estudo clínico aleatório anterior Fase III que avaliou a eficácia clínica da lenalidomida em combinação com erlotuzumabe está em curso e espera-se que clarifique o benefício clínico do erlotuzumabe em doentes com mieloma múltiplo recidivado em comparação com os resultados de estudos anteriores sobre a lenalidomida e a dexametasona de alta dose. Outros anticorpos visados: O anticorpo CD138 daratumomab, para o qual foram relatados ensaios clínicos mostrando taxas de remissão elevadas e precoces; espera-se que a quimiotóxina acoplada a anticorpos (imunotoxina anti-CD138 – DM1) aumente significativamente a actividade mortal contra o MM; o anticorpo DKK- -1, MabB3, promove a diferenciação dos osteoblastos e a deposição de cálcio em modelos animais enquanto inibe a diferenciação dos osteoblastos e a capacidade de formação de armadilhas, e o BHQ880, que melhora a doença óssea inibe o crescimento tumoral, está em ensaios clínicos. Além disso, a investigação sobre o anticorpo CD56 e o anticorpo BAF também está em curso.